Регуляторные макрофаги
Регуляторные макрофаги (Mregs) представляют собой подгруппу противовоспалительных макрофагов . В целом макрофаги представляют собой очень динамичный и пластичный тип клеток, и их можно разделить на две основные группы: классически активированные макрофаги (М1) и альтернативно активированные макрофаги (М2). [1] Группу M2 можно дополнительно разделить на подгруппы M2a, M2b, M2c и M2d. [2] Обычно клетки М2 обладают противовоспалительными и регуляторными свойствами и продуцируют множество различных противовоспалительных цитокинов , таких как IL-4 , IL-33 , IL-10 , IL-1RA и TGF-β . [3] [4] Клетки М2 также могут секретировать ангиогенные и хемотаксические факторы. [5] Эти клетки можно отличить по разным уровням экспрессии различных поверхностных белков и секреции разных эффекторных молекул. [4]
M2a, в основном известные как альтернативно активированные макрофаги, представляют собой макрофаги, связанные с заживлением тканей за счет производства компонентов внеклеточного матрикса . Клетки M2a индуцируются IL-4 и IL-13. [2] M2b, обычно называемые регуляторными макрофагами (Mregs), характеризуются секрецией больших количеств IL-10 и небольших количеств IL-12 . [6] [7] M2c, также известные как деактивированные макрофаги, секретируют большие количества IL-10 и TGF-β . M2c индуцируются глюкокортикоидами и TGF-β . [8] M2d представляют собой проангиогенные клетки, которые секретируют IL-10 , TGF-β и фактор роста эндотелия сосудов и индуцируются IL-6 и агонистом аденозинового рецептора A2 (A2R). [4] [9]
Происхождение и индукция Mreg
[ редактировать ]Мрегы могут возникать в результате врожденных или адаптивных иммунных реакций. Mregs были впервые описаны после FcγR лигирования с помощью комплексов IgG при возникновении ассоциированных с патогеном молекулярных структур (например, липополисахарида или липотейхоевой кислоты), действующих через Toll-подобные рецепторы . [10] Совместное культивирование макрофагов с регуляторными Т-клетками (Tregs) вызывало дифференцировку макрофагов в сторону фенотипа Mreg. [11] Аналогичный эффект провоцировало взаимодействие макрофагов и В1-клеток . [12] Мрегс могут возникать даже в результате реакции на стресс. Активация гипоталамо -гипофизарно-надпочечниковой системы приводит к выработке глюкокортикоидов снижение продукции IL-12 макрофагами , которые вызывают . [13]
Многие типы клеток, включая моноциты , M1 и M2, могут в определенном микроокружении дифференцироваться в Mregs. [7] Индукция Mregs тесно связана с взаимодействием Fc-рецепторов, расположенных на поверхности Mregs, с Fc- антител фрагментами . [14] Показано, что моноклональные антитела против TNF, взаимодействующие с Fcγ- рецептором Mregs, индуцируют дифференцировку Mregs посредством активации сигнального пути STAT3 . [15] [16] Некоторые патогены могут способствовать трансформации клеток в Mregs в качестве механизма уклонения от иммунитета . [7] [17] Для стимуляции Mregs необходимы два сигнала. Первый сигнал — стимуляция M-CSF , GM-CSF , PGE2 , аденозином , глюкокортикоидами или апоптотическими клетками . [9] [18] Вторым сигналом может быть стимуляция цитокинами или лигандами толл-подобных рецепторов . Первый сигнал способствует дифференцировке моноцитов в макрофаги , а второй сигнал способствует иммуносупрессивным функциям. [8] In vitro M-CSF , IFNγ и LPS используются для индуцирования Mregs. [7]
Другие клетки, такие как эозинофилы и врожденные лимфоидные клетки типа 2 (ILC2), могут способствовать поляризации M2 за счет секреции цитокинов . IL-9 может действовать как фактор роста для ILC-2 и тем самым способствовать индукции Mregs. Другим цитокином , который способствует индукции Mregs, является IL-35 , который продуцируется Tregs . [7]
Характеристика и определение Mregs
[ редактировать ]Удивительно, но Mregs больше напоминают классически активированные макрофаги, чем альтернативно активированные макрофаги, из-за более высокого биохимического сходства. [19] Разница между макрофагами М1 и Mreg заключается, среди прочего, в том, что Mreg секретируют высокие уровни IL-10 и одновременно низкие уровни IL-12 . Из всех макрофагов Mregs демонстрируют самую высокую экспрессию молекул MHC II и костимулирующих молекул ( CD80 / CD86 ), что отличает их от альтернативно активированных макрофагов, которые демонстрируют очень низкую экспрессию этих молекул. Mregs также отличаются от альтернативно активированных макрофагов тем, что производят высокие уровни оксида азота и низкую аргиназы . активность [7] [16] [19] Наконец, они различаются по экспрессии FIIZ1 (резистиноподобная молекула альфа1) и YM1, которые являются маркерами дифференцировки, присутствующими на альтернативно активированных макрофагах. [4] Mregs распознаются по экспрессии PD-L1 , CD206 , CD80 / CD86 , HLA-DR и DHRS9 (дегидрогеназа/редуктаза 9). [4] [20] DHRS9 признан стабильным маркером Mreg у человека. [20]
Биохимическая и функциональная характеристика Mregs
[ редактировать ]Физиологическая роль Mregs заключается в ослаблении иммунного ответа и иммунопатологии . В отличие от классически активированных макрофагов, Mregs продуцируют низкие уровни IL-12 , что важно, поскольку IL-12 индуцирует дифференцировку наивных хелперных Т-клеток в клетки Th1, которые продуцируют высокие уровни IFNγ . Mregs не участвуют в производстве внеклеточного матрикса , поскольку экспрессируют низкие уровни аргиназы. [12] [4]
Mregs демонстрируют повышение уровня IL-10 , TGFβ , PGE2 , iNOS , IDO и снижение уровня IL-1β , IL-6 , IL-12 и TNF-α . [21] Секретируя TGF-β, они помогают индукции Tregs , а продуцируя IL-10 , они способствуют индукции толерантности и регуляторных типов клеток. Mregs могут напрямую ингибировать пролиферацию активированных Т-клеток . Было показано, что Mreg, культивированные совместно с Т-клетками, оказывают негативное влияние на способность Т-клеток секретировать IL-2 и IFN-γ . [22] могут ингибировать аргиназную активность альтернативно активированных макрофагов, пролиферацию фибробластов Mregs также и способствовать ангиогенезу . [23] Использование Mregs широко изучается как потенциальная клеточная иммуносупрессивная терапия после трансплантации органов . Мрегс потенциально может решить проблемы (восприимчивость к инфекционным и раковым заболеваниям ), связанные с современной посттрансплантационной терапией. Поскольку Mreg все еще производят оксид азота, при соответствующей стимуляции они могут быть более подходящими, чем нынешние методы лечения. [22]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Саха С., Шалова И.Н., Бисвас С.К. (ноябрь 2017 г.). «Метаболическая регуляция фенотипа и функции макрофагов». Иммунологические обзоры . 280 (1): 102–111. дои : 10.1111/imr.12603 . ПМИД 29027220 . S2CID 36334334 .
- ^ Jump up to: а б Гордон С., Мартинес Ф.О. (май 2010 г.). «Альтернативная активация макрофагов: механизм и функции» . Иммунитет . 32 (5): 593–604. doi : 10.1016/j.immuni.2010.05.007 . ПМИД 20510870 .
- ^ Джакомелли Р., Русчитти П., Альваро С., Чичча Ф., Лиакули В., Ди Бенедетто П. и др. (август 2016 г.). «IL-1β на перекрестке между ревматоидным артритом и диабетом 2 типа: можем ли мы убить двух зайцев одним выстрелом?». Экспертное обозрение клинической иммунологии . 12 (8): 849–55. дои : 10.1586/1744666X.2016.1168293 . hdl : 10447/207730 . ПМИД 26999417 . S2CID 23523228 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Ди Бенедетто П., Русчитти П., Вадас З., Туби Э., Джакомелли Р. (октябрь 2019 г.). «Макрофаги с регуляторными функциями: возможная новая терапевтическая перспектива при аутоиммунных заболеваниях». Обзоры аутоиммунитета . 18 (10): 102369. doi : 10.1016/j.autrev.2019.102369 . ПМИД 31404701 . S2CID 199548742 .
- ^ Болсон С.С., О'Коннер С.Д., Халсебус Х.Дж., Хо М.М., Фрейзер Д.А. (21 августа 2014 г.). «Комплемент, c1q и родственные ему молекулы регулируют поляризацию макрофагов» . Границы в иммунологии . 5 : 402. дои : 10.3389/fimmu.2014.00402 . ПМЦ 4139736 . ПМИД 25191325 .
- ^ Ван LX, Чжан SX, Ву HJ, Жун XL, Го Дж (август 2019 г.). «Поляризация макрофагов M2b и ее роль в заболеваниях» . Журнал биологии лейкоцитов . 106 (2): 345–358. дои : 10.1002/JLB.3RU1018-378RR . ПМЦ 7379745 . ПМИД 30576000 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Чжан Ф, Чжан Дж, Цао П, Сунь З, Ван В (февраль 2021 г.). «Характеристики регуляторных макрофагов и их роль в трансплантации». Международная иммунофармакология . 91 : 107322. doi : 10.1016/j.intimp.2020.107322 . ПМИД 33418238 . S2CID 231302026 .
- ^ Jump up to: а б Шапури-Могаддам А., Мохаммадиан С., Вазини Х., Тагадоси М., Эсмаили С.А., Мардани Ф. и др. (сентябрь 2018 г.). «Пластичность, поляризация и функции макрофагов в здоровье и болезни» . Журнал клеточной физиологии . 233 (9): 6425–6440. дои : 10.1002/jcp.26429 . ПМИД 29319160 . S2CID 3621509 .
- ^ Jump up to: а б Атри К, Герфали ФЗ, Лауини Д (июнь 2018 г.). «Роль поляризации макрофагов человека в воспалении при инфекционных заболеваниях» . Международный журнал молекулярных наук . 19 (6): 1801. doi : 10.3390/ijms19061801 . ПМК 6032107 . ПМИД 29921749 .
- ^ Гербер Дж. С., Моссер Д. М. (июнь 2001 г.). «Обращение токсичности липополисахаридов путем лигирования гамма-рецепторов Fc макрофагов» . Журнал иммунологии . 166 (11): 6861–8. дои : 10.4049/jimmunol.166.11.6861 . ПМИД 11359846 .
- ^ Тимессен М.М., Джаггер А.Л., Эванс Х.Г., ван Хервинен М.Дж., Джон С., Таамс Л.С. (декабрь 2007 г.). «CD4+CD25+Foxp3+ регуляторные Т-клетки индуцируют альтернативную активацию моноцитов/макрофагов человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (49): 19446–51. Бибкод : 2007PNAS..10419446T . дои : 10.1073/pnas.0706832104 . ПМК 2148309 . ПМИД 18042719 .
- ^ Jump up to: а б Вонг С.К., Пуо А.Л., Читтежат М., Шалова И., Каджиджи Т.С., Ван Х и др. (август 2010 г.). «Поляризация макрофагов к уникальному фенотипу, управляемому B-клетками». Европейский журнал иммунологии . 40 (8): 2296–307. дои : 10.1002/eji.200940288 . ПМИД 20468007 .
- ^ Еленков И.Ю. (июнь 2004 г.). «Глюкокортикоиды и баланс Th1/Th2» . Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1024 (1): 138–46. Бибкод : 2004NYASA1024..138E . дои : 10.1196/анналы.1321.010 . PMID 15265778 . S2CID 9575617 .
- ^ Кис-Тот К., Раджани Г.М., Симпсон А., Генри К.Л., Дюмон Дж., Питерс Р.Т. и др. (ноябрь 2018 г.). «Слитый белок рекомбинантного фактора VIII Fc управляет регуляторной поляризацией макрофагов» . Кровь продвигается . 2 (21): 2904–2916. дои : 10.1182/bloodadvances.2018024497 . ПМК 6234359 . ПМИД 30396910 .
- ^ Вос А.К., Вильденберг М.Е., Арийс И., Дуйвестейн М., Верхаар А.П., де Хертог Г. и др. (март 2012 г.). «Регуляторные макрофаги, индуцированные инфликсимабом, участвуют в заживлении in vivo и in vitro» . Воспалительные заболевания кишечника . 18 (3): 401–8. дои : 10.1002/ibd.21818 . ПМИД 21936028 . S2CID 43842814 .
- ^ Jump up to: а б Келинк П.Дж., Блумендал Ф.М., Ли Б., Вестера Л., Фогельс Э.В., ван Роест М. и др. (июнь 2020 г.). «Анти-ФНО-терапия при ВЗК оказывает терапевтический эффект посредством передачи сигналов IL-10 макрофагами» . Гут . 69 (6): 1053–1063. дои : 10.1136/gutjnl-2019-318264 . ПМЦ 7282553 . ПМИД 31506328 .
- ^ Чандрасекаран П., Изаджу С., Стимли Дж., Паланиянди С., Чжу Х., Тафури В., Моссер Д.М. (октябрь 2019 г.). «Регуляторные макрофаги ингибируют альтернативную активацию макрофагов и ослабляют патологию, связанную с фиброзом» . Журнал иммунологии . 203 (8): 2130–2140. doi : 10.4049/jimmunol.1900270 . ПМИД 31541024 . S2CID 202711008 .
- ^ Флеминг Б.Д., Чандрасекаран П., Диллон Л.А., Далби Э., Суреш Р., Саркар А. и др. (сентябрь 2015 г.). «Поколение макрофагов с противовоспалительной активностью в отсутствие передачи сигналов STAT6» . Журнал биологии лейкоцитов . 98 (3): 395–407. дои : 10.1189/jlb.2A1114-560R . ПМК 4541501 . ПМИД 26048978 .
- ^ Jump up to: а б Эдвардс Дж. П., Чжан X, Фраувирт К. А., Моссер Д. М. (декабрь 2006 г.). «Биохимическая и функциональная характеристика трех активированных популяций макрофагов» . Журнал биологии лейкоцитов . 80 (6): 1298–307. дои : 10.1189/jlb.0406249 . ПМЦ 2642590 . ПМИД 16905575 .
- ^ Jump up to: а б Рикельме П., Амодио Г., Маседо С., Моро А., Обермайер Н., Броххаузен С. и др. (ноябрь 2017 г.). «DHRS9 является стабильным маркером регуляторных макрофагов человека» . Трансплантация . 101 (11): 2731–2738. дои : 10.1097/TP.0000000000001814 . ПМК 6319563 . ПМИД 28594751 .
- ^ Шмидт А., Чжан Х.М., Джоши Р.Н., Икбал С., Валунд С., Габриэльссон С. и др. (сентябрь 2016 г.). «Макрофаги человека индуцируют регуляторные Т-клетки CD4(+)Foxp3(+) посредством связывания и повторного высвобождения TGF-β». Иммунология и клеточная биология . 94 (8): 747–62. дои : 10.1038/icb.2016.34 . ПМИД 27075967 . S2CID 205152075 .
- ^ Jump up to: а б Рикельме П., Хаарер Дж., Каммлер А., Вальтер Л., Томюк С., Аренс Н. и др. (июль 2018 г.). "ТИГИТ" + iTreg, индуцированные регуляторными макрофагами человека, контролируют Т-клеточный иммунитет» . Nature Communications . 9 (1): 2858. Bibcode : 2018NatCo...9.2858R . doi : /s41467-018-05167-8 . PMC 6054648. 10.1038 PMID 30030423 .
- ^ Пиллинг Д., Гомер Р.Х. (2 апреля 2014 г.). Зисель Г. (ред.). «Стойкое воспаление легких и фиброз у мышей с нокаутом компонента P-амилоида (APCs-/-)» . ПЛОС ОДИН . 9 (4): е93730. Бибкод : 2014PLoSO...993730P . дои : 10.1371/journal.pone.0093730 . ПМЦ 3973556 . ПМИД 24695531 .