Ганглиозидозы GM2
| Ганглиозидозы GM2 | |
|---|---|
| Специальность | Эндокринология  |
Ганглиозидозы GM2 представляют собой группу из трех связанных генетических заболеваний, которые возникают в результате дефицита фермента бета-гексозаминидазы . Этот фермент катализирует биоразложение производных жирных кислот, известных как ганглиозиды . [ 1 ] Заболевания более известны под своими индивидуальными названиями: болезнь Тея-Сакса , вариант AB и болезнь Сандхоффа .
Бета-гексозаминидаза — жизненно важный гидролитический фермент, обнаруженный в лизосомах и расщепляющий липиды. Когда бета-гексозаминидаза перестает функционировать должным образом, липиды накапливаются в нервной ткани головного мозга и вызывают проблемы. Ганглиозиды быстро синтезируются и биоразлагаются в раннем возрасте, по мере развития мозга. За исключением некоторых редких форм с поздним началом, ганглиозидозы GM2 смертельны. [ 1 ]
Все три расстройства встречаются редко в общей популяции. Болезнь Тея-Сакса стала известна как модель общественного здравоохранения, поскольку в конце 1960-х - начале 1970-х годов был открыт и разработан ферментный тест на TSD, предоставивший один из первых инструментов «массового скрининга» в медицинской генетике. Это стало моделью исследований и общественного здравоохранения для понимания и предотвращения всех аутосомно-генетических заболеваний. [ 2 ] [ 3 ]
Болезнь Тея-Сакса, вариант AB и болезнь Сандхоффа можно было бы легко определить вместе как одно заболевание, поскольку эти три заболевания связаны с нарушением одного и того же метаболического пути и имеют одинаковый исход. Классификация и названия многих генетических нарушений отражают историю, поскольку большинство заболеваний были впервые обнаружены и классифицированы на основе биохимии и патофизиологии до того, как стала доступна генетическая диагностика. Однако три ганглиозида GM2 были обнаружены и названы отдельно. Каждый из них представляет собой отдельную молекулярную точку отказа в субъединице, необходимой для активации фермента.
Болезнь Тея-Сакса
[ редактировать ]Болезнь Тея-Сакса — редкое аутосомно-рецессивное генетическое заболевание, которое вызывает прогрессирующее ухудшение нервных клеток, умственных и физических способностей, которое начинается примерно в шестимесячном возрасте и обычно приводит к смерти к четырем годам. Это наиболее распространенный из ганглиозидозов GM2. Заболевание возникает, когда вредные количества ганглиозидов клеточных мембран накапливаются в нервных клетках головного мозга, что в конечном итоге приводит к преждевременной гибели клеток. [ 4 ]
болезнь Сандгоффа
[ редактировать ]Болезнь Сандхоффа — редкое аутосомно-рецессивное метаболическое заболевание, вызывающее прогрессирующее разрушение нервных клеток головного и спинного мозга. Заболевание возникает в результате мутаций в хромосоме 5 гена HEXB, критического для лизосомальных ферментов бета-N-ацетилгексозаминидазы А и В. Болезнь Сандхоффа клинически неотличима от болезни Тея-Сакса. Наиболее распространенная форма, инфантильная болезнь Сандгоффа, обычно приводит к летальному исходу в раннем детстве. [ 5 ]
вариант АБ
[ редактировать ]GM2-ганглиозидоз, вариант AB — редкое аутосомно-рецессивное метаболическое заболевание, вызывающее прогрессирующую деструкцию нервных клеток головного и спинного мозга. Мутации в гене GM2A вызывают вариант AB. Ген GM2A обеспечивает инструкции по созданию белка, называемого активатором GM2. Этот белок является кофактором , необходимым для нормальной функции бета-гексозаминидазы А. Заболевание обычно приводит к летальному исходу в раннем детстве. [ 6 ]
Уход
[ редактировать ]Не существует одобренных методов лечения ганглиозидоза GM2 (болезни Тея-Сакса и Сандхоффа). [ 7 ] Текущий стандарт лечения ганглиозидоза GM2 ограничивается поддерживающей терапией и направлен на обеспечение адекватного питания и гидратации. [ 8 ]
Эта поддерживающая терапия может существенно улучшить качество жизни людей, страдающих GM2. В терапевтическую команду могут входить специалисты в области неврологии , пульмонологии , гастроэнтерологии , психиатра , ортопедии , диетологии , физиотерапии и трудотерапии . [ нужна ссылка ]
N-ацетил-лейцин
[ редактировать ]N-ацетил-лейцин представляет собой модифицированную аминокислоту для перорального применения, которая разрабатывается компанией IntraBio Inc (Оксфорд, Великобритания) в качестве нового средства для лечения множества редких и распространенных неврологических расстройств. [ 9 ]
N-ацетил-лейцин получил несколько статусов орфанного препарата от Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). [ 10 ] и Европейское агентство лекарственных средств (EMA) [ 11 ] и Европейское агентство лекарственных средств (EMA) для лечения различных генетических заболеваний, включая ганглиозидоз GM2 (Tay-Sachs и Sandhoff). FDA США предоставило IntraBio статус редкого педиатрического заболевания для N-ацетил-лейцина для лечения ганглиозидоза GM2. [ 12 ]
Исследования щадящего использования у пациентов Тай-Сакса и Сандхоффа продемонстрировали положительные клинические эффекты лечения N-ацетил-лейцином при ганглиозидозе GM2. [ 13 ] Эти исследования также продемонстрировали, что лечение хорошо переносится и имеет хороший профиль безопасности. [ нужна ссылка ]
Многонациональное клиническое исследование по изучению N-ацетил-L-лейцина для лечения ганглиозидоза GM2 (Tay-Sachs и Sandhoff) началось в 2019 году. [ 14 ] Набор персонала продолжается.
IntraBio также проводит параллельные клинические испытания N-ацетил-L-лейцина для лечения болезни Нимана-Пика типа C. [ 15 ] и атаксия-телеангиэктазия . [ 16 ] Будущие возможности разработки N-ацетил-лейцина включают деменцию с тельцами Леви , [ 17 ] боковой амиотрофический склероз , синдром беспокойных ног , рассеянный склероз и мигрень . [ 18 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Махуран DJ (08.10.1999). «Биохимические последствия мутаций, вызывающих ганглиозидозы GM2» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярные основы болезней . 1455 (2–3): 105–138. дои : 10.1016/S0925-4439(99)00074-5 . ПМИД 10571007 .
- ^ О'Брайен Дж.С., Окада С., Чен А., Филлеруп Д.Л. (1970). «Болезнь Тея – Сакса. Обнаружение гетерозигот и гомозигот с помощью анализа гексаминидазы в сыворотке». Медицинский журнал Новой Англии . 283 (1): 15–20. дои : 10.1056/NEJM197007022830104 . ПМИД 4986776 .
- ^ Кабак М.М. (2001). «20. Скрининг и профилактика болезни Тея-Сакса: происхождение, обновленная информация и влияние». Скрининг и профилактика болезни Тея-Сакса: происхождение, обновленная информация и влияние . Достижения генетики. Том. 44. С. 253–65. дои : 10.1016/S0065-2660(01)44084-3 . ISBN 978-0-12-017644-1 . ПМИД 11596988 .
- ^ «Биомаркер ганглиозидоза: BioGM1/BioGM2 (BioGM1/GM2) (BioGM1/BioGM2)» . Архив ClinicalTrials.gov . Национальная медицинская библиотека НИЗ США . Проверено 2 мая 2021 г.
- ^ «Болезнь Сандгоффа» . Медлайн Плюс . Национальная медицинская библиотека НИЗ США . Проверено 2 мая 2021 г.
- ^ Блей, Аннет Э. (ноябрь 2011 г.). «Естественная история детского ганглиозидоза GM2» . Педиатрия . 128 (5): е1233–е1241. дои : 10.1542/пед.2011-0078 . ПМК 3208966 . ПМИД 22025593 .
- ^ Паттерсон, Марк К. (01 января 2013 г.), Дюлак, Оливье; Лассонд, Мариз; Сарнат, Харви Б. (ред.), «Глава 174 - Ганглиозидозы» , Справочник по клинической неврологии , Детская неврология, часть III, 113 , Elsevier: 1707–1708, doi : 10.1016/B978-0-444-59565-2.00039-3 , ISBN 9780444595652 , PMID 23622392 , получено 1 августа 2019 г.
- ^ Кабак, Майкл М.; Десник, Роберт Дж. (1993). «ГЕКСА расстройства». В Адаме, Маргарет П.; Ардингер, Холли Х.; Пагон, Роберта А.; Уоллес, Стефани Э. (ред.). Дефицит гексозаминидазы А. Вашингтонский университет, Сиэтл. ПМИД 20301397 . Проверено 1 августа 2019 г.
{{cite book}}:|work=игнорируется ( помогите ) - ^ «ИнтраБио» . Архивировано из оригинала 01 августа 2019 г. Проверено 1 августа 2019 г.
- ^ «Поиск наименований и разрешений к орфанным лекарствам» . www.accessdata.fda.gov . Проверено 1 августа 2019 г.
- ^ Аноним (17 сентября 2018 г.). «ЕС/17.03.1949» . Европейское агентство по лекарственным средствам . Проверено 1 августа 2019 г.
- ^ «ИнтраБио» . Октябрь 2018 г. Архивировано из оригинала 1 августа 2019 г. Проверено 1 августа 2019 г.
- ^ «Танганил у больных Тея-Сакса и Сандхоффа» . Рука об руку против Тай-Сакса и Сандхоффа | в Германии eV (на немецком языке) . Проверено 1 августа 2019 г. [ постоянная мертвая ссылка ]
- ^ «N-ацетил-L-лейцин при ганглиоздиозе GM2 (болезнь Тея-Сакса и Сандхоффа)» . www.clinicaltrials.gov . Проверено 1 августа 2019 г.
- ^ «N-ацетил-L-лейцин при болезни Нимана-Пика, тип C (NPC)» . www.clinicaltrials.gov . Проверено 1 августа 2019 г.
- ^ «N-ацетил-L-лейцин при атаксии-телеангиэктазии» . www.clinicaltrials.gov . Проверено 1 августа 2019 г.
- ^ «ИнтраБио» . Архивировано из оригинала 01 августа 2019 г. Проверено 1 августа 2019 г.
- ^ Страпп, Майкл; Байер, Отмар; Фейл, Катарина; Штраубе, Андреас (01 февраля 2019 г.). «Профилактическое лечение мигрени с аурой и без нее ацетил-dl-лейцином: серия случаев». Журнал неврологии . 266 (2): 525–529. дои : 10.1007/s00415-018-9155-6 . ISSN 1432-1459 . ПМИД 30547273 . S2CID 56148131 .