Аталуре
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Переводчики |
| Другие имена | PTC124 |
| AHFS / Drugs.com | Международные названия лекарств |
| Маршруты администрация | Через рот |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.132.097 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 15 Ч 9 Ф Н 2 О 3 |
| Молярная масса | 284.246 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) | |
Аталурен , продаваемый под торговой маркой Трансларна , представляет собой препарат для лечения мышечной дистрофии Дюшенна . Он был разработан компанией PTC Therapeutics .
Медицинское использование
[ редактировать ]Аталурен используется в Европейском Союзе для лечения людей с мышечной дистрофией Дюшенна, которые имеют нонсенс-мутацию в гене дистрофина , могут ходить и старше пяти лет. [ 1 ]
Противопоказания
[ редактировать ]Беременным и кормящим грудью людям не следует принимать аталурен. [ 1 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Более 10% людей, принимавших аталурен в клинических исследованиях, испытывали рвоту; более 5% испытывали диарею, тошноту, головную боль, боль в верхней части живота и метеоризм; от 1% до 5% людей испытывали снижение аппетита и потерю веса, высокий уровень триглицеридов , высокое кровяное давление, кашель, кровотечение из носа, дискомфорт в животе, запор, сыпь, боль в руках, ногах и грудных мышцах, кровь в моче. , недержание мочи и лихорадка. [ 1 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]Аминогликозиды не следует назначать лицам, принимающим аталурен, поскольку они нарушают механизм его действия. Следует с осторожностью применять препараты, индуцирующие UGT1A9 или являющиеся субстратами OAT1 , OAT3 или OATP1B3 . [ 1 ]
Фармакология
[ редактировать ]Хотя большое количество исследований не смогло определить биологическую мишень аталурена, [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] Было обнаружено, что он связывает и стабилизирует люциферазу светлячков, что объясняет механизм, с помощью которого он оказывает ложноположительный эффект на сквозной анализ. [ 9 ] [ 10 ]
Считается, что аталурен делает рибосомы менее чувствительными к преждевременным стоп-кодонам (эффект, называемый «сквозным чтением»), способствуя вставке определенных почти родственных тРНК в места нонсенс-кодонов без видимого влияния на последующую транскрипцию , мРНК процессинг , стабильность мРНК или полученного белка, тем самым делая функциональный белок подобным немутированному эндогенному продукту. [ 11 ] Кажется, он особенно хорошо работает со стоп-кодоном «UGA». [ 4 ] [ 12 ]
Исследования показали, что лечение аталуреном увеличивает экспрессию полноразмерного белка дистрофина в первичных мышечных клетках человека и мыши, содержащих преждевременную мутацию стоп-кодона, вызывающую мышечную дистрофию Дюшенна, и восстанавливает функцию поперечнополосатых мышц. [ 12 ] Исследования на мышах с преждевременной мутацией стоп-кодона при муковисцидозе продемонстрировали увеличение выработки и функции белка CFTR. [ 13 ] В продолжение этой работы механистическое исследование дрожжей и клеток человека прояснило детали опосредованных аталуреном нестандартных пар оснований кодон-антикодон, которые приводят к специфическим аминокислотным заменам в определенных положениях кодонов в белке CFTR. [ 11 ]
В обзоре Европейского агентства по лекарственным средствам об одобрении аталурена сделан вывод, что «имеющиеся доклинические данные были сочтены достаточными для поддержки предложенного механизма действия и смягчения прежних опасений по поводу селективности аталурена в отношении преждевременных стоп-кодонов». [ 14 ]
Химия
[ редактировать ]Аталурен представляет собой оксадиазол ; его химическое название — 3-[5-(2-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензойная кислота. [ 4 ]
История
[ редактировать ]Аталурен был открыт учеными PTC Therapeutics в сотрудничестве с лабораторией Ли Суини в Пенсильванском университете, которая первоначально частично финансировалась родительским проектом по мышечной дистрофии. [ 15 ] Команда использовала фенотипический скрининг химической библиотеки, чтобы идентифицировать соединения, которые увеличивают количество белка, экспрессируемого мутировавшими генами, а затем оптимизировала один из результатов скрининга для создания этого препарата. [ 7 ] [ 5 ] [ 12 ] Как и в случае с результатами многих клеточных скринингов, биологическая мишень аталурена неизвестна. [ 4 ]
Клинические испытания I фазы начались в 2004 году. [ 16 ]
В 2010 году компания PTC Therapeutics опубликовала предварительные результаты своего клинического исследования фазы IIb по лечению мышечной дистрофии Дюшенна, участники которого не показали значительного улучшения в ходе шестиминутной ходьбы после 48 недель исследования. [ 17 ]
В мае 2014 года аталурен получил положительное заключение Комитета по лекарственным препаратам для человеческого применения (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA). [ 18 ] и получил разрешение на продажу от Европейской комиссии для лечения людей с мышечной дистрофией Дюшенна с нонсенс-мутацией в августе 2014 года; [ 2 ] требовалось подтверждающее клиническое исследование III фазы. [ 19 ] К декабрю он появился на рынке Германии, Франции, Италии, Дании, Испании и ряда других стран Евросоюза. [ 19 ]
В феврале 2016 года FDA отказалось принять заявку PTC Therapeutics на новый препарат аталурен, основанную на клинических испытаниях, в которых аталурен не достиг основной конечной точки; PTC подала апелляцию, и в октябре 2016 года FDA снова отклонило решение. [ 20 ]
В июле 2016 года Национальная служба здравоохранения Англии согласовала Соглашение об управляемом доступе (MAA) для Translarna, обеспечивающее возмещаемый доступ пациентов к Translarna в Англии через пятилетний MAA. Это последовало за положительной рекомендацией Национального института здравоохранения и совершенствования медицинской помощи (NICE) в апреле 2016 года при условии, что PTC и NHS England завершат работу над условиями MAA. Позднее в июле NICE опубликовал свое окончательное руководство, согласно которому MAA для пациентов будет внедрено в течение двух месяцев. [ 21 ]
В марте 2017 года PTC прекратила разработку аталурена для лечения муковисцидоза из-за отсутствия эффективности в исследованиях III фазы. [ 22 ] [ 23 ] [ 24 ]
Общество и культура
[ редактировать ]Юридический статус
[ редактировать ]В июне 2024 года Комитет по лекарственным препаратам для применения человеком Европейского агентства по лекарственным средствам рекомендовал не продлевать условное разрешение на продажу Трансларны, препарата для лечения людей с мышечной дистрофией Дюшенна. [ 25 ] [ 26 ] [ 27 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с д и «Трансларна – краткая характеристика продукции» . Справочник электронных лекарств Великобритании. 24 апреля 2017 года. Архивировано из оригинала 15 июля 2017 года . Проверено 18 июня 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б «Трансларна ЭПАР» . Европейское агентство лекарственных средств (EMA) . 17 сентября 2018 г. Архивировано из оригинала 29 октября 2020 г. Проверено 29 сентября 2020 г.
- ^ Карийолич Дж., Ю.Т. (август 2014 г.). «Терапевтическое подавление кодонов преждевременной терминации: механизмы и клинические соображения (обзор)» . Международный журнал молекулярной медицины . 34 (2): 355–362. дои : 10.3892/ijmm.2014.1809 . ПМК 4094583 . ПМИД 24939317 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Пейс А., Бушеми С., Пичионелло А.П., Пибири I (2015). Скривен Э.Ф., Рамсден, Калифорния (ред.). 3. Последние достижения в химии 1,2,4-оксадиазолов . Достижения гетероциклической химии. Академическая пресса. п. 127. ИСБН 978-0-12-802874-2 .
- ^ Перейти обратно: а б Робертс Р.Г. (25 июня 2013 г.). «Прочитанный препарат прошел испытания» . ПЛОС Биология . 11 (6): e1001458. дои : 10.1371/journal.pbio.1001458 . ПМЦ 3692443 . ПМИД 23824301 .
- ^ Девитт Л. (25 июня 2013 г.). «Исследователи подвергают сомнению механизм «прочтения» препарата от мышечной дистрофии аталурен: ложка лекарства» . Природная медицина: ложка лекарства . Архивировано из оригинала 16 мая 2017 года . Проверено 18 июня 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б «Пресс-релиз: подняты вопросы о процессе, используемом для идентификации экспериментального лекарства от генетических заболеваний» . НИЗ через открытие и разработку лекарств . 3 февраля 2009 г. Архивировано из оригинала 7 октября 2017 г. . Проверено 18 июня 2017 г.
- ^ Шмитц А., Фамулок М. (май 2007 г.). «Химическая биология: не обращайте внимания на ерунду» . Природа . 447 (7140): 42–43. Бибкод : 2007Natur.447...42S . дои : 10.1038/nature05715 . ПМИД 17450128 . S2CID 29789135 .
- ^ Олд Д.С., Торн Н., Магуайр В.Ф., Инглез Дж. (март 2009 г.). «Механизм активности PTC124 в клеточных люциферазных анализах подавления нонсенс-кодонов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (9): 3585–3590. Бибкод : 2009PNAS..106.3585A . дои : 10.1073/pnas.0813345106 . ПМЦ 2638738 . ПМИД 19208811 .
- ^ Олд Д.С., Ловелл С., Торн Н., Леа В.А., Мэлони Дж., Шен М. и др. (март 2010 г.). «Молекулярная основа высокоаффинного связывания и стабилизации люциферазы светлячка с помощью PTC124» (PDF) . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (11): 4878–4883. Бибкод : 2010PNAS..107.4878A . дои : 10.1073/pnas.0909141107 . ПМК 2841876 . ПМИД 20194791 . Архивировано (PDF) из оригинала 23 августа 2023 года . Проверено 4 ноября 2018 г.
- ^ Перейти обратно: а б Рой Б., Фризен В.Дж., Томизава Ю., Лешик Дж.Д., Чжуо Дж., Джонсон Б. и др. (ноябрь 2016 г.). «Аталурен стимулирует рибосомальную селекцию почти родственных тРНК, способствуя подавлению нонсенса» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 113 (44): 12508–12513. Бибкод : 2016PNAS..11312508R . дои : 10.1073/pnas.1605336113 . ПМК 5098639 . ПМИД 27702906 .
- ^ Перейти обратно: а б с Уэлч Э.М., Бартон Э.Р., Чжуо Дж., Томидзава Ю., Фризен В.Дж., Трифиллис П. и др. (май 2007 г.). «PTC124 нацелен на генетические нарушения, вызванные бессмысленными мутациями». Природа . 447 (7140): 87–91. Бибкод : 2007Natur.447...87W . дои : 10.1038/nature05756 . ПМИД 17450125 . S2CID 4423529 .
- ^ Ду М, Лю X, Уэлч Э.М., Хирават С., Пельц С.В., Бедвелл Д.М. (февраль 2008 г.). «PTC124 представляет собой биодоступное при пероральном приеме соединение, которое способствует подавлению нонсенс-аллеля CFTR-G542X человека на модели мышей CF» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (6): 2064–2069. Бибкод : 2008PNAS..105.2064D . дои : 10.1073/pnas.0711795105 . ПМЦ 2538881 . ПМИД 18272502 .
- ^ Хаас М., Влчек В., Балабанов П., Салмонсон Т., Бакчин С., Марки Г. и др. (январь 2015 г.). «Обзор Европейского медицинского агентства по аталурену для лечения амбулаторных пациентов в возрасте 5 лет и старше с мышечной дистрофией Дюшенна, возникшей в результате нонсенс-мутации в гене дистрофина». Нервно-мышечные расстройства . 25 (1): 5–13. дои : 10.1016/j.nmd.2014.11.011 . ПМИД 25497400 . S2CID 41468577 .
- ^ «Пресс-релиз: PTC Therapeutics объявляет о гранте Национального института здравоохранения на сумму 15,4 миллиона долларов на исследование мышечной дистрофии Дюшенна | Оценка» . PTC, Пенсильванский университет и НИЗ через Evaluate Group . 10 июля 2007 г. Архивировано из оригинала 23 августа 2023 г. . Проверено 18 июня 2017 г.
- ^ «PTC Therapeutics, Inc. начинает вторую фазу исследования PTC124 при мышечной дистрофии Дюшенна» . Биокосмос (Пресс-релиз). 27 января 2006 г. Проверено 22 августа 2023 г.
- ^ «PTC Therapeutics, Inc. и Genzyme Corporation объявляют предварительные результаты клинического исследования фазы 2b аталурена; первичная конечная точка не достигает статистической значимости в течение всего периода исследования» . Биокосмос (Пресс-релиз). 3 марта 2010 г. Проверено 22 августа 2023 г.
- ^ «PTC Therapeutics получила положительное заключение от CHMP на Трансларну (аталурен)» . МаркетВотч . Архивировано из оригинала 30 мая 2019 года . Проверено 30 мая 2019 г.
- ^ Перейти обратно: а б «PTC Therapeutics объявляет о запуске препарата Трансларна (аталурен) в Германии» . МаркетВотч . 3 декабря 2014 года. Архивировано из оригинала 27 декабря 2014 года . Проверено 27 декабря 2014 г.
- ^ Пальяруло Н. (17 октября 2016 г.). «FDA отклонило апелляцию PTC по поводу препарата Дюшенна» . Биофарма Дайв . Архивировано из оригинала 28 января 2017 года . Проверено 18 июня 2017 г.
- ^ «Национальная служба здравоохранения Англии успешно ведет переговоры о доступе к новому медикаментозному лечению для детей с мышечной дистрофией Дюшенна» . Национальная служба здравоохранения Англии .
- ^ «Фармацевтическая компания прекращает программу Аталурена для лечения бессмысленных мутаций CF» . Фонд борьбы с муковисцидозом . 3 марта 2017 г.
- ^ ДеФранческо Л. (май 2017 г.). «Лекарственный конвейер: 1К17» . Природная биотехнология . 35 (5): 400. дои : 10.1038/nbt.3874 . ПМИД 28486449 . S2CID 205284732 .
- ^ Аслам А.А., Синха И.П., Южный KW (март 2023 г.). «Аталурен и подобные соединения (специфическое лечение преждевременных мутаций терминирующего кодона класса I) при муковисцидозе» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2023 (3): CD012040. дои : 10.1002/14651858.CD012040.pub3 . ПМЦ 9983356 . ПМИД 36866921 .
- ^ «EMA рекомендует не продлевать регистрацию препарата Трансларна от мышечной дистрофии Дюшенна» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 15 сентября 2023 г. Проверено 29 июня 2024 г.
- ^ «EMA рекомендует не продлевать регистрацию препарата Трансларна от мышечной дистрофии Дюшенна» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 28 июня 2024 г. Проверено 29 июня 2024 г. Текст скопирован из источника, права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
- ^ «Основные сведения о заседании Комитета по лекарственным препаратам для человеческого применения (CHMP) 24–27 июня 2024 г.» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 28 июня 2024 года. Архивировано из оригинала 12 июля 2024 года . Проверено 12 июля 2024 г.
