Пептидилпролил изомераза а
| PPIA | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | PPIA , CYPA, CYPH, HEL-S-69P, пептидилпролилзомераза A | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Омим : 123840 ; MGI : 97749 ; Гомолог : 134504 ; GeneCards : PPIA ; OMA : PPIA - ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викидид | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Пептидилпролил изомераза А (PPIA), также известная как циклофилин A (CYPA) или ротамаза A, является ферментом , который у людей кодируется PPIA геном на хромосоме 7. [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] В качестве члена семейства пептидилпролил-цис-транс-транс-изомеразы (PPIASE), этот белок катализирует цис-транс-транс-транс изомеризацию -транс-транс-транс-транс - транс -транс-транс , что позволяет ему регулировать многие биологические процессы, включая внутриклеточную сигнализацию , транскрипцию , воспаление и апоптоз Полем [ 4 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] Из -за его различных функций PPIA участвует в широком диапазоне воспалительных заболеваний , включая атеросклероз и артрит , а также вирусные инфекции . [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ]
Структура
[ редактировать ]PPIA представляет собой цитозольный белок длиной 18 кД, 165- аминокислотный длинный цитозольный белок. [ 11 ] Как и другие циклофилины , PPIA образует структуру β-барреля с гидрофобным ядром. Этот β-болот состоит из восьми антипараллельных β-цепи и покрыта двумя α-списками вверху и снизу. [ 7 ] [ 11 ] [ 12 ] Кроме того, β-повороты и петли в нити способствуют гибкости ствола. [ 12 ] Его активный сайт представляет собой гидрофобный карман, который связывает пептиды, содержащие пролин. Циклоспорин может связывать этот карман, чтобы ингибировать ферментативную активность белка. [ 7 ]
Функция
[ редактировать ]Этот ген кодирует члена семейства пептидилпролил-цис-транс-транс ( PPIASE ). PPiases катализируют изомеризацию цис-транс-транс-пептидов в олигопептидах и ускоряют складывание белка . [ 4 ] [ 11 ] Как правило, PPIAS встречаются во всех эубактериях и эукариотах , а также в нескольких архебактериях , и, таким образом, высоко консервативны. [ 7 ] [ 10 ] Из 18 известных человеческих циклофилинов PPIA является наиболее распространенным экспрессированным изозимом. [ 10 ] В частности, PPIA преимущественно экспрессируется в ядре и цитоплазме клетки, где она участвует в внутриклеточной передаче сигналов, транспорте белка и регуляции транскрипции. [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] В гемопоэтических клетках субклеточная локализация PPIA из ядра в цитоплазму наблюдалась во время N -концевой киназы -киназы и сериновой протеазы . Эта локализация коррелировала с арестом G2/M, что указывает на то, что функция PPIASE белка может регулироваться динамикой микротрубочек во время клеточного цикла. [ 11 ] PPIA также была связана с митохондриями . [ 13 ]
Кроме того, фермент участвует в воспалительных и апоптотических процессах во внеклеточных условиях. В присутствии активных форм кислорода (АФК) клетки гладких мышц сосудов (VSMC), моноциты/макрофаги и эндотелиальные клетки (ECS) выделяют PPIA, чтобы вызвать воспалительный ответ и смягчить повреждение ткани. [ 8 ] [ 9 ] [ 11 ] [ 14 ] PPIA также может активировать передачу сигналов AKT и NF-κB , что приводит к повышению регуляции BCL-2 , антиапоптотического белка и, таким образом, предотвращает апоптоз в ECS в ответ на окислительный стресс . [ 9 ] PPIA может также регулировать ERK1/2 , JNK , P38 киназы , AKT и IκB пути CD147 путем активации рецептора . [ 11 ] PPIA-опосредованная активация путей киназы ERK, JNK и P38 также способствует ангиогенезу . [ 11 ] Кроме того, PPIA индуцирует миграцию и пролиферацию клеток в гладких мышцах. [ 8 ] В случае Т-клеток PPIA регулирует Т-клеточную тирозинкиназу ITK при стимуляции рецептора Т-клеток. [ 10 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Белок PPIA является важной апоптотической составляющей. Во время нормальных эмбриологических процессов или во время повреждения клеток (таких как ишемия-реперфузионное повреждение во время сердечных приступов и инсультов ) или во время разработок и процессов при раке , апоптотическая клетка подвергается структурным изменениям, включая усадку клеток, блеб из плазматической мембраны, конденсацию ядер и фрагментация ДНК и ядра . Затем следует фрагментация в апоптотические тела, которые быстро удаляются фагоцитами , тем самым предотвращая воспалительный ответ. [ 15 ] Это способ гибели клеток, определяемый характерными морфологическими, биохимическими и молекулярными изменениями. Сначала он был описан как «некроз усадки», а затем этот термин был заменен апоптозом, чтобы подчеркнуть его роль противоположного митоза в кинетике ткани. На более поздних стадиях апоптоза вся клетка становится фрагментированной, образуя ряд апоптотических тел, связанных в плазматической мембране, которые содержат ядерные и или цитоплазматические элементы. Ультраструктурный вид некроза весьма отличается, основными признаками являются митохондриальная отек, распад плазматической мембраны и дезинтеграция клеток. Апоптоз происходит во многих физиологических и патологических процессах. Это играет важную роль во время эмбрионального развития в качестве запрограммированной гибели клеток и сопровождает различные нормальные инволюционные процессы, в которых он служит механизмом удаления «нежелательных» клеток.
В качестве провоспалительного цитокина PPIA активно участвует в острых и хронических воспалительных заболеваниях, включая сепсис , атеросклероз и ревматоидный артрит . [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] Таким образом, терапевтическое нацеливание PPIA с селективными ингибиторами может оказаться эффективным при борьбе с такими воспалительными заболеваниями и симптомами. [ 9 ] [ 10 ] Корреляция между уровнями PPIA PPIA и симптомами гипергликемии также способствует использованию PPIA в качестве биомаркера для диабета и сосудистых заболеваний. [ 8 ]
Кроме того, PPIA участвует в церебральной гипоксии - ишемии , способствуя ядерному транспорту AIF , проапоптотического фактора, в нейронах. [ 10 ] Чтобы поддерживать целостность гематоэнцефалического барьера и смягчить травму головного мозга, PPIA помогает рекрутировать циркулирующие моноциты и стимулировать пути выживания и роста. [ 8 ] В сердечных миогенных клетках наблюдалось циклофилины, активируемые тепловым шоком и гипоксией-реоксигенацией, а также сложными с белками теплового шока . Таким образом, циклофилины могут функционировать в кардиопротекции во время ишемии- реперфузионной травмы .
В настоящее время экспрессия PPIA сильно коррелирует с патогенезом рака, но специфические механизмы еще предстоит выяснить. [ 11 ] [ 14 ] Сверхэкспрессия PPIA была связана с гепатоцеллюлярной карциномой , раком легких , аденокарциномой поджелудочной железы , карциномой эндометрия , плоскоклеточной карциномой пищевода и меланомой . [ 11 ] [ 13 ]
Белок также может взаимодействовать с несколькими белками ВИЧ , включая P55 GAG, VPR и капсидный белок, и было показано, что он необходим для образования инфекционных вирионов ВИЧ . [ 4 ] [ 16 ] В результате PPIA вносит вклад в вирусные заболевания, такие как СПИД , гепатит С , корь и грипп а . [ 10 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]Пептидилпролил изомераза А было показано, что взаимодействует :
Смотрите также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный в GRCH38: Ensembl Release 89: ENSG00000196262 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Человеческая PubMed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
- ^ «Мышь Pubmed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый «Ген Entrez: PPIA пептидилпролилзомераза A (циклофилин A)» .
- ^ Haendler B, Hofer E (июль 1990). «Характеристика гена циклофилина человека и связанных обработанных псевдогенов». Европейский журнал биохимии . 190 (3): 477–82. doi : 10.1111/j.1432-1033.1990.tb15598.x . PMID 2197089 .
- ^ Хольцман Т.Ф., Иган Д.А., Эдальджи Р., Симмер Р.Л., Хелфрих Р., Тейлор А., Беррес Н.С. (февраль 1991 г.). «Предварительная характеристика клонированной нейтральной изоэлектрической формы человеческого пептидиллилзомеразы циклофилина» . Журнал биологической химии . 266 (4): 2474–9. doi : 10.1016/s0021-9258 (18) 52268-7 . PMID 1989998 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Казуи Т., Иноуэ Н., Ямада О., Комацу С. (Январь 1992). «Селективная церебральная перфузия во время работы аневризмы арки аорты: переоценка» . Анналы грудной хирургии . 53 (1): 109–14. doi : 10.1016/0003-4975 (92) 90767-x . PMID 1530810 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Рамачандран С., Венугопал А., Кутти В.Р., А.В., Г.Д., Читрасри В., Муллассари А., Пратапчандран Н.С., Сантош К.Р., Пиллай М.Р., Карта К.С. (7 февраля 2014 г.). «Уровень циклофилина А в плазме повышается у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и предполагает наличие сосудистых заболеваний» . Сердечно -сосудистая диабетология . 13 : 38. doi : 10.1186/1475-2840-13-38 . PMC 3922405 . PMID 24502618 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин Wei Y, Jinchuan Y, Yi L, Jun W, Zhongqun W, Cuiping W (Jun 2013). «Антиапоптотическая и проапоптотическая передача сигналов циклофилина А в эндотелиальных клетках». Воспаление . 36 (3): 567–72. doi : 10.1007/s10753-012-9578-7 . PMID 23180369 . S2CID 24968009 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж k л Hoffmann H, Schiene-Fischer C (июль 2014). «Функциональные аспекты внеклеточных циклофилинов». Биологическая химия . 395 (7–8): 721–35. doi : 10.1515/hsz-2014-0125 . PMID 24713575 . S2CID 32395688 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж k Obchoei S, Wongkhan S, Wongkham C, Li M, Yao Q, Chen C (ноябрь 2009 г.). «Циклофилин A: потенциальные функции и терапевтическая мишень для рака человека». Медицинский научный монитор . 15 (11): RA221–32. PMID 19865066 .
- ^ Jump up to: а беременный Wang T, Yun CH, Gu Sy, Chang WR, Liang DC (август 2005 г.). «1.88 Кристаллическая структура домена C HCYP33: новый домен пептидилпролил-цис-транс-изомеразы». Биохимическая и биофизическая исследовательская коммуникация . 333 (3): 845–9. doi : 10.1016/j.bbrc.2005.06.006 . PMID 15963461 .
- ^ Jump up to: а беременный Ye Y, Huang A, Huang C, Liu J, Wang B, Lin K, Chen Q, Zeng Y, Chen H, Tao X, Wei G, Wu Y (2013). «Сравнительный протеомный протеомный анализ митохондриальной карциномы у пациентов». Протеомика - клинические применения . 7 (5–6): 403–15. doi : 10.1002/prca.201100103 . PMID 23589362 . S2CID 5906425 .
- ^ Jump up to: а беременный Yao Q, Li M, Yang H, Chai H, Fisher W, Chen C (Mar 2005). «Роли циклофилинов при раке и других системах органов». Мировой журнал хирургии . 29 (3): 276–80. doi : 10.1007/s00268-004-7812-7 . PMID 15706440 . S2CID 11678319 .
- ^ Kerr JF, Wyllie AH, Currie AR (август 1972 г.). «Апоптоз: основной биологический феномен с широкими значениями в кинетике ткани» . Британский журнал рака . 26 (4): 239–57. doi : 10.1038/bjc.1972.33 . PMC 2008650 . PMID 4561027 .
- ^ Агарвал, PK (август 2004 г.). «Цис/транс изомеризация в капсидном белке ВИЧ-1, катализируемой циклофилином А: понимание вычислительных и теоретических исследований». Белки . 56 (3): 449–63. doi : 10.1002/prot.20135 . PMID 15229879 . S2CID 19907859 .
- ^ Мазина Кн, Маллис Р.Дж., Фултон Д.Б., Андреотти А.Х. (февраль 2002 г.). «Регуляция тирозинкиназы ITK пептидилпролил изомеразой циклофилин А» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (4): 1899–904. Bibcode : 2002pnas ... 99.1899b . doi : 10.1073/pnas.042529199 . PMC 122291 . PMID 11830645 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Franke EK, Luban J (1995). «Циклофилин и GAG в репликации и патогенезе ВИЧ-1» . Активация клеток и апоптоз при ВИЧ -инфекции . Достижения в области экспериментальной медицины и биологии. Тол. 374. Springer. С. 217–28 . doi : 10.1007/978-1-4615-1995-9_19 . ISBN 978-0-306-45063-1 Полем PMID 7572395 .
- Sokolskaja E, Luban J (август 2006 г.). «Циклофилин, TRIM5 и врожденный иммунитет к ВИЧ-1». Текущее мнение о микробиологии . 9 (4): 404–8. doi : 10.1016/j.mib.2006.06.011 . PMID 16815734 .
PDB Галерея |
|---|
![2rma: Crystal structures of cyclophilin A complexed with cyclosporin A and N-methyl-4-[(E)-2-butenyl]-4,4-dimethylthreonine cyclosporin A](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/3/35/PDB_2rma_EBI.jpg/180px-PDB_2rma_EBI.jpg)
![2rmb: Crystal structures of cyclophilin A complexed with cyclosporin A and N-methyl-4-[(E)-2-butenyl]-4,4-dimethylthreonine cyclosporin A](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/3/3c/PDB_2rmb_EBI.jpg/180px-PDB_2rmb_EBI.jpg)
