SET домен
| НАБОР | |||
|---|---|---|---|
 структура и субстрат гистона H3 лизинметилтрансферазы вируса хлореллы Paramecium bursaria 1 | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | НАБОР | ||
| Пфам | PF00856 | ||
| ИнтерПро | ИПР001214 | ||
| УМНЫЙ | SM0468 | ||
| ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ 2 | 1мл9 / ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ / СУПФАМ | ||
| |||
Домен SET представляет собой белковый домен , который обычно обладает метилтрансферазной активностью. Первоначально он был идентифицирован как часть более крупной консервативной области , присутствующей в дрозофилы белке Trithorax , а затем был идентифицирован в белках Su(var)3-9 и «Enhancer of zeste» дрозофилы , от которых произошла аббревиатура SET [ S u( var)3-9, Enhancer -of-zeste и Trithorax ].
Структура
[ редактировать ]Домен SET обычно представляет собой часть более крупного многодоменного белка, и недавно были описаны три структуры очень разных белков с различным составом доменов:
- Neurospora crassa DIM-5, член семейства Su(var) гистон-лизинметилтрансфераз (НКМТ). [1] которые метилируют гистон H3 по лизину 9,
- человеческий SETD7 (также называемый SET7 или SET9), который метилирует H3 по лизину 4.
- садовый горох Rubisco LSMT , фермент , который не модифицирует гистоны, а вместо этого метилирует лизин 14 в гибком хвосте большой субъединицы фермента Rubisco .
Сам домен SET оказался необычной структурой . Хотя во всех трех исследованиях карты электронной плотности выявили расположение кофактора AdoMet или AdoHcy , домен SET не имеет никакого сходства с канонической/AdoMet-зависимой укладкой метилтрансферазы . Строго консервативный в С-концевом мотиве домена SET тирозин может участвовать в отрыве протона от протонированной аминогруппы субстрата лизина , способствуя его нуклеофильной атаке на сульфониевую метильную группу AdoMet кофактора . В отличие от AdoMet-зависимых протеин-метилтранфераз классического типа, которые имеют тенденцию связывать свои полипептидные субстраты Rubisco LSMT отмечается поверх кофактора, на основании структуры , что AdoMet, по-видимому, связывается в отдельной щели, что указывает на то, как полипептид Субстрат может быть подвергнут множественным циклам метилирования без необходимости высвобождения из фермента. Напротив, SET7/9 способен добавлять только одну метильную к своему субстрату группу .
Функция
[ редактировать ]Было продемонстрировано, что ассоциация домена SET и миотубулярином, связанных с белков, модулирует контроль роста . [2] содержащий домен SET Белок Drosophila melanogaster (плодовая мушка), , энхансер цедры , выполняет функцию определения сегмента, а млекопитающих гомолог может участвовать в регуляции транскрипции генов и хроматина структуры .
Метилирование лизина гистонов является частью кода гистонов , который регулирует функцию хроматина и эпигенетический контроль функции генов . Гистон-лизин-метилтрансферазы (HMTase) различаются как по своей субстратной специфичности для различных акцепторных лизинов, так и по специфичности продукта в отношении количества метильных групп (одна, две или три), которые они переносят. За одним лишь исключением, [3] ГМТазы принадлежат к семейству SET, которое можно классифицировать по последовательностям, окружающим домен SET. [4] [5] Структурные исследования человеческой монометилазы SET7/9 выявили молекулярную основу специфичности фермента в отношении гистона-мишени и роль инвариантных остатков в домене SET в определении специфичности метилирования. [6]
Связанные домены
[ редактировать ]N-концевой домен pre-SET ( InterPro : IPR007728 ), обнаруженный в семействе SUV39 SET, содержит девять инвариантных цистеина остатков , которые сгруппированы в два сегмента, разделенных областью переменной длины. Эти 9 цистеинов координируют 3 цинка иона , образуя треугольный кластер, где каждый из ионов цинка координируется четырьмя четырьмя цистеинами, образуя тетраэдрическую конфигурацию. Функция этого домена является структурной: он удерживает вместе два длинных сегмента случайных катушек.
С-концевая область, включающая домен post-SET ( InterPro : IPR003616 ), нарушается, когда она не взаимодействует с хвостом гистона и в отсутствие цинка. Три консервативных цистеина в домене post-SET образуют сайт связывания цинка при соединении с четвертым консервативным цистеином в узловой структуре домена SET рядом с активным сайтом . [7] Структурированная область post-SET содержит С-концевые остатки , которые участвуют во взаимодействиях S-аденозил-L-метионина и взаимодействия хвоста гистонов. Три консервативных остатка цистеина необходимы для активности HMTase, поскольку замена серином отменяет активность HMTase. [8] [9]
Примеры
[ редактировать ]Гены человека, кодирующие белки, содержащие этот домен, включают:
- ASH1L также имеет связанный с доменом SET (AWS)
- ЭХМТ1 (ФП13812), ЭХМТ2 (БАТ8), ЭЖ1 , ЭЖ2
- МЛЛ , МЛЛ2 , МЛЛ3 , МЛЛ5
- НРД1
- ПРДМ1 , ПРДМ2 , ПРДМ5
- SETD1A , SETD2 , SETD3 , SETD4 , SETD5 , SETD6 , SETD7 , SETD8 , SETDB1 , SETDB2 , SETMAR , SMYD1 , SMYD3 , SMYD4 , SMYD5 , SUV39H1 , SUV39H2 , KMT5B , SUV420H2 ,
- WBP7 , WHSC1 , WHSC1L1
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Хелин К., Дханак Д. (октябрь 2013 г.). «Белки хроматина и их модификации как мишени лекарств» (PDF) . Природа . 502 (7472): 480–8. Бибкод : 2013Natur.502..480H . дои : 10.1038/nature12751 . ПМИД 24153301 . S2CID 4450386 .
- ^ Куи Икс, Де Виво И, Слани Р., Миямото А., Файрстейн Р., Клири М.Л. (апрель 1998 г.). «Ассоциация домена SET и белков, связанных с миотубулярином, модулирует контроль роста». Природная генетика . 18 (4): 331–7. дои : 10.1038/ng0498-331 . ПМИД 9537414 . S2CID 25209204 .
- ^ Фэн К., Ван Х., Нг Х.Х., Эрджумент-Бромаж Х., Темпст П., Струл К., Чжан Ю. (июнь 2002 г.). «Метилирование H3-лизина 79 опосредуется новым семейством HMTases без домена SET». Современная биология . 12 (12): 1052–8. дои : 10.1016/S0960-9822(02)00901-6 . ПМИД 12123582 . S2CID 17263035 .
- ^ Баумбуш Л.О., Торстенсен Т., Краусс В., Фишер А., Науманн К., Ассалху Р., Шульц И., Рейтер Г., Аален Р.Б. (ноябрь 2001 г.). «Геном Arabidopsis thaliana содержит по меньшей мере 29 активных генов, кодирующих белки домена SET, которые можно отнести к четырем эволюционно консервативным классам» . Исследования нуклеиновых кислот . 29 (21): 4319–33. дои : 10.1093/нар/29.21.4319 . ПМК 60187 . ПМИД 11691919 .
- ^ Кузаридес Т. (апрель 2002 г.). «Метилирование гистонов в контроле транскрипции». Текущее мнение в области генетики и развития . 12 (2): 198–209. дои : 10.1016/S0959-437X(02)00287-3 . ПМИД 11893494 .
- ^ Сяо Б., Цзин С., Уилсон-младший, Уокер П.А., Васишт Н., Келли Г., Хауэлл С., Тейлор И.А., Блэкберн ГМ, Гамблин С.Дж. (февраль 2003 г.). «Структура и каталитический механизм гистон-метилтрансферазы человека SET7/9» (PDF) . Природа . 421 (6923): 652–6. Бибкод : 2003Natur.421..652X . дои : 10.1038/nature01378 . ПМИД 12540855 . S2CID 4423407 .
- ^ Чжан X, Ян Z, Хан С.И., Хортон-младший, Тамару Х., Селкер ЕС, Ченг X (июль 2003 г.). «Структурные основы специфичности продукта гистон-лизинметилтрансфераз» . Молекулярная клетка . 12 (1): 177–85. дои : 10.1016/S1097-2765(03)00224-7 . ПМЦ 2713655 . ПМИД 12887903 .
- ^ Чжан X, Тамару Х, Хан С.И., Хортон-младший, Киф Л.Дж., Селкер ЕС, Ченг X (октябрь 2002 г.). «Структура белка домена SET Neurospora DIM-5, лизинметилтрансферазы гистона H3» . Клетка . 111 (1): 117–27. дои : 10.1016/S0092-8674(02)00999-6 . ПМЦ 2713760 . ПМИД 12372305 .
- ^ Мин Дж, Чжан X, Ченг X, Гревал С.И., Сюй Р.М. (ноябрь 2002 г.). «Структура гистона лизинметилтрансферазы Clr4 домена SET». Структурная биология природы . 9 (11): 828–32. дои : 10.1038/nsb860 . ПМИД 12389037 . S2CID 22432819 .