✖


Jump to content

Острый прерывистый порфирия

Острый прерывистый порфирия
Другие имена Шведская Порфирия, Пирролопорфирия, прерывистое острое
Порфобилиноген
Специальность Медицинская генетика

Острая прерывистая порфирия ( AIP ) является редким метаболическим расстройством, влияющим на выработку гема , возникающего в результате дефицита фермента порфобилиногена деаминазы . Это наиболее распространенная из острых порфирий . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]

Признаки и симптомы

[ редактировать ]

Клиническое представление AIP очень варьируется и неспецифична. Пациенты, как правило, бессимптомно, причем большинство генных носителей не имели семейного анамнеза, потому что состояние оставалось скрытым в течение нескольких поколений. Синдром, отмеченный острыми атаками, поражает только 10% генных носителей. [ 4 ] Средний возраст при диагностике 33 года. [ 5 ] Как и другие порфирии, AIP с большей вероятностью будет присутствовать у женщин. [ 6 ] Отличительной особенностью AIP, которая отделяет его от других порфирий, является отсутствие фоточувствительных кожных симптомов, которые возникают в дополнение к острым атакам. [ 7 ]

Острые атаки

[ редактировать ]

AIP является одной из четырех порфирий , которая представляет собой острую атаку. 90% пострадавших людей никогда не испытывают острой атаки и являются бессимптомными, в то время как, по оценкам, 5% пострадавших людей испытывают повторные атаки. [ 8 ] Атаки наиболее распространены у молодых взрослых женщин и редки до полового созревания или после менопаузы. [ 9 ] Тяжелые острые атаки могут потребовать госпитализации. Пациенты обычно испытывают симптомы при атаках, которые длится от нескольких часов до нескольких дней. Между атаками пациенты бессимптомно. [ Цитация необходима ]

Наиболее частыми симптомами являются боль в животе и тахикардия . [ 10 ] Боль в животе, как правило, сильная, колики , плохо локализована и часто связана с болью в спине и ногах. [ 10 ] [ 11 ] Пациенты также могут иметь рвоту и запор, но диарея необычна. [ 11 ] Начало боли в спине и ногах характеризуется сильной болью и жесткостью в спине и бедрами с последующей потерей сухожильных рефлексов и паралича . [ 12 ] Психиатрические симптомы присутствуют, такие как параноидальные шизофрении особенности , но редко психоз и галлюцинации . [ 4 ] Острые атаки классически присутствуют с темно-красной фоточувствительной мочой (часто называемой мочой порта), но это неспецифический симптом. [ 13 ] Физикальное обследование часто не показывает нарушений. [ 14 ]

Гипонатриемия является наиболее распространенной аномалией электролита во время острых приступов, возникающих у 40% пациентов и представляя в качестве SIADH . [ 15 ] Гипомагнесемия также распространена. Там нет патогномонических признаков или симптомов. [ Цитация необходима ]

Наиболее распространенными идентифицированными триггерами для острых приступов являются лекарства, диеты по снижению веса и хирургия. [ 16 ] Многие лекарства были связаны с AIP, включая антибиотики , гормональные контрацептивы , приступы препаратов , анестетики и лекарства от ВИЧ . [ 17 ]

Причина

[ редактировать ]

Порфирии вызваны мутациями в генах , которые кодируют ферменты в гема синтезе . В нормальной физиологии синтез гема начинается в митохондрионе , переходит в цитоплазму и заканчивается обратно в митохондрион. Гем продуцируется во всех клетках, но 80% всего гема продуцируется в эритропоэтических клетках в костном мозге и 15% в паренхимальных клетках в печени, где оборот гемопротеинов высок. В AIP более 100 мутаций были идентифицированы на длинной руке хромосомы 11 в HMBS гене , который кодирует цитоплазматическое фермент порфобилиноген -деаминазу. [ 18 ] Этот дефицит предотвращает синтез гема, который не может быть завершен, а метаболитный порфобилиноген накапливается в цитоплазме. [ 19 ]

AIP - это аутосомная доминантная порфирия, в результате чего около 50% нормальной активности пораженного фермента. [ 20 ] Peneterance AIP является неполной, причем только 10% генных носителей испытывают острые атаки , предполагающие роль других модифицирующих генов или окружающей среды. [ 21 ] [ 22 ] [ 23 ]

Точный механизм острых атак не ясен. Наиболее предпочтительной гипотезой является то, что накопление порфолобилиногена вызывает токсическое влияние на нейроны . Автономная центральная и периферическая нервная система более уязвима, чем нервная система , потому что они не защищены гематоэнцефалическим барьером . [ 24 ] Это объясняет такие результаты, как боль в животе и тахикардия. Некоторые люди могут с большей вероятностью развивать парезис на основе повышенной восприимчивости нейронов к токсинам. [ 25 ]

Генетика

[ редактировать ]

Наследование

[ редактировать ]

AIP имеет аутосомный доминантный схему наследования . [ 26 ] Схема доминирования является результатом частичных недостатков от ферментов биосинтеза гема, гидроксиметилбилановой синтазы (HMBS; EC 2.5.1.61). [ 27 ] Из -за редкости этого заболевания трудно оценить распространенность AIP, и критерии включения широко различаются среди исследований, вызывающих различную статистику. AIP обладает низкой пенетрантностью при рассмотрении населения в целом, но в семьях Penetrance увеличивается. [ 28 ] Это свидетельствует о другом взаимодействии, влияющем на схему наследования. Предполагается, что эта паттерна обусловлена ​​склонностью AIP, вызванной наследованием дополнительной генной мутации HMBS, в дополнение к другим генетическим и экологическим влияниям. Было 421 мутации HMBS, которые были связаны с AIP. Это говорит о том, что наследование AIP вместо этого следует олигогенному или полигенскому наследию . Исследования показывают, что мутации HMBS, по оценкам, происходят примерно у 1 из 1700 кавказцев (в других популяциях недостаточно данных), в то время как симптомы AIP, как показано, присутствуют примерно у 1 из 200 000 кавказцев. Можно сделать вывод, что пенетрантность AIP составляет приблизительно 1% гетерозиготного сообщества HMBS, что приходит к выводу, что существуют другие факторы, необходимые для индукции симптомов AIP. [ Цитация необходима ]

Варианты AIP

[ редактировать ]

Было более 400 мутаций в биосинтезе гема, идентифицированного для выявления AIP. В эритроидном варианте мутации в последовательности экзона 1 гена домашнего хозяйства, сплайсинга экзона 1 и сплайсинг экзона 3 вызывает альтернативную форму AIP, в которой наблюдается снижение активности фермента печени, но эритроидные клетки обладают регулярной активностью. HMBS имеет две изоформы , домашнее хозяйство и эритроид. Кроме того, существует также неэритроидный вариант AIP, в котором существуют мутации в экзонах 3-15, и в обоих изозимах наблюдается снижение активности. Большинство людей с AIP имеют мутации в экзонах 3–15. Потеря функции Мутации HMBs вызывают снижение активности ферментов, обычно присутствующих. [ Цитация необходима ]

Диагноз

[ редактировать ]

Первоначальный диагноз острой порфирии подтверждается анализом мочи , включая общий метод, тест Уотсона-Шварца . Повышенная моча порфобилиноген подтверждает диагноз AIP, наследственную копропорфирию (HCP) или Variegate Porphyria (VP). Положительный тест должен быть указан с увеличением на пять раз нормально, а не только небольшое увеличение, которое может произойти при обезвоживании . Чтобы различать AIP от HCP и VP, уровни фекального порфирина нормальны в AIP, но повышены в HCP и VP. [ Цитация необходима ]

Быстрый, точный диагноз важен. Задержки в диагностике могут привести к постоянному неврологическому повреждению или смерти. [ Цитация необходима ]

Диагноз с генетическим тестированием

[ редактировать ]

При продвижении и повышении доступности к генетическому тестированию и последующему консультированию заболеваемость AIP снизилась из -за ранней диагностики. Комбинация целевого анализа мутаций и биохимического отслеживания активности дала положительные результаты для выявления риска развития AIP. Анализ мутаций обладает чувствительностью 95% и 100% специфичностью для подтверждения патогенности мутации. Генетическое тестирование может обнаружить AIP у пациентов с симптомами, которые в противном случае стали бы невыявленными или неправильно диагностированными. Путь биохимического анализа обнаружения немного менее точен по сравнению с генетическим тестированием, который имеет 84% чувствительность и 71% специфичность, но все еще выбирается по другим альтернативам и может предоставить некоторую прогностическую информацию, которую делает генетическое тестирование. У пациентов с диагнозом генетического тестирования на бессимптомной стадии реже развивались симптомы на протяжении всей своей жизни. Кроме того, люди, у которых был диагностирован на симптоматической стадии, столкнулись с большим количеством легких атак после диагноза, хотя у них все еще были симптомы. Доступность генетического тестирования снизила уровень пациентов, ищущих лечения медицинским персоналом, поскольку пациенты, испытывающие менее тяжелые симптомы, вместо этого предпочитают самостоятельно лечить дома. [ Цитация необходима ]

Уход

[ редактировать ]

Если наркотики вызвали атаку, необходимо прекратить нарушающие вещества. с высоким содержанием углеводов (10% глюкозы ), что может помочь при восстановлении. Рекомендуется инфузия [ Цитация необходима ]

Гемин (гематин)

Гематин и гем -аргинат являются выбором при острой атаке. Гем не является лечебным лечением, но может сократить атаки и уменьшить интенсивность атаки. Побочные эффекты редки, но могут быть серьезными. [ Цитация необходима ] Боль чрезвычайно сильная и почти всегда требует использования опиатов, чтобы уменьшить его до терпимого уровня. Боль должна лечиться еще в целом с медицинской точки зрения из -за ее тяжести.

Тошнота может быть серьезной; Это может реагировать на фенотиазиновые препараты, но иногда неразрешимо. Горная водяная бани или душ может временно уменьшить тошноту, но могут представлять риск ожогов или падений. [ 29 ]

Приступы часто сопровождают эту болезнь. Большинство препаратов приступов усугубляют это состояние из -за их индукции цитохрома P450 . Лечение может быть проблематичным: Барбитураты и примидон следует избегать, поскольку они обычно осаждают симптомы. [ 30 ] Некоторые бензодиазепины безопасны, и, когда они используются в сочетании с новыми антисезойными препаратами, такими как габапентин , предлагают возможный режим для контроля судорог. [ Цитация необходима ]

Общество

[ редактировать ]

Один из многих предполагаемых диагнозов художника Винсента Ван Гога заключается в том, что у него и его братьев и его сестер, в частности его брата Тео , были AIP и сифилис . [ 31 ] Другим теоретизированным делом был король Георг III из Соединенного Королевства [ 32 ] у которого даже был медальон, чтобы отметить его «отверждение». Его потомку принцу Уильяма из Глостера была надежно диагностирована Variegate Porphyria в 1968 году. [ 33 ] Вероятно, что у философа Жана-Жака Руссо была Порфирия. [ 34 ] [ 35 ] [ 36 ] [ 37 ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Wathley SD, Roberts AG, Llewellyn DH, Bennett CP, Garrett C, Elder GH (сентябрь 2000 г.). «Неэритроидная форма острого прерывистого порфирии, вызванная промотором и мутациями FrameShift, далекой от кодирующей последовательности экзона 1 гена HMBS». Человеческая генетика . 107 (3): 243–8. doi : 10.1007/s004390000356 . PMID   11071386 . S2CID   40036227 .
  2. ^ Солис С., Мартинес-Бермехо А., Найич Т.П., Кауфманн В.Е., Астрон К.Х., епископ Д.Ф., Десник Р.Дж. (ноябрь 2004 г.). «Острая прерывистая порфирия: исследования тяжелой гомозиготной доминирующей болезни дают представление о неврологических приступах при острых порфириях» . Архив неврологии . 61 (11): 1764–70. doi : 10.1001/archneur.61.11.1764 . PMID   15534187 .
  3. ^ Заболевания метаболизма тетрапиррола - заболевание Refsum и печеночные порфирии при эмедицине
  4. ^ Jump up to: а беременный Наранг, Neatu; Банерджи, а; Kotwal, J; Каур, Жасет; Шарма, YV; Шарма, CS (апрель 2003 г.). «Психиатрические проявления в трех случаях острого прерывистого порфирии» . Медицинский журнал, Вооруженные силы Индия . 59 (2): 171–173. doi : 10.1016/s0377-1237 (03) 80075-8 . ISSN   0377-1237 . PMC   4923792 . PMID   27407502 .
  5. ^ Старейшина, Джордж; Харпер, Полин; Бадминтон, Майкл; Сандберг, Сверре; Дейбах, Жан-Чарльз (сентябрь 2013 г.). «Заболеваемость наследственными порфириями в Европе». Журнал наследственного метаболического заболевания . 36 (5): 849–857. doi : 10.1007/s10545-012-9544-4 . ISSN   1573-2665 . PMID   23114748 . S2CID   20442163 .
  6. ^ Пуи, Эрве; Гуя, Лоран; Дейбах, Жан-Чарльз (2010-03-13). «Порфирия». Лансет . 375 (9718): 924–937. doi : 10.1016/s0140-6736 (09) 61925-5 . ISSN   1474-547X . PMID   20226990 . S2CID   208791867 .
  7. ^ Стейн, Пенелопа; Бадминтон, Майк; Барт, Джулиан; Рис, Дэвид; Стюарт М. Фелисити; Британская и ирландская сеть Порфирия (май 2013 г.). «Руководящие принципы передовой практики по клиническому лечению острых атак Порфирии и их осложнениях» . Анналы клинической биохимии . 50 (Pt 3): 217–223. doi : 10.1177/0004563212474555 . ISSN   1758-1001 . PMID   23605132 .
  8. ^ Старейшина, Джордж; Харпер, Полин; Бадминтон, Майкл; Сандберг, Сверре; Дейбах, Жан-Чарльз (2012-11-01). «Заболеваемость наследственными порфириями в Европе». Журнал наследственного метаболического заболевания . 36 (5): 849–857. doi : 10.1007/s10545-012-9544-4 . ISSN   0141-8955 . PMID   23114748 . S2CID   20442163 .
  9. ^ Бесур, Сиддеш; Хоу, Вехонг; Шмельцер, Пол; Бонковский, Герберт Л. (2014-11-03). «Клинически важные особенности метаболизма порфирина и гема и порфирий» . Метаболиты . 4 (4): 977–1006. doi : 10.3390/metabo4040977 . ISSN   2218-1989 . PMC   4279155 . PMID   25372274 .
  10. ^ Jump up to: а беременный Бесур, Сиддеш; Шмельцер, Пол; Бонковский, Герберт Л. (сентябрь 2015 г.). «Острые порфирии». Журнал неотложной медицины . 49 (3): 305–312. doi : 10.1016/j.jemermed.2015.04.034 . ISSN   0736-4679 . PMID   26159905 .
  11. ^ Jump up to: а беременный Кауппинен, Рейли (15–21 января 2005 г.). «Порфирия». Лансет . 365 (9455): 241-252. Doi : 10.1016/s0140-6736 (05) 70154-9 . ISSN   1474-547X . PMID   15652607 .
  12. ^ Pischik, E.; Кауппинен Р. (2009-02-16). «Неврологические проявления острого прерывистого порфирии». Клеточная и молекулярная биология (Noisy-le-Grand, Франция) . 55 (1): 72–83. ISSN   1165-158X . PMID   19268005 .
  13. ^ Юань, Дао; Li, Yu-Hui; Ван, XI; Гонг, фен-иин; Ву, Сюэ-ян; Фу, yong; Чжао, Вэй-Ганг (2015-07-20). «Острая прерывистая порфирия: диагностическая проблема для эндокринолога» . Китайский медицинский журнал . 128 (14): 1980–1981. doi : 10.4103/0366-6999.160621 . ISSN   0366-6999 . PMC   4717930 . PMID   26168842 .
  14. ^ Карим, Зубида; Лиуми сказал; Николас, Гаэль; Дейбах, Жан-Чарльз; Гуя, Лоран; Пуи, Херве (сентябрь 2015 г.). «Порфирия: обновление 2015 года». Клиники и исследования в области гепатологии и гастроэнтерологии . 39 (4): 412–425. doi : 10.1016/j.clinre.2015.05.009 . ISSN   2210-7401 . PMID   26142871 .
  15. ^ Карим, Зубида; Лиуми сказал; Николас, Гаэль; Дейбах, Жан-Чарльз; Гуя, Лоран; Пуи, Херве (сентябрь 2015 г.). «Порфирия: обновление 2015 года». Клиники и исследования в области гепатологии и гастроэнтерологии . 39 (4): 412–425. doi : 10.1016/j.clinre.2015.05.009 . ISSN   2210-741X . PMID   26142871 .
  16. ^ Бонковский, Герберт Л.; Сложный, Вина С.; Yaziic, Cemal; Андерсон, Карл Э.; Висел Д. Монгомери; Блумер, Джозеф Р.; Филлипс, Джон Д.; Нак, Хенши; Питер, Ага (декабрь 2014 г.). 108 субъектов из 108 субъектов из 108 субъектов . Американский журнал медицины 127 (12): 1233–1241. doi : 10.1016/jmed . ISSN   1555-7 PMC   4563803 . PMID   25016127 .
  17. ^ Dhital, Rashmi; Баснет, Сиян; Пудель, Дилли Рам; Бхусал, Хема Радж (2017-06-06). «Острая прерывистая порфирия: тест клинической хватки» . Журнал общинного больницы Перспективы внутренней медицины . 7 (2): 100–102. doi : 10.1080/20009666.2017.1317535 . ISSN   2000-9666 . PMC   5473191 . PMID   28638573 .
  18. ^ Herrick, Ariane L.; Макколл, Кеннет Эль (апрель 2005 г.). «Острый прерывистый порфирия». Лучшая практика и исследования. Клиническая гастроэнтерология . 19 (2): 235–249. doi : 10.1016/j.bpg.2004.10.006 . ISSN   1521-6918 . PMID   15833690 .
  19. ^ Кауппинен, Р.; Mustajoki, S.; Pihlaja, H.; Peltonen, L.; Mustajoki, P. (1995). «Острая прерывистая порфирия в Финляндии: 19 мутации в гене порфобилиногена деаминазы». Молекулярная генетика человека . 4 (2): 215-222. Doi : 10.1093/hmg/4.2.215 . ISSN   0964-6906 . PMID   7757070 .
  20. ^ Уотли, Шарон Д.; Бадминтон, Майкл Н. (1993), Адам, Маргарет П.; Ardinger, Holly H.; Pagon, Roberta A.; Уоллес, Стефани Э. (ред.), «Острый прерывистый Порфирия» , Genereviews® , Университет Вашингтона, Сиэтл, PMID   , 20301372 , извлечен 2018-11-01
  21. ^ Aarsand AK, Petersen PH, Sandberg S (апрель 2006 г.). «Оценка и применение биологического изменения дельта-аминолевувулиновой кислоты мочи и порфобилиногена у здоровых людей и у пациентов с острым прерывистым порфирией» . Клиническая химия . 52 (4): 650–6. doi : 10.1373/clinchem.2005.060772 . PMID   16595824 .
  22. ^ Lannfelt L, Wetterberg L, Gellerfors P, Lilius L, Floderus Y, Thunell S (ноябрь 1989 г.). «Мутации в остром прерывистой порфирии, обнаруженные при измерении ELISA порфобилиногеновой деаминазы». Журнал клинической химии и клинической биохимии . 27 (11): 857–62. Citeseerx   10.1.1.634.1622 . doi : 10.1515/cclm.1989.27.11.857 . PMID   2607315 . S2CID   43066408 .
  23. ^ Пишик Э., Кауппинен Р. (2015). «Обновление клинического лечения острого прерывистого порфирии» . Применение клинической генетики . 8 : 201–14. doi : 10.2147/tacg.s48605 . PMC   4562648 . PMID   26366103 .
  24. ^ Laiwah, AC; Голдберг, а; Мур, М.Р. (май 1983). «Патогенез и лечение острого прерывистого порфирии: документ для обсуждения» . Журнал Королевского общества медицины . 76 (5): 386–392. doi : 10.1177/014107688307600512 . ISSN   0141-0768 . PMC   1439174 . PMID   6864706 .
  25. ^ Чен, Бренден; Солис-Вилла, Констанца; Хакенберг, Йорг; Qiao, Wanqiong; Шринивасан, Рамакришнан Р.; Ясуда, Макико; Балвани, Маниша; Доэни, Дана; Питер, Инга (ноябрь 2016 г.). «Острая прерывистая порфирия: прогнозируемая патогенность вариантов HMBS указывает на чрезвычайно низкую пенетрантность аутосомно -доминантного заболевания» . Человеческая мутация . 37 (11): 1215–1222. doi : 10.1002/Humu.23067 . ISSN   1059-7794 . PMC   5063710 . PMID   27539938 .
  26. ^ Бауманн, К.; Кауппинен Р. (май 2020). «Пенетранс и прогностическая ценность генетического скрининга при острой порфирии» . Молекулярная генетика и метаболизм . 130 (1): 87–99. doi : 10.1016/j.ymgme.2020.02.003 . HDL : 10138/327225 . PMID   32067921 . S2CID   211159510 .
  27. ^ Ма, Лиян; Тянь, Ю; Пэн, Ченксинг; Чжан, Йиран; Чжан, Сонгюн (ноябрь 2020 г.). «Недавние достижения в области эпидемиологии и генетики острой периодической порфирии» . Недостаточно и редкие исследования заболеваний . 9 (4): 196–204. doi : 10.5582/irdr.2020.03082 . ISSN   2186-3644 . PMC   7586877 . PMID   33139978 .
  28. ^ Ясуда, Макико; Чен, Бренден; Desnick, Robert J. (ноябрь 2019). «Последние достижения в области генетики Порфирии: наследование, пенетранс и молекулярная гетерогенность, включая новые модифицирующие/причинные гены» . Молекулярная генетика и метаболизм . 128 (3): 320–331. doi : 10.1016/j.ymgme.2018.11.012 . PMC   6542720 . PMID   30594473 .
  29. ^ *Американский Фонд Порфирии. «О порфирии: острая прерывистая Порхирия» Аархивирована 25 апреля 2008 года в The Wayback Machine , 2007,
  30. ^ Маркус Л. (2004). Пути Балтимор, MD: стр. 105–106. ISBN  978-0-7817-4399-0 .
  31. ^ Арнольд В.Н. (1992). Винсент Ван Гог: химические вещества, кризисы и творчество . Бостон: Биркхаузер. ISBN  978-0-8176-3616-6 . [ страница необходима ]
  32. ^ Макалпина I, Хантер Р (январь 1966 г.). «« Безумие »короля Георга 3D: классический случай порфирии» . Британский медицинский журнал . 1 (5479): 65–71. doi : 10.1136/bmj.1.5479.65 . PMC   1843211 . PMID   5323262 .
  33. ^ Röhl JC, Warren M, Hunt D (1998). Purple Secret: гены, «безумие» и королевские дома Европы . Лондон: Корги Книги. ISBN  978-0-552-14550-3 . [ страница необходима ]
  34. ^ Бартоло А (1995). «Маски эго: Руссо и автобиографическая ложь» [маски эго: Руссо и автобиографическая ложь]. Шена (на итальянском): 113.
  35. ^ «Жан-Жак Руссо, блуждающий» [Жан-Жак Руссо Странник]. Литература и США - режиссер Романо Луперини (на итальянском языке). Архивировано с оригинала 19 ноября 2015 года . Получено 18 ноября 2015 года .
  36. ^ Средний рельеф O (8 июня 2012 г.). "Болезни Жана Жака Руссо " Журнал Алеф (на испанском ) Получено 18 ноября
  37. ^ Androutsos G, Geroulanos S (декабрь 2000 г.). «[Острый прерывистый Порфирия: новая гипотеза, объясняющая мочевые расстройства Жана-Жака Руссо]». Прогресс в Urologie . 10 (6): 1282–9. PMID   11217576 .
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Acute_intermittent_porphyria&oldid=1247006390"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: d1096d1eba6cc239cd682eee766a47cb__1726986300
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/d1/cb/d1096d1eba6cc239cd682eee766a47cb.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Acute intermittent porphyria - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)