Антигенпредставляющая клетка

Антигенпрезентирующая клетка ( APC ) или вспомогательная клетка — это клетка , которая отображает антиген, связанный белками главного комплекса гистосовместимости на своей поверхности (MHC); этот процесс известен как презентация антигена . Т-клетки могут распознавать эти комплексы с помощью своих Т-клеточных рецепторов (TCR). АПК обрабатывают антигены и представляют их Т-клеткам.

Почти все типы клеток могут тем или иным образом презентировать антигены. Они встречаются в различных типах тканей. Специализированные антигенпрезентирующие клетки, включая макрофаги , В-клетки и дендритные клетки , презентируют чужеродные антигены Т-хелперам , тогда как инфицированные вирусом клетки (или раковые клетки) могут презентировать антигены, происходящие внутри клетки, цитотоксическим Т-клеткам . Помимо белков семейства MHC, презентация антигена зависит от других специализированных сигнальных молекул на поверхности как APC, так и Т-клеток.

Антигенпрезентирующие клетки жизненно важны для эффективного адаптивного иммунного ответа , поскольку функционирование как цитотоксических, так и хелперных Т-клеток зависит от АПК. Презентация антигена обеспечивает специфичность адаптивного иммунитета и может способствовать иммунным ответам как против внутриклеточных, так и внеклеточных патогенов. Он также участвует в защите от опухолей. Некоторые методы лечения рака включают создание искусственных АПК , чтобы заставить адаптивную иммунную систему нацеливаться на злокачественные клетки.

Типы и функции

Антигенпрезентирующие клетки делятся на две категории: профессиональные и непрофессиональные. Те, которые экспрессируют молекулы MHC класса II вместе с костимулирующими молекулами и рецепторами распознавания образов, часто называют профессиональными антигенпрезентирующими клетками . ^[1] Непрофессиональные APC экспрессируют молекулы MHC класса I.

Т-клетки должны быть активированы, прежде чем они смогут делиться и выполнять свои функции. Это достигается путем взаимодействия с профессиональным APC, который представляет антиген, распознаваемый его Т-клеточным рецептором. APC, участвующий в активации Т-клеток, обычно представляет собой дендритную клетку. Т-клетки не могут распознавать (и, следовательно, не могут реагировать на) «свободные» или растворимые антигены. Они могут распознавать и реагировать только на антиген, который был процессирован и представлен клетками через молекулы-носители, такие как молекулы MHC. Т-хелперы могут распознавать экзогенный антиген, представленный MHC класса II; цитотоксические Т-клетки могут распознавать эндогенный антиген, представленный MHC класса I. Большинство клеток в организме могут презентировать антиген CD8+ цитотоксическим Т- клеткам через MHC класса I; однако термин «антигенпрезентирующая клетка» часто используется специально для описания профессиональных АПК. Такие клетки экспрессируют молекулы MHC класса I и MHC класса II и могут стимулировать CD4. ⁺ Т-хелперы, а также цитотоксические Т-клетки. ^[2]^[3]

APC также могут представлять чужеродные и собственные липиды Т-клеткам и естественным клеткам-киллерам , используя семейство белков CD1 , которые структурно сходны с семейством MHC класса I. ^[4]

Профессиональные БТР

Профессиональные APC специализируются на презентации антигенов Т-клеткам. ^[5] Они очень эффективны при интернализации антигенов либо путем фагоцитоза (например, макрофагов), либо путем рецептор-опосредованного эндоцитоза (В-клетки), превращая антиген в пептидные фрагменты и затем отображая эти пептиды (связанные с молекулой MHC класса II) на своей мембране. . ^[1] Т-клетка распознает комплекс молекул MHC антигена II класса на мембране антигенпрезентирующей клетки и взаимодействует с ним. Затем антигенпрезентирующая клетка производит дополнительный костимулирующий сигнал, что приводит к активации Т-клетки. Экспрессия костимулирующих молекул и MHC класса II являются определяющими особенностями профессиональных APC. ^[1] Все профессиональные APC также экспрессируют молекулы MHC класса I. ^[2]

Основными типами профессиональных антигенпрезентирующих клеток являются дендритные клетки, макрофаги и В-клетки. ^[1]

Дендритные клетки (ДК)

Дендритные клетки имеют самый широкий спектр презентации антигенов и необходимы для активации наивных Т-клеток. ^[1] ДК представляют антиген как хелперным, так и цитотоксическим Т-клеткам. Они также могут осуществлять перекрестную презентацию — процесс, посредством которого они представляют экзогенный антиген на молекулах MHC класса I цитотоксическим Т-клеткам. Перекрестная презентация позволяет активировать эти Т-клетки. ^[2] Дендритные клетки также играют роль в периферической толерантности , что способствует предотвращению аутоиммунных заболеваний . ^[6]

До встречи с чужеродным антигеном дендритные клетки экспрессируют очень низкие уровни MHC класса II и костимулирующих молекул на своей клеточной поверхности. Эти незрелые дендритные клетки неэффективны при презентации антигена Т-хелперным клеткам. Как только рецепторы распознавания образов дендритных клеток распознают молекулярный образец, связанный с патогеном, антиген фагоцитируется, и дендритная клетка активируется, повышая экспрессию молекул MHC класса II. Он также активирует несколько костимулирующих молекул, необходимых для активации Т-клеток, включая CD40 и B7. Последний может взаимодействовать с CD28 на поверхности CD4. ⁺ Т-клетка. ^[2]^[7]^[8] Дендритная клетка тогда становится полностью зрелой профессиональной АПК. Он перемещается из ткани в лимфатические узлы, где встречает Т-клетки и активирует их. ^[1]

Макрофаги

Макрофаги могут стимулироваться секрецией интерферона Т-клетками . ^[9] После этой активации макрофаги способны экспрессировать MHC класса II и костимулирующие молекулы, включая комплекс B7, и могут представлять фагоцитированные пептидные фрагменты Т-хелперам. ^[7]^[8] Активация может помочь инфицированным патогеном макрофагам избавиться от инфекции. ^[10] Производные из моноцитов , типа лейкоцитов , они циркулируют в крови, проникают в пораженные участки и дифференцируются из моноцитов в макрофаги. На пораженном участке макрофаг окружает место инфекции или повреждения ткани своей мембраной в рамках механизма, называемого фагоцитозом . ^[11]

В-клетки

В-клетки могут усваивать антиген, который связывается с их рецептором В-клеток, и представлять его Т-хелперам. ^[1] В отличие от Т-клеток, В-клетки могут распознавать растворимый антиген, для которого специфичен их В-клеточный рецептор. Затем они могут обрабатывать антиген и представлять пептиды, используя молекулы MHC класса II. Когда Т-хелперная клетка с TCR, специфичным для этого пептида, связывается, маркер В-клеток CD40 связывается с CD40L на поверхности Т-клеток. При активации Т-клеткой В-клетка может подвергаться переключению изотипа антитела, созреванию аффинности, а также образованию клеток памяти. ^[2]

Непрофессиональные БТР

Непрофессиональные антигенпредставляющие клетки включают все типы ядросодержащих клеток организма. Они используют молекулу MHC класса I в сочетании с бета-2-микроглобулином для отображения эндогенных пептидов на клеточной мембране. Эти пептиды возникают внутри самой клетки, в отличие от экзогенного антигена, который демонстрируют профессиональные АПК, использующие молекулы MHC класса II. Цитотоксические Т-клетки способны взаимодействовать с эндогенным антигеном, представленным с помощью молекулы MHC класса I. ^[2] Непрофессиональные APC обычно не экспрессируют молекулы MHC класса II. Однако было замечено, что презентация антигена CD4 ⁺ клеток через MHC класса II не ограничивается классическими профессиональными APC. К этому можно побуждать и другие лейкоциты, включая гранулоциты, такие как тучные клетки и нейтрофилы, а также эндотелиальные и эпителиальные клетки при определенных обстоятельствах. Несмотря на это, имеется мало доказательств того, что эти атипичные APC способны активировать наивный CD4. ⁺ Т-клетки. ^[1]

Взаимодействие с Т-клетками

После того как дендритные клетки фагоцитируют патогены, они обычно мигрируют в обширную сеть лимфатических сосудов и переносятся током лимфы в дренирующие лимфатические узлы . Каждый лимфатический узел является точкой сбора, где АПК могут взаимодействовать с Т-клетками. ^[1] Во время миграции ДК подвергаются процессу созревания: они теряют большую часть своей способности к дальнейшему поглощению патогенов и созревают за счет изменения поверхностной экспрессии MHC и костимулирующих молекул, а также увеличения продукции цитокинов. Интернализованный антиген расщепляется на более мелкие пептиды, содержащие эпитопы , которые затем презентируются Т-клеткам с помощью MHC. ^[2]^[12]

В-клетки находятся в лимфатическом узле. Как только их В-клеточный рецептор связывается с антигеном, они могут взаимодействовать с активированными Т-хелперами, как описано выше.

Дендритная клетка, которая взаимодействует с уже активированной Т-хелперной клеткой, может получить лицензию. ^[13] Это происходит за счет взаимодействия костимулирующих молекул, включая B7 и CD40, на дендритной клетке с лигандом CD28 и CD40 на Т-клетке. Только лицензированные дендритные клетки способны активировать цитотоксические Т-клетки. Лицензирование Т-клеток дендритных клеток является ключом к активации цитотоксических Т-клеток для многих патогенов, хотя степень, в которой необходима помощь Т-клеток, может варьироваться. ^[14]

В молекулах MHC класса I и класса II могут быть представлены только определенные эпитопы интернализованного пептида. Эти эпитопы называются иммунодоминантными. ^[15]

В терапии рака

АПК естественным образом играют роль в борьбе с опухолями посредством стимуляции В- и цитотоксических Т-клеток, которые соответственно производят антитела против опухолевого антигена и убивают злокачественные клетки. Дендритные клетки, представляющие Т-клеткам опухолеспецифический антиген, играют ключевую роль в этом процессе. Терапия рака включает лечение пациента с повышенным количеством дендритных клеток или ракоспецифичных Т-клеток. Однако новые методы лечения обратились к генетически модифицированным искусственным антигенпрезентирующим клеткам, предназначенным для того, чтобы заставить иммунную систему атаковать злокачественные клетки. Некоторые искусственные APC получены из клеток человека; другие являются бесклеточными и содержат белки MHC, костимулирующие молекулы и необходимые пептиды. ^[16]^[17]

Активатор APC IMP321 проходит клинические испытания для ускорения иммунной реакции с целью устранения метастатического рака молочной железы или меланомы. ^[18]^[19]

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я Камбаяши Т., Лауфер Т.М. (ноябрь 2014 г.). «Атипичные антигенпрезентирующие клетки, экспрессирующие MHC класса II: может ли что-нибудь заменить дендритную клетку?». Обзоры природы. Иммунология . 14 (11): 719–30. дои : 10.1038/nri3754 . ПМИД 25324123 . S2CID 22184839 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ден Хаан Дж. М., Аренс Р., ван Зельм MC (декабрь 2014 г.). «Активация адаптивной иммунной системы: перекрестные контакты между антигенпрезентирующими клетками, Т-клетками и В-клетками». Письма по иммунологии . 162 (2 части Б): 103–12. дои : 10.1016/j.imlet.2014.10.011 . ПМИД 25455596 .
^ Хивроз С., Шемин К., Турре М., Богинюст А. (2012). «Перекресток между Т-лимфоцитами и дендритными клетками». Критические обзоры по иммунологии . 32 (2): 139–55. doi : 10.1615/critrevimmunol.v32.i2.30 . ПМИД 23216612 .
^ Баррал, округ Колумбия, Бреннер, М.Б. (декабрь 2007 г.). «Презентация антигена CD1: как это работает». Обзоры природы. Иммунология . 7 (12): 929–41. дои : 10.1038/nri2191 . ПМИД 18037897 . S2CID 21290096 .
^ Манн Э.Р., Ли Икс (август 2014 г.). «Кишечные антигенпрезентирующие клетки в иммунном гомеостазе слизистой оболочки: перекрестные помехи между дендритными клетками, макрофагами и B-клетками» . Всемирный журнал гастроэнтерологии . 20 (29): 9653–64. дои : 10.3748/wjg.v20.i29.9653 . ПМЦ 4123356 . ПМИД 25110405 .
^ Мбонге Дж., Николас Д., Фирек А., Лэнгридж В. (30 апреля 2014 г.). «Роль дендритных клеток в тканеспецифическом аутоиммунитете» . Журнал иммунологических исследований . 2014 : 857143. doi : 10.1155/2014/857143 . ПМК 4022068 . ПМИД 24877157 .
^ Jump up to: ^а ^б Миттал СК, Рош, Пенсильвания (июнь 2015 г.). «Подавление презентации антигена IL-10» . Современное мнение в иммунологии . 34 : 22–7. дои : 10.1016/j.coi.2014.12.009 . ПМЦ 4444374 . ПМИД 25597442 .
^ Jump up to: ^а ^б Бжостек Дж., Гаскойн Н.Р., Рыбакин В. (01.01.2016). «Тип-специфическая регуляция динамики иммунологических синапсов путем распознавания лиганда B7» . Границы в иммунологии . 7:24 . дои : 10.3389/fimmu.2016.00024 . ПМК 4740375 . ПМИД 26870040 .
^ Суджа С.М., Чандрабос С., Якоб Э., Винстра М., Паллисер Д., Лаувау Г. (июнь 2014 г.). «Интерферон-γ, полученный из Т-клеток памяти, стимулирует мощную активацию врожденных клеток для защитного иммунитета» . Иммунитет . 40 (6): 974–88. doi : 10.1016/j.immuni.2014.05.005 . ПМК 4105986 . ПМИД 24931122 .
^ Harding CV, Boom WH (апрель 2010 г.). «Регуляция презентации антигена микобактериями туберкулеза: роль Toll-подобных рецепторов» . Обзоры природы. Микробиология . 8 (4): 296–307. дои : 10.1038/nrmicro2321 . ПМК 3037727 . ПМИД 20234378 .
^ «Макрофаги». Доступ к науке . 2015. doi : 10.1036/1097-8542.BR1109151 .
^ Далод М., Челби Р., Малиссен Б., Лоуренс Т. (май 2014 г.). «Созревание дендритных клеток: функциональная специализация посредством специфичности передачи сигналов и транскрипционного программирования» . Журнал ЭМБО . 33 (10): 1104–16. дои : 10.1002/embj.201488027 . ПМК 4193918 . ПМИД 24737868 .
^ Ланзавеккья А (июнь 1998 г.). «Иммунология. Лицензия на убийство» . Природа . 393 (6684): 413–4. Бибкод : 1998Natur.393..413L . дои : 10.1038/30845 . ПМИД 9623994 .
^ Криспе И.Н. (01 января 2014 г.). «Лицензирование APC и CD4 ⁺ Помощь Т-клеток при малярии на печеночной стадии» . Frontiers in Microbiology . 5 : 617. doi : 10.3389/ . PMC 4227505. . PMID 25426113 fmicb.2014.00617
^ Садег-Насери С., Чоу С.Л., Хартман И.З., Ким А., Нараян К. (июнь 2012 г.). «Как работает HLA-DM: признание конформационной гетерогенности MHC II» . Границы бионауки . 4 (4): 1325–32. дои : 10.2741/s334 . ПМИД 22652874 .
^ Батлер М.О., Хирано Н. (январь 2014 г.). «Искусственные антигенпрезентирующие клетки на основе клеток человека для иммунотерапии рака» . Иммунологические обзоры . 257 (1): 191–209. дои : 10.1111/imr.12129 . ПМК 3869003 . ПМИД 24329798 .
^ Эггермонт Л.Дж., Паулис Л.Е., Тел Дж., Фигдор К.Г. (сентябрь 2014 г.). «На пути к эффективной иммунотерапии рака: достижения в разработке искусственных антигенпрезентирующих клеток» . Тенденции в биотехнологии . 32 (9): 456–65. дои : 10.1016/j.tibtech.2014.06.007 . ПМК 4154451 . ПМИД 24998519 .
^ Номер клинического исследования NCT02676869 «Исследование фазы 1 адъюванта IMP321 к терапии анти-PD-1 при неоперабельной или метастатической меланоме» на сайте ClinicalTrials.gov.
^ Номер клинического исследования NCT02614833 «IMP321 в качестве дополнения к стандартной химиотерапии паклитакселом при метастатическом раке молочной железы» на сайте ClinicalTrials.gov.

Дальнейшее чтение

Киндт Т.Дж., Голдсби Р.А. (2007). Куби Иммунология (6-е изд.). У. Х. Фриман.

Внешние ссылки

Антиген: деградация протеазы на YouTube – PMAP анимация
Антигенпрезентирующие + клетки в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)

[:4-1] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я Камбаяши Т., Лауфер Т.М. (ноябрь 2014 г.). «Атипичные антигенпрезентирующие клетки, экспрессирующие MHC класса II: может ли что-нибудь заменить дендритную клетку?». Обзоры природы. Иммунология . 14 (11): 719–30. дои : 10.1038/nri3754 . ПМИД 25324123 . S2CID 22184839 .

[:1-2] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ден Хаан Дж. М., Аренс Р., ван Зельм MC (декабрь 2014 г.). «Активация адаптивной иммунной системы: перекрестные контакты между антигенпрезентирующими клетками, Т-клетками и В-клетками». Письма по иммунологии . 162 (2 части Б): 103–12. дои : 10.1016/j.imlet.2014.10.011 . ПМИД 25455596 .

[3] Хивроз С., Шемин К., Турре М., Богинюст А. (2012). «Перекресток между Т-лимфоцитами и дендритными клетками». Критические обзоры по иммунологии . 32 (2): 139–55. doi : 10.1615/critrevimmunol.v32.i2.30 . ПМИД 23216612 .

[4] Баррал, округ Колумбия, Бреннер, М.Б. (декабрь 2007 г.). «Презентация антигена CD1: как это работает». Обзоры природы. Иммунология . 7 (12): 929–41. дои : 10.1038/nri2191 . ПМИД 18037897 . S2CID 21290096 .

[:3-5] Манн Э.Р., Ли Икс (август 2014 г.). «Кишечные антигенпрезентирующие клетки в иммунном гомеостазе слизистой оболочки: перекрестные помехи между дендритными клетками, макрофагами и B-клетками» . Всемирный журнал гастроэнтерологии . 20 (29): 9653–64. дои : 10.3748/wjg.v20.i29.9653 . ПМЦ 4123356 . ПМИД 25110405 .

[6] Мбонге Дж., Николас Д., Фирек А., Лэнгридж В. (30 апреля 2014 г.). «Роль дендритных клеток в тканеспецифическом аутоиммунитете» . Журнал иммунологических исследований . 2014 : 857143. doi : 10.1155/2014/857143 . ПМК 4022068 . ПМИД 24877157 .

[:0-7] Jump up to: ^а ^б Миттал СК, Рош, Пенсильвания (июнь 2015 г.). «Подавление презентации антигена IL-10» . Современное мнение в иммунологии . 34 : 22–7. дои : 10.1016/j.coi.2014.12.009 . ПМЦ 4444374 . ПМИД 25597442 .

[:2-8] Jump up to: ^а ^б Бжостек Дж., Гаскойн Н.Р., Рыбакин В. (01.01.2016). «Тип-специфическая регуляция динамики иммунологических синапсов путем распознавания лиганда B7» . Границы в иммунологии . 7:24 . дои : 10.3389/fimmu.2016.00024 . ПМК 4740375 . ПМИД 26870040 .

[9] Суджа С.М., Чандрабос С., Якоб Э., Винстра М., Паллисер Д., Лаувау Г. (июнь 2014 г.). «Интерферон-γ, полученный из Т-клеток памяти, стимулирует мощную активацию врожденных клеток для защитного иммунитета» . Иммунитет . 40 (6): 974–88. doi : 10.1016/j.immuni.2014.05.005 . ПМК 4105986 . ПМИД 24931122 .

[10] Harding CV, Boom WH (апрель 2010 г.). «Регуляция презентации антигена микобактериями туберкулеза: роль Toll-подобных рецепторов» . Обзоры природы. Микробиология . 8 (4): 296–307. дои : 10.1038/nrmicro2321 . ПМК 3037727 . ПМИД 20234378 .

[11] «Макрофаги». Доступ к науке . 2015. doi : 10.1036/1097-8542.BR1109151 .

[12] Далод М., Челби Р., Малиссен Б., Лоуренс Т. (май 2014 г.). «Созревание дендритных клеток: функциональная специализация посредством специфичности передачи сигналов и транскрипционного программирования» . Журнал ЭМБО . 33 (10): 1104–16. дои : 10.1002/embj.201488027 . ПМК 4193918 . ПМИД 24737868 .

[pmid9623994-13] Ланзавеккья А (июнь 1998 г.). «Иммунология. Лицензия на убийство» . Природа . 393 (6684): 413–4. Бибкод : 1998Natur.393..413L . дои : 10.1038/30845 . ПМИД 9623994 .

[14] Криспе И.Н. (01 января 2014 г.). «Лицензирование APC и CD4 ⁺ Помощь Т-клеток при малярии на печеночной стадии» . Frontiers in Microbiology . 5 : 617. doi : 10.3389/ . PMC 4227505. . PMID 25426113 fmicb.2014.00617

[15] Садег-Насери С., Чоу С.Л., Хартман И.З., Ким А., Нараян К. (июнь 2012 г.). «Как работает HLA-DM: признание конформационной гетерогенности MHC II» . Границы бионауки . 4 (4): 1325–32. дои : 10.2741/s334 . ПМИД 22652874 .

[16] Батлер М.О., Хирано Н. (январь 2014 г.). «Искусственные антигенпрезентирующие клетки на основе клеток человека для иммунотерапии рака» . Иммунологические обзоры . 257 (1): 191–209. дои : 10.1111/imr.12129 . ПМК 3869003 . ПМИД 24329798 .

[:5-17] Эггермонт Л.Дж., Паулис Л.Е., Тел Дж., Фигдор К.Г. (сентябрь 2014 г.). «На пути к эффективной иммунотерапии рака: достижения в разработке искусственных антигенпрезентирующих клеток» . Тенденции в биотехнологии . 32 (9): 456–65. дои : 10.1016/j.tibtech.2014.06.007 . ПМК 4154451 . ПМИД 24998519 .

[18] Номер клинического исследования NCT02676869 «Исследование фазы 1 адъюванта IMP321 к терапии анти-PD-1 при неоперабельной или метастатической меланоме» на сайте ClinicalTrials.gov.

[19] Номер клинического исследования NCT02614833 «IMP321 в качестве дополнения к стандартной химиотерапии паклитакселом при метастатическом раке молочной железы» на сайте ClinicalTrials.gov.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]