Фактор сплайсинга 1, богатый серином/аргинином
СРСФ1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
![]() | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Псевдонимы | SRSF1 , ASF, SF2, SF2p33, SFRS1, SRp30a, ASF/SF2, фактор сплайсинга 1, богатый серином/аргинином, фактор сплайсинга 1, богатый серином и аргинином | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Внешние идентификаторы | Опустить : 600812 ; МГИ : 98283 ; Гомологен : 31411 ; GeneCards : SRSF1 ; OMA : SRSF1 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Богатый серином/аргинином фактор сплайсинга 1 ( SRSF1 ), также известный как альтернативный фактор сплайсинга 1 ( ASF1 ), фактор сплайсинга пре-мРНК SF2 ( SF2 ) или ASF1/SF2, представляет собой белок , который у людей кодируется SRSF1 геном . [ 5 ] ASF/SF2 представляет собой важный фактор сплайсинга , специфичный для последовательности, участвующий в сплайсинге пре-мРНК . [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] SRSF1 — ген, кодирующий АЧС/СФ2. [ 9 ] и находится на хромосоме 17 . Полученный фактор сплайсинга представляет собой белок массой примерно 33 кДа . [ 10 ] ASF/SF2 необходим для протекания всех реакций сплайсинга и влияет на выбор сайта сплайсинга в зависимости от концентрации, что приводит к альтернативному сплайсингу . [ 7 ] Помимо участия в процессе сплайсинга, ASF/SF2 также опосредует пост-сплайсинговую деятельность, такую как мРНК ядерный экспорт и трансляция . [ 11 ]
Структура
[ редактировать ]ASF/SF2 представляет собой белок SR и, как таковой, содержит два функциональных модуля: богатую аргинином и серином область (домен RS), где происходит основная часть регуляции ASF/SF2, и два мотива распознавания РНК (RRM), посредством которых ASF/SF2 взаимодействует с РНК и другими факторами сплайсинга. [ 12 ] [ 13 ] Эти модули имеют различные функции в рамках общей функции коэффициента сращивания. [ 13 ]
-
ASF/SF2 (слева: красный/оранжевый/желтый) в комплексе с SRPK1 (справа: синий/зеленый/желтый) на основе 3BEG кристаллографические координаты. [ 12 ]
Сращивание
[ редактировать ]ASF/SF2 является неотъемлемой частью многочисленных компонентов процесса сплайсинга. ASF/SF2 необходим для расщепления и выбора 5'-сайта сплайсинга и способен различать загадочные и подлинные сайты сплайсинга. [ 10 ] Последующее формирование лариата во время первого химического этапа сплайсинга пре-мРНК также требует ASF/SF2. [ 10 ] ASF/SF2 способствует рекрутированию мяРНП U1 в 5'-сайт сплайсинга и соединяет 5'- и 3'-сайты сплайсинга, чтобы облегчить реакции сплайсинга. [ 8 ] ASF/SF2 также связывается с мяРНП U2 . [ 15 ] Во время реакции ASF/SF2 способствует использованию проксимальных сайтов интрона и препятствует использованию дистальных сайтов интрона, влияя на альтернативный сплайсинг . [ 16 ] [ 17 ] На альтернативный сплайсинг влияет ASF/SF2 в зависимости от концентрации; Различные концентрации ASF/SF2 являются механизмом альтернативной регуляции сплайсинга и приводят к разным количествам изоформ продукта . [ 6 ] ASF/SF2 осуществляет эту регуляцию посредством прямого или непрямого связывания с последовательностями экзонного энхансера сплайсинга (ESE). [ 16 ]
Пост-сплайсинг
[ редактировать ]ASF/SF2 в присутствии elF4E способствует инициации трансляции мРНК, связанной с рибосомами , подавляя активность 4E-BP и рекрутируя молекулы для дальнейшей регуляции трансляции. [ 11 ] ASF/SF2 регулируемым образом взаимодействует с белком ядерного экспорта TAP, контролируя экспорт зрелой мРНК из ядра . [ 18 ] Увеличение клеточного ASF/SF2 также повысит эффективность нонсенс-опосредованного распада мРНК (NMD), отдавая предпочтение NMD, который происходит до высвобождения мРНК из ядра, по сравнению с NMD, который происходит после экспорта мРНК из ядра в цитоплазму. [ 19 ] Этот сдвиг в NMD, вызванный усилением ASF/SF2, сопровождается общим усилением первого раунда трансляции за счет трансляции мРНК, связанной с elF4E, и последующих трансляционно-активных рибосом, повышенной ассоциацией первых комплексов инициации трансляции с ASF/SF2 и повышенными уровнями активный ТАП. [ 19 ]
Регулирование посредством фосфорилирования
[ редактировать ]ASF/SF2 обладает способностью фосфорилироваться по серинам в его RS-домене с помощью SR-специфической протеинкиназы SRPK1 . [ 13 ] SRPK1 и ASF/SF2 образуют необычайно стабильный комплекс с кажущейся K d 50 нМ. [ 12 ] [ 18 ] SRPK1 избирательно фосфорилирует до двенадцати серинов в RS-домене ASF/SF2 посредством направленного и процессивного механизма, перемещаясь от C-конца к N-концу . [ 13 ] Это мультифосфорилирование направляет ASF/SF2 в ядро, влияя на ряд белок-белковых взаимодействий, связанных со сплайсингом. [ 13 ] Функция ASF/SF2 по экспорту зрелой мРНК из ядра зависит от состояния ее фосфорилирования; дефосфорилирование ASF/SF2 облегчает связывание с TAP, [ 13 ] в то время как фосфорилирование направляет ASF/SF2 к ядерным спеклам . [ 18 ] И фосфорилирование, и дефосфорилирование ASF/SF2 важны и необходимы для правильного сплайсинга, поскольку последовательное фосфорилирование и дефосфорилирование отмечают переходы между стадиями процесса сплайсинга. [ 20 ] Кроме того, гипофосфорилирование и гиперфосфорилирование ASF/SF2 с помощью Clk/Sty может приводить к ингибированию сплайсинга. [ 13 ]
Биологическое значение
[ редактировать ]Стабильность и верность
[ редактировать ]ASF/SF2 участвует в стабильности генома; Считается, что РНК-полимераза рекрутирует ASF/SF2 в возникающие транскрипты РНК, чтобы препятствовать образованию мутагенных гибридных структур R-петли ДНК:РНК между транскриптом и матричной ДНК. [ 8 ] Таким образом, ASF/SF2 защищает клетки от потенциально вредного воздействия самой транскрипции. [ 8 ] ASF/SF2 также участвует в клеточных механизмах, препятствуя пропуску экзонов и обеспечивая точность и правильность сплайсинга. [ 10 ]
Развитие и рост
[ редактировать ]Было показано, что ASF/SF2 играет решающую роль в развитии сердца. [ 12 ] эмбриогенез, образование тканей, подвижность клеток и жизнеспособность клеток в целом. [ 21 ] [ 22 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]SFRS1 является протоонкогеном , и, следовательно, ASF/SF2 может действовать как онкопротеин; он может изменить паттерны сплайсинга важнейших генов, регулирующих клеточный цикл, и генов-супрессоров . [ 13 ] ASF/SF2 контролирует сплайсинг различных генов-супрессоров опухолей, киназ и киназных рецепторов , каждый из которых потенциально может альтернативно соединяться в онкогенные изоформы. [ 23 ] Таким образом, ASF/SF2 является важной мишенью для терапии рака, поскольку он сверхэкспрессируется во многих опухолях . [ 13 ]
Модификации и дефекты альтернативного пути сплайсинга связаны с множеством заболеваний человека. [ 24 ]
ASF/SF2 участвует в репликации ВИЧ-1 , поскольку ВИЧ-1 нуждается в тонком балансе сплайсированных и несплайсированных форм вирусной ДНК. [ 25 ] Действие ASF/SF2 на репликацию ВИЧ-1 является потенциальной мишенью для терапии ВИЧ. [ 25 ] ASF/SF2 также участвует в выработке рецепторов Т-клеток при системной красной волчанке , изменяя экспрессию специфической цепи в рецепторах Т-клеток посредством альтернативного сплайсинга. [ 26 ] [ 27 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что ASF/SF2 взаимодействует с:
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000136450 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000018379 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ген Энтрез: фактор сплайсинга SFRS1, богатый аргинином/серином 1 (фактор сплайсинга 2, альтернативный фактор сплайсинга)» .
- ^ Перейти обратно: а б Ким DJ, Oh B, Ким YY (январь 2009 г.). «Фактор сплайсинга ASF/SF2 и фактор транскрипции PPAR-гамма взаимодействуют, напрямую регулируя транскрипцию разобщающего белка-3». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 378 (4): 877–82. дои : 10.1016/j.bbrc.2008.12.009 . ПМИД 19073146 .
- ^ Перейти обратно: а б Цзо П., Мэнли Дж.Л. (декабрь 1993 г.). «Функциональные домены человеческого фактора сплайсинга ASF/SF2» . Журнал ЭМБО . 12 (12): 4727–37. дои : 10.1002/j.1460-2075.1993.tb06161.x . ПМК 413918 . ПМИД 8223481 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Ли Икс, Мэнли Дж.Л. (август 2005 г.). «Инактивация фактора сплайсинга белка SR ASF/SF2 приводит к нестабильности генома» . Клетка . 122 (3): 365–78. дои : 10.1016/j.cell.2005.06.008 . ПМИД 16096057 . S2CID 14126033 .
- ^ Бермингем-младший, Арден К.С., Наумова А.К., Сапиенца С., Виарс К.С., Фу XD, Хоц Дж., Мэнли Дж.Л., Розенфельд М.Г. (сентябрь 1995 г.). «Хромосомная локализация генов мыши и человека, кодирующих факторы сплайсинга ASF/SF2 (SFRS1) и SC-35 (SFRS2)» . Геномика . 29 (1): 70–9. дои : 10.1006/geno.1995.1216 . ПМИД 8530103 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Крайнер А.Р., Конвей Г.К., Козак Д. (июль 1990 г.). «Основной фактор сплайсинга пре-мРНК SF2 влияет на выбор 5'-сайта сплайсинга, активируя проксимальные сайты». Клетка . 62 (1): 35–42. дои : 10.1016/0092-8674(90)90237-9 . ПМИД 2364434 . S2CID 29839844 .
- ^ Перейти обратно: а б Михлевски Дж., Сэнфорд-младший, Касерес Дж. Ф. (апрель 2008 г.). «Фактор сплайсинга SF2/ASF регулирует инициацию трансляции путем усиления фосфорилирования 4E-BP1» . Молекулярная клетка . 30 (2): 179–89. doi : 10.1016/j.molcel.2008.03.013 . ПМИД 18439897 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Нго Дж.К., Джианг К., Чакрабарти С., Ма КТ, Хюинь Н., Хагопиан Дж.К., Доррестейн ПК, Фу К.Д., Адамс Дж.А., Гош Г. (март 2008 г.). «Скользящее стыковочное взаимодействие необходимо для последовательного и процессивного фосфорилирования белка SR с помощью SRPK1» . Молекулярная клетка . 29 (5): 563–76. doi : 10.1016/j.molcel.2007.12.017 . ПМЦ 2852395 . ПМИД 18342604 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я Хагопян Дж.К., Ма К.Т., Мид Б.Р., Альбукерке С.П., Нго Дж.К., Гош Г., Дженнингс П.А., Фу XD, Адамс Дж.А. (октябрь 2008 г.). «Адаптивные молекулярные взаимодействия управляют фосфорилированием белка SR ASF/SF2 с помощью SRPK1» . Журнал молекулярной биологии . 382 (4): 894–909. дои : 10.1016/j.jmb.2008.07.055 . ПМЦ 2741138 . ПМИД 18687337 .
- ^ Тинтару А.М., Хаутберг ГМ, Хаунслоу А.М., Хунг М.Л., Лиан Л.Я., Крэйвен С.Дж., Уилсон С.А. (август 2007 г.). «Структурный и функциональный анализ связывания РНК и TAP с SF2/ASF» . Представитель ЭМБО . 8 (8): 756–62. дои : 10.1038/sj.embor.7401031 . ПМК 1978082 . ПМИД 17668007 .
- ^ Масуяма К., Танигучи И., Окава К., Оно М. (август 2007 г.). «Факторы, связанные с богатой пуринами последовательностью экзонного энхансера сплайсинга в ядре ооцита Xenopus». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 359 (3): 580–5. дои : 10.1016/j.bbrc.2007.05.144 . ПМИД 17548051 .
- ^ Перейти обратно: а б Чжан X, Мерклер К.А., член парламента Маклина (июль 2008 г.). «Характеристика регуляторных интронных и экзонных последовательностей, участвующих в альтернативном сплайсинге гена класса B рецептора-поглотителя». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 372 (1): 173–8. дои : 10.1016/j.bbrc.2008.05.007 . ПМИД 18477479 .
- ^ Ван З, Сяо X, Ван Ностранд Э, Бердж CB (июль 2006 г.). «Общие и специфические функции экзонных глушителей сплайсинга в контроле сплайсинга» . Молекулярная клетка . 23 (1): 61–70. doi : 10.1016/j.molcel.2006.05.018 . ПМК 1839040 . ПМИД 16797197 .
- ^ Перейти обратно: а б с Ма CT, Веласкес-Донес А, Хагопян Дж.К., Гош Г., Фу XD, Адамс Дж.А. (февраль 2008 г.). «Упорядоченное многосайтовое фосфорилирование фактора сплайсинга ASF/SF2 с помощью SRPK1». Журнал молекулярной биологии . 376 (1): 55–68. дои : 10.1016/j.jmb.2007.08.029 . ПМИД 18155240 .
- ^ Перейти обратно: а б Сато Х., Хосода Н., Макват Л.Е. (февраль 2008 г.). «Эффективность первого раунда трансляции влияет на клеточный участок нонсенс-опосредованного распада мРНК» . Молекулярная клетка . 29 (2): 255–62. doi : 10.1016/j.molcel.2007.12.009 . ПМИД 18243119 .
- ^ Цао В., Джеймисон С.Ф., Гарсиа-Бланко Массачусетс (декабрь 1997 г.). «Для сплайсинга пре-мРНК in vitro необходимы как фосфорилирование, так и дефосфорилирование ASF/SF2» . РНК . 3 (12): 1456–67. ПМЦ 1369586 . ПМИД 9404896 .
- ^ Гигна С, Джордано С, Шен Х, Бенвенуто Ф, Кастильони Ф, Комольо П.М., Грин М.Р., Рива С., Биамонти Дж. (декабрь 2005 г.). «Подвижность клеток контролируется SF2/ASF посредством альтернативного сплайсинга протоонкогена Ron» . Молекулярная клетка . 20 (6): 881–90. doi : 10.1016/j.molcel.2005.10.026 . ПМИД 16364913 .
- ^ Линь С., Сяо Р., Сунь П., Сюй X, Фу XD (ноябрь 2005 г.). «Зависимая от дефосфорилирования сортировка факторов сплайсинга SR во время созревания мРНП» . Молекулярная клетка . 20 (3): 413–25. doi : 10.1016/j.molcel.2005.09.015 . ПМИД 16285923 .
- ^ Карни Р., де Станчина Э., Лоу С.В., Синха Р., Му Д., Крайнер А.Р. (март 2007 г.). «Ген, кодирующий фактор сплайсинга SF2/ASF, является протоонкогеном» . Структурная и молекулярная биология природы . 14 (3): 185–93. дои : 10.1038/nsmb1209 . ПМК 4595851 . ПМИД 17310252 .
- ^ Ватануки Т., Фунато Х., Учида С., Мацубара Т., Кобаяши А., Вакабаяши Ю., Оцуки К., Нисида А., Ватанабе Ю. (сентябрь 2008 г.). «Повышенная экспрессия мРНК фактора сплайсинга SRp20 у пациентов с биполярным расстройством». Журнал аффективных расстройств . 110 (1–2): 62–9. дои : 10.1016/j.jad.2008.01.003 . ПМИД 18281098 .
- ^ Перейти обратно: а б Танге ТО, Кьемс Дж (сентябрь 2001 г.). «SF2/ASF связывается с энхансером сплайсинга в третьем экзоне tat ВИЧ-1 и стимулирует связывание U2AF независимо от домена RS». Журнал молекулярной биологии . 312 (4): 649–62. дои : 10.1006/jmbi.2001.4971 . ПМИД 11575921 .
- ^ Моултон В., Перл М., Цокос Г. (2008). «Альтернативный фактор сплайсинга/фактор сплайсинга 2 (ASF/SF2) регулирует экспрессию ζ-цепи рецептора Т-клеток». Клиническая иммунология . 127 : S95. дои : 10.1016/j.clim.2008.03.266 .
- ^ Моултон В.Р., Грамматикос А.П., Фицджеральд Л.М., Цокос Г.К. (январь 2013 г.). «Фактор сплайсинга SF2/ASF спасает выработку IL-2 в Т-клетках пациентов с системной красной волчанкой путем активации транскрипции IL-2» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (5): 1845–50. Бибкод : 2013PNAS..110.1845M . дои : 10.1073/pnas.1214207110 . ПМЦ 3562779 . ПМИД 23319613 .
- ^ Аджух П., Кастер Б., Панов К., Зомердейк Дж.К., Манн М., Ламонд А.И. (декабрь 2000 г.). «Функциональный анализ комплекса CDC5L человека и идентификация его компонентов методом масс-спектрометрии» . Журнал ЭМБО . 19 (23): 6569–81. дои : 10.1093/emboj/19.23.6569 . ПМК 305846 . ПМИД 11101529 .
- ^ Колвилл К., Фенг Л.Л., Йикли Дж.М., Гиш Г.Д., Касерес Дж.Ф., Поусон Т., Фу XD (октябрь 1996 г.). «Протеинкиназы SRPK1 и Clk/Sty демонстрируют различные субстратные специфичности для факторов сплайсинга, богатых серином/аргинином» . Журнал биологической химии . 271 (40): 24569–75. дои : 10.1074/jbc.271.40.24569 . ПМИД 8798720 .
- ^ Перейти обратно: а б с Умехара Х., Нишии Ю., Моришима М., Какехи Ю., Киока Н., Амачи Т., Коидзуми Дж., Хагивара М., Уэда К. (февраль 2003 г.). «Влияние лечения цисплатином на пятнистое распределение богатого серином/аргинином ядерного белка CROP/Luc7A». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 301 (2): 324–9. дои : 10.1016/s0006-291x(02) 03017-6 ПМИД 12565863 .
- ^ Ge H, Si Y, Вольф А.П. (декабрь 1998 г.). «Новый коактиватор транскрипции p52 функционально взаимодействует с важным фактором сплайсинга ASF/SF2» . Молекулярная клетка . 2 (6): 751–9. дои : 10.1016/s1097-2765(00)80290-7 . ПМИД 9885563 .
- ^ Перейти обратно: а б Чжан WJ, Ву JY (октябрь 1996 г.). «Функциональные свойства p54, нового белка SR, активного в конститутивном и альтернативном сплайсинге» . Молекулярная и клеточная биология . 16 (10): 5400–8. дои : 10.1128/MCB.16.10.5400 . ПМК 231539 . ПМИД 8816452 .
- ^ Лукасевич Р., Веласкес-Донес А., Хюинь Н., Хагопян Дж., Фу XD, Адамс Дж., Гош Г. (август 2007 г.). «Структурно уникальные серин-аргининовые протеинкиназы дрожжей и млекопитающих катализируют эволюционно консервативные реакции фосфорилирования» . Журнал биологической химии . 282 (32): 23036–43. дои : 10.1074/jbc.M611305200 . ПМИД 17517895 .
- ^ Перейти обратно: а б Ван ХИ, Линь В., Дайк Дж.А., Йикли Дж.М., Сонгян З., Кэнтли Л.С., Фу XD (февраль 1998 г.). «SRPK2: дифференциально экспрессируемая специфичная для белка SR киназа, участвующая в обеспечении взаимодействия и локализации факторов сплайсинга пре-мРНК в клетках млекопитающих» . Журнал клеточной биологии . 140 (4): 737–50. дои : 10.1083/jcb.140.4.737 . ПМК 2141757 . ПМИД 9472028 .
- ^ Перейти обратно: а б Коидзуми Дж., Окамото Ю., Оноги Х., Маеда А., Крайнер А.Р., Хагивара М. (апрель 1999 г.). «Субклеточная локализация SF2/ASF регулируется прямым взаимодействием с протеинкиназами SR (SRPK)» . Журнал биологической химии . 274 (16): 11125–31. дои : 10.1074/jbc.274.16.11125 . ПМИД 10196197 .
- ^ Лабурье Э., Росси Ф., Галлузи И.Е., Аллеманд Э., Дивита Г., Тази Дж. (июнь 1998 г.). «Взаимодействие между N-концевым доменом ДНК-топоизомеразы I человека и аргинин-сериновым доменом ее субстрата определяет фосфорилирование фактора сплайсинга SF2/ASF» . Исследования нуклеиновых кислот . 26 (12): 2955–62. дои : 10.1093/нар/26.12.2955 . ПМК 147637 . ПМИД 9611241 .
- ^ Андерсен Ф.Ф., Танге Т., Синнатамби Т., Олесен Дж.Р., Андерсен К.Е., Вестергаард О., Кьемс Дж., Кнудсен Б.Р. (сентябрь 2002 г.). «Фактор сплайсинга РНК ASF/SF2 ингибирует релаксацию ДНК, опосредованную топоизомеразой I человека». Журнал молекулярной биологии . 322 (4): 677–86. дои : 10.1016/s0022-2836(02)00815-x . ПМИД 12270705 .
- ^ Перейти обратно: а б Сяо С.Х., Мэнли Дж.Л. (ноябрь 1998 г.). «Фосфорилирование-дефосфорилирование по-разному влияет на активность фактора сплайсинга ASF/SF2» . Журнал ЭМБО . 17 (21): 6359–67. дои : 10.1093/emboj/17.21.6359 . ПМК 1170960 . ПМИД 9799243 .
- ^ Цао В., Гарсиа-Бланко, Массачусетс (август 1998 г.). «Домен, богатый серином/аргинином, в белке U1 70k человека необходим и достаточен для связывания ASF/SF2» . Журнал биологической химии . 273 (32): 20629–35. дои : 10.1074/jbc.273.32.20629 . ПМИД 9685421 .