Сплайсосомная РНК U1
| Сплайсосомная РНК U1 | |
|---|---|
 Предсказанная вторичная структура и сохранение последовательности U1 | |
| Идентификаторы | |
| Символ | U1 |
| Рфам | RF00003 |
| Другие данные | |
| РНК Тип | Джин ; мяРНК ; сращивание |
| Домен(ы) | Эукариоты |
| ИДТИ | GO:0000368 GO:0030627 GO:0005685 |
| ТАК | ТАК: 0000391 |
| PDB Структуры | ПДБе |
Сплайсосомная РНК U1 представляет собой компонент малой ядерной РНК U1 (мяРНК) мяРНП ( малого ядерного рибонуклеопротеина ), комплекса РНК-белок, который объединяется с другими мяРНП, немодифицированной пре-мРНК и различными другими белками для сборки сплайсосомы , большой РНК-РНК. белковый молекулярный комплекс, на котором происходит сплайсинг мРНК пре- . , или удаление интронов , является основным аспектом посттранскрипционной модификации и происходит только в ядре эукариот Сплайсинг .
Структура и функции
[ редактировать ]У человека сплайсосомальная РНК U1 имеет длину 164 основания, образует четыре петли-стебля и обладает 5'-триметилгуанозиновым пятипростым кэпом . Основания с 3 по 10 представляют собой консервативную последовательность, которая образует пары оснований с 5'-сайтом сплайсинга интронов во время сплайсинга РНК , а основания со 126 по 133 образуют сайт Sm, вокруг которого собирается кольцо Sm. Стебель-петля I связывается с белком U1-70K , стебель-петля II связывается с белком U1 A , стебель-петли III и IV связываются с основным доменом RNP, гетерогептамерным кольцом Sm, состоящим из SmB/B', SmD1/2. /3, SmE, SmF и SmG. U1 C взаимодействует преимущественно посредством межбелковых взаимодействий. [ 1 ] [ 2 ]
Эксперименты показали, что связывание мяРНК U1 с 5'-сайтом сплайсинга необходимо, но недостаточно для начала сборки сплайсосомы. [ 3 ] После рекрутирования мяРНП U2 и три-мяРНП U5.U4/U6 сплайсосома переносит 5'-сайт сплайсинга с мяРНК U1 на мяРНК U6 до того, как произойдет катализ сплайсинга. [ 4 ]
Существуют значительные различия в последовательности и вторичной структуре между многоклеточных животных и мяРНК U1 дрожжей , причем последняя значительно длиннее (568 нуклеотидов по сравнению со 164 нуклеотидами у человека). Тем не менее, предсказания вторичной структуры предполагают, что все U1 snRNAs имеют «общее ядро», состоящее из спиралей I, II, проксимальной области III и IV. [ 5 ] Это семейство не содержит более крупных последовательностей дрожжей.
Недавно была описана неканоническая роль мяРНП U1 в регуляции полиА. выбора альтернативного сайта [ 6 ] Предполагается, что повышенная скорость транскрипции «губит» мяРНП U1, снижая его доступность. Эта модель подтверждается экспериментально, поскольку снижение уровней мяРНП U1 с помощью антисмысловых морфолиноолигонуклеотидов привело к дозозависимому сдвигу использования полиА для генерации более коротких транскриптов мРНК.
Роль в болезни
[ редактировать ]U1 snRNP участвует во многих заболеваниях, особенно в тех, которые характеризуются наличием неправильно свернутых белков. Например, было обнаружено, что белковый компонент мяРНП U1, называемый U1-70k, из клеток головного мозга здоровых людей, становится нерастворимым в присутствии агрегатов амилоида из клеток головного мозга пациентов с болезнью Альцгеймера. [ 7 ] [ 8 ] Сверхэкспрессия U1 повышает уровень экспрессии аутофагии и изменяет лизосомальный биогенез. [ 9 ]
Аналогичным образом в клетках фибробластов пациентов с семейной формой бокового амиотрофического склероза (БАС) было обнаружено, что основные компоненты мяРНП U1 (а именно, белки Sm и мяРНК U1) со-мислокализуются в цитоплазме с мутантной версией белка. называется FUS (в идеале FUS должен локализоваться в ядре, поскольку он обладает открытой последовательностью ядерной локализации). Авторы этого исследования также обнаружили, что экспериментальное подавление мяРНП U1 приводит к укорочению аксонов мотонейронов, что позволяет предположить, что дефекты сплайсинга могут играть роль в патогенезе БАС. [ 10 ]
Роль в общегеномном телескриптинге
[ редактировать ]Телескриптинг — это процесс, посредством которого U1 snRNP подавляет преждевременное расщепление и полиаденилирование (PCPA) и позволяет синтезировать большие транскрипты, когда это необходимо в клетке. Интроны обладают так называемыми сигналами полиаденилирования (PAS). В этих сайтах пре-мРНК может терминироваться путем расщепления и полиаденилирования (процесс, называемый PCPA). [ 11 ] Помимо своей роли в распознавании 5'-сайта сплайсинга, U1 snRNP защищает возникающие транскрипты, укрывая эти экспонированные PAS в пре-мРНК, так что элонгация может продолжаться. Более того, было обнаружено, что телескриптинг U1 особенно важен для удлинения транскрипции на большие расстояния в интронах крупных генов, средний размер которых составляет 39 тысяч пар оснований. [ 12 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Нагай К., Муто Ю., Померанц Круммель Д.А., Камбах С., Игнятович Т., Уок С., Кугльстаттер А. (май 2001 г.). «Структура и сборка сплайсосомных мяРНП. Лекция по медали Новартис». Труды Биохимического общества . 29 (Часть 2): 15–26. дои : 10.1042/bst0290015 . ПМИД 11356120 .
- ^ Старк Х., Дубе П., Люрманн Р., Кастнер Б. (январь 2001 г.). «Расположение РНК и белков в маленькой ядерной рибонуклеопротеиновой частице сплайсосомы U1». Природа . 409 (6819): 539–42. Бибкод : 2001Natur.409..539S . дои : 10.1038/35054102 . ПМИД 11206553 . S2CID 4421636 .
- ^ Уивер РФ (2005). Молекулярная биология . Бостон: МакГроу-Хилл . стр. 433 . ISBN 9780072846119 . OCLC 53900694 .
- ^ Уилл CL, Люрманн Р. (июль 2011 г.). «Структура и функции сплайсосом» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 3 (7): а003707. doi : 10.1101/cshperspect.a003707 . ПМК 3119917 . ПМИД 21441581 .
- ^ Звиб С. (январь 1997 г.). «База данных мРНК» . Исследования нуклеиновых кислот . 25 (1): 102–3. дои : 10.1093/нар/25.1.102 . ПМК 146409 . ПМИД 9016512 .
- ^ Берг М.Г., Сингх Л.Н., Юнис И, Лю К., Пинто А.М., Кайда Д., Чжан З., Чо С., Шерил-Микс С., Ван Л., Дрейфусс Г. (июль 2012 г.). «U1 snRNP определяет длину мРНК и регулирует экспрессию изоформы» . Клетка . 150 (1): 53–64. дои : 10.1016/j.cell.2012.05.029 . ПМК 3412174 . ПМИД 22770214 .
- ^ Дайнер И, Хейлз СМ, Бишоф И, Рабенольд Л, Дуонг ДМ, Йи Х, Лаур О, Гиринг М, Тронкосо Дж, Тамбисетти М, Ла Джей Джей, Леви А.И., Сейфрид Н.Т. (декабрь 2014 г.). «Агрегационные свойства малого ядерного рибонуклеопротеина U1-70K при болезни Альцгеймера» . Журнал биологической химии . 289 (51): 35296–313. дои : 10.1074/jbc.M114.562959 . ПМЦ 4271217 . ПМИД 25355317 .
- ^ Бай Б, Хейлз СМ, Чен ПК, Гозал Ю, Даммер ЭБ, Фриц Дж.Дж., Ван Х, Ся Q, Дуонг ДМ, Стрит С, Кантеро Дж, Ченг Д, Джонс Д.Р., Ву З, Ли Ю, Дайнер I, Хейлман СиДжей , Рис Х.Д., Ву Х., Лин Л., Шулвак К.Е., Гиринг М., Муфсон Э.Дж., Беннетт Д.А., Монтин Т.Дж., Сейфрид Н.Т., Винго Т.С., Сан Й.Е., Джин П., Ханфельт Дж., Уиллкок Д.М., Леви А., Ла Джей.Дж., Пэн Дж (октябрь 2013 г.). «Малый ядерный рибонуклеопротеиновый комплекс U1 и изменения сплайсинга РНК при болезни Альцгеймера» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (41): 16562–7. Бибкод : 2013PNAS..11016562B . дои : 10.1073/pnas.1310249110 . ПМЦ 3799305 . ПМИД 24023061 .
- ^ Ченг З, Ду З, Чжай Б, Ян Цз, Чжан Т (январь 2018 г.). «Сверхэкспрессия малой ядерной РНК U1 затрагивает аутофагически-лизосомную систему, связанную с болезнью Альцгеймера». Неврологические исследования . 136 : 48–55. doi : 10.1016/j.neures.2018.01.006 . ПМИД 29395359 . S2CID 19262444 .
- ^ Ю Ю, Чи Б, Ся В, Гангопадьяй Дж, Ямазаки Т, Винкельбауэр-Хёрт М.Э., Инь С., Элиасс Ю, Адамс Э, Шоу С.Э., Рид Р. (март 2015 г.). «U1 snRNP неправильно локализован в фибробластах пациентов с БАС, несущих мутации NLS при FUS, и необходим для роста двигательных нейронов у рыбок данио» . Исследования нуклеиновых кислот . 43 (6): 3208–18. дои : 10.1093/нар/gkv157 . ПМК 4381066 . ПМИД 25735748 .
- ^ Берг М.Г., Сингх Л.Н., Юнис И, Лю К., Пинто А.М., Кайда Д., Чжан З., Чо С., Шерил-Микс С., Ван Л., Дрейфусс Г. (июль 2012 г.). «U1 snRNP определяет длину мРНК и регулирует экспрессию изоформы» . Клетка . 150 (1): 53–64. дои : 10.1016/j.cell.2012.05.029 . ПМК 3412174 . ПМИД 22770214 .
- ^ О Дж.М., Ди С., Вентерс CC, Го Дж., Араи С., Со БР, Пинто А.М., Чжан З., Ван Л., Юнис И., Дрейфус Г. (ноябрь 2017 г.). «Телескрипт U1 snRNP регулирует стратифицированный по размеру и функции геном человека» . Структурная и молекулярная биология природы . 24 (11): 993–999. дои : 10.1038/nsmb.3473 . ПМЦ 5685549 . ПМИД 28967884 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Обридж С., Ито Н., Эванс П.Р., Тео Ч., Нагай К. (декабрь 1994 г.). «Кристаллическая структура с разрешением 1,92 А РНК-связывающего домена сплайсосомного белка U1A в комплексе со шпилькой РНК». Природа . 372 (6505): 432–8. Бибкод : 1994Natur.372..432O . дои : 10.1038/372432a0 . ПМИД 7984237 . S2CID 9404488 .
- Кацамба П.С., Мышка Д.Г., Лэрд-Оффринга И.А. (июнь 2001 г.). «Два функционально различных этапа опосредуют высокоаффинное связывание белка U1A с РНК шпильки II U1» . Журнал биологической химии . 276 (24): 21476–81. дои : 10.1074/jbc.M101624200 . ПМИД 11297556 .