Kunitz Domain
| Домен ингибитора трипсина в куниц/бычьи ингибитор поджелудочной железы | |||
|---|---|---|---|
 | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | Kunitz_bpti | ||
| Pfam | PF00014 | ||
| InterPro | IPR002223 | ||
| PROSITE | PDOC00252 | ||
| Краткое содержание | 5pti / scope / supfam | ||
| CDD | CD00109 | ||
| |||
Домены Куница являются активными доменами белков , которые ингибируют функцию деградирования белков или, более конкретно, домены типа Куница являются ингибиторами протеазы . Они относительно малы с длиной от 50 до 60 аминокислот и молекулярной массой 6 кДа . Примерами ингибиторов протеазы типа Kunitz являются апротинин Альцгеймера (бычий ингибитор трипсина поджелудочной железы, BPTI), белок-предшественник амилоида (APP) и ингибитор пути тканевого фактора (TFPI). Ингибитор протеазы Kunitz STI , ингибитор трипсина, первоначально изученный Моисеем Кунитом , был извлечен из соевых бобов .
Автономные домены Kunitz используются в качестве основы для разработки новых фармацевтических препаратов . [ 2 ]
Структура
[ редактировать ]Структура представляет собой дисульфидную альфа+бета -складку. Бывший ингибитор трипсина поджелудочной железы является широко изученной структурой модели. Некоторые члены семьи похожи на пептид антикоагулянта клещей (TAP, P17726 ). Это очень селективный ингибитор фактора XA в путях коагуляции крови. [ 3 ] Молекулы TAP очень диполярные , [ 4 ] и расположены для образования скрученного двухцепочечного антипараллельного бета-листа, за которым следует альфа-спираль . [ 3 ]
Большинство последовательностей, имеющих этот домен, принадлежат к семейству ингибиторов Merops I2, клана IB; Семейство ингибиторов ингибиторов трипсина в куниц/бычьих бычьих поджелудочных железах, они ингибируют протеазы семейства S1 [ 5 ] и ограничены метазоа, за одним исключением: Amsacta moorei entomopoxvirus , вид оспарируса . Это короткие (от 50 до 60 аминокислотных остатков) альфа/бета -белки с несколькими вторичными структурами. Складка ограничена тремя дисульфидными связями. Пример типа для этой семьи - BPTI [ 6 ] (или базовый ингибитор протеазы), но семья включает в себя множество других членов, [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] такие как базовая протеаза змеиного яда; млекопитающих ингибиторы межкрипсина ; Trypstatin , ингибитор тучных клеток крысы Trypsin; домен, обнаруженный в альтернативной сплайсированной форме амилоидного бета-белка Альцгеймера; Домены на С-концах цепочек альфа-1 и альфа-3 типа VI и типа VII коллагенов ; Предшественник ингибитора траектории тканевого фактора; и ингибитор протеазы Kunitz STI, содержащийся в бобовых семенах .
Разработка лекарств
[ редактировать ]Домены Kunitz стабильны в качестве автономных пептидов , способны распознавать специфические белковые структуры, а также работают в качестве конкурентных ингибиторов протеазы в их свободной форме. Эти свойства привели к попыткам разработки биофармацевтических препаратов из доменов Куница. Домены кандидатов выбираются из молекулярных библиотек, содержащих более 10 миллионов вариантов с помощью методов дисплея, таких как Phage Display , [ 11 ] и может быть произведен в крупномасштабных генетически инженерных организмах.
Первым из этих лекарств, которые будут продаваться, был Калликреина ингибитора Ecallantide , используемый для лечения наследственного ангионевротического клетения . [ 11 ] Он был утвержден в Соединенных Штатах в 2009 году. [ 12 ] Другим примером является Depelestat , ингибитор нейтрофильной эластазы , которая прошла клинические испытания фазы II для лечения синдрома острых респираторных дистресс в 2006/2007 году. [ 13 ] и также был описан как потенциальное ингаляционное лечение муковисцидоза . [ 14 ]
Примеры
[ редактировать ]Человеческие белки, содержащие этот домен, включают:
- AMBP , APLP2 , приложение
- Col6a3 , col7a1 , col28a1
- Паплн ,
- Spinlw1 , spint1 , spint2 , spint3 , spint4
- TFPI , TFPI2
- WFDC6 , WFDC8 , WFIKKN1 , WFIKKN2
Несколько ингибиторов растений протеазы семейства Куниц, семейства белков Kunitz-Sti , включают бета-трилистную складку . [ 15 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ PDB : 1KTH ; Arnoux B, Ducruix A, Prangé T (июль 2002 г.). «Анизотропное поведение С-концевого домена типа Куниц в цепочке альфа3 коллагена типа VI человека при атомном разрешении (0,9 Å)». Acta Crystallogr. Дюймовый 58 (Pt 7): 1252–4. doi : 10.1107/s0907444902007333 . PMID 12077460 .
- ^ Никсон, аэ; Вуд, Кр (2006). «Инженерные ингибиторы белка протеаз». Текущее мнение о обнаружении и развитии лекарств . 9 (2): 261–8. PMID 16566296 .
- ^ Jump up to: а беременный Антух В., Гюнтерт П., Биллер М., Хоторн Т., Гроссенбахер Х., Вютрих К (сентябрь 1994 г.). «Структура раствора ЯМР рекомбинантного клещевого антикоагулянтного белка (RTAP), ингибитор фактора XA из Moubata Tick Ornithodoros» . Фебс Летт . 352 (2): 251–7. doi : 10.1016/0014-5793 (94) 00941-4 . PMID 7925983 . S2CID 2280234 .
- ^ Святой Чарльз Р., Падманабхан К., Арни Р.В., Падманабхан К.П., Тулинский А (февраль 2000 г.). «Структура антикоагулянтного пептида клеща при 1,6 резолюции, в комплекте с ингибитором трипсина поджелудочной железы бычьего поджелудочной железы» . Белок Sci . 9 (2): 265–72. doi : 10.1110/ps.9.2.265 . PMC 2144540 . PMID 10716178 .
- ^ Ролингс Н.Д., Барретт А.Дж., Толле Д.П. (2004). «Эволюционные семейства ингибиторов пептидазы» . Биохимия. Дж . 378 (Pt 3): 705–16. doi : 10.1042/bj20031825 . PMC 1224039 . PMID 14705960 .
- ^ Wlodawer A, Housset D, Kim KS, Fuchs J, Woodward C (1991). «Кристаллическая структура мутанта y35g ингибитора трипсина для бычьего поджелудочной железы». J. Mol. Биол . 220 (3): 757–770. doi : 10.1016/0022-2836 (91) 90115-м . PMID 1714504 .
- ^ Salier JP (1990). «Ингибитор между альфа-трипсином: появление семейства в суперсемействе протеазы типа Kunitz». Тенденции Biochem. Наука 15 (11): 435–439. doi : 10.1016/0968-0004 (90) 90282-G . PMID 1703675 .
- ^ Такахаши К., Икео К., Гохобори Т. (1992). «Эволюционное происхождение домена ингибитора трипсина типа Куница, вставленное в белок-предшественник амилоидного бета болезни Альцгеймера». J. Mol. Эвол . 34 (6): 536–543. doi : 10.1007/bf00160466 . PMID 1593645 . S2CID 26698630 .
- ^ Sprecher CA, Foster DC, Kisiel W, Mathewes S (1994). «Молекулярное клонирование, экспрессия и частичная характеристика второго ингибитора тканевого движения человека» . Прокурор Нат. Академический Наука США . 91 (8): 3353–3357. Bibcode : 1994pnas ... 91.3353s . doi : 10.1073/pnas.91.8.3353 . PMC 43575 . PMID 8159751 .
- ^ Biemann K, Papayannopoulos IA (1992). «Аминокислотная последовательность ингибитора протеазы, выделенной из саркофаги булата, определенных с помощью масс -спектрометрии» . Белок Sci . 1 (2): 278–288. doi : 10.1002/pro.5560010210 . PMC 2142190 . PMID 1304909 .
- ^ Jump up to: а беременный Lehmann, A (2008). «Ecallantide (DX-88), ингибитор плазмы Kallikrein для лечения наследственного ангионевротического обеда и профилактики кровопотери в кардиоторакальной хирургии». Экспертное мнение о биологической терапии . 8 (8): 1187–99. doi : 10.1517/14712598.8.8.1187 . PMID 18613770 . S2CID 72623604 .
- ^ Dyax Corp. (2009). «Полная информация о предварительном состоянии кальбитор» (PDF ) Получено 2010-05-0
- ^ Номер клинического исследования NCT00455767 для «исследования безопасности и эффективности DepElestat у пациентов с острым респираторным дистресс -синдромом (ARDS)» на клинических
- ^ Attucci, S; Gauthier, a; Коркмаз, б; Delépine, P; Мартино, MF; Saudubray, F; Diot, P; Gauthier, F (2006). «EPI-HNE4, резистентный протеолиз ингибитор нейтрофильной эластазы человека и потенциального противовоспалительного препарата для лечения муковисцидоза». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 318 (2): 803–9. doi : 10.1124/jpet.106.103440 . PMID 16627747 . S2CID 1771342 .
- ^ Азаркан М., Мартинес-Родригес С., Бус Л., Байенс-Волан Д., Гарсиа-Пино А (декабрь 2011). «Пластичность сгиба β-трифроя является эволюционной платформой для ингибирования протеазы» . Журнал биологической химии . 286 (51): 43726–34. doi : 10.1074/jbc.m111.291310 . PMC 3243510 . PMID 22027836 .
Инженерные моноклональные антитела и миметики антител |
|---|
