Исследование бокового амиотрофического склероза
Исследования бокового амиотрофического склероза (БАС) были сосредоточены на животных моделях заболевания, его механизмах, способах диагностики и отслеживания, а также методах лечения. [1]
Модели заболеваний
[ редактировать ]Многие модели использовались исследователями в лабораториях для изучения путей, механизмов и симптомов заболеваний у простых организмов. [2] [1]
В пробирке
[ редактировать ]В рамках этой стратегии заболевание вносится в клеточные культуры в чашках Петри. [2] В этом случае можно выращивать моторные клетки и контролировать экспрессию генов. Технику CRISPR/Cas9 можно использовать для отключения/включения генов, связанных с БАС, и она очень полезна для увеличения экспрессии генов, чтобы имитировать человеческую модель БАС для более быстрого начала заболевания. [2] Этот тип модели может быть полезен при высокопроизводительном скрининге кандидатов на лекарства от БАС. [2]
Семейный БАС является наиболее изученным; однако недавно был представлен новый метод — использование индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК). [2] В этом исследовании исследователь может выделить фибробласты кожи у пациента с семейным или спорадическим БАС и перепрограммировать их в мотонейроны для изучения БАС. [2] Основным преимуществом ИПСК является то, что он позволил исследователям изучить и понять сАЛС, а также демонстрирует замечательный вклад в клеточную терапию и скрининг лекарств. [2] В недавнем примере использовались ИПСК пациента с доминантной мутацией SOD1 , и они изучали двигательные нейроны, полученные от пациента, и обнаружили, что функциональные гены и гены, регулирующие стресс ER в митохондриях, были уменьшены у пациентов с SOD1 , аналогично эффекту Мутация C9orf72 у пациентов. [3] Кроме того, некоторые исследования показали, что ИПСК лучше других типов стволовых клеток благодаря своей способности дифференцироваться в зрелые нейронные клетки, а также во многие другие клетки. Эти клетки, полученные из ИПСК, можно использовать в терапии трансплантационными клетками, при которой они могут вводить дифференцированные клетки пациенту с БАС, чтобы уменьшить симптомы, не причиняя вреда пациенту. [3]
В естественных условиях
[ редактировать ]Многие животные на протяжении многих лет использовались для изучения БАС и поиска потенциального лечения. [1] Животными моделями могут быть C. elegans , который имеет всего 959 клеток с простой структурой и известным генным кодом. [4] Кроме того, в некоторых исследованиях был введен трансгенный штамм C. elegans , который имеет мутацию в гене, связанном, например, с БАС, и скрещены его с трансгенным репортерным штаммом nlp-29 GFP, в результате чего появились флуоресцентные маркеры для клеток, экспрессирующих эти мутировавшие гены, которые можно использовать для мониторинга развития и последствий заболевания. [5] Похожая, но более сложная нервная система у C. elegans есть у дрозофилы . Модели БАС плодовой мухи можно использовать для изучения движений и изменений глаз, которые могут быть связаны с симптомами у человека. [6] Таким образом, лекарства можно тестировать на этих трансгенных плодовых мушках для открытия новых молекул-мишеней. [4] [6] С другой стороны, модели рыбок данио получили широкое распространение из-за их сходства в развитии и анатомических характеристиках позвоночных с телом человека. [4] В ходе исследования была введена трансгенная рыба данио SOD1/GFP для изучения этого конкретного гена, влияющего на развитие и возникновение БАС у рыб, а также того, как его можно использовать при тестировании потенциальных терапевтических молекул. [7] Все предыдущие модели считаются простыми и экономят время и деньги благодаря небольшому сроку службы, а также небольшой и простой конструкции корпуса. [4]
Наиболее изученной моделью БАС является модель на грызунах и мышах, которые обеспечивают наиболее сложное представление нервной системы, которая считается наиболее близкой по имитации нервной системы человека. [4] В этой модели можно изучать и контролировать фенотип и характеристики генотипа. Многие исследователи использовали модели трансгенных мышей для изучения БАС, и одним из примеров является экспрессия мутации C9orf72 , которую можно ввести мышам с помощью гена BAC C9orf72 с множественными повторами GGGGCC. [8] В этом исследовании они выбрали бактериальную искусственную хромосому, имеющую человеческую длину гена C9orf72 , и ввели несколько повторов для более быстрого возникновения БАС. [8] Кроме того, они выбрали наиболее стабильный клон, используя различные условия, и пришли к выводу, что повторы с 40 и 500 повторами в условиях низкой температуры были наиболее эффективными для сохранения мутаций расширения. [8] Используя другую модель трансгенных мышей BAC C9orf72 , они смогли изучить симптомы БАС, такие как нарушения походки, тревожное поведение, снижение силы хвата и даже уровень смертности. [8] Кроме того, денервацию мотонейронов и дисфункцию нейронов можно визуализировать с помощью флуоресцентных маркеров для изучения прогрессирования нейродегенеративных нарушений при БАС. [8] В другом исследовании также использовались трансгенные мыши с мутацией SOD1 , у которых наблюдались сходные признаки БАС, включая аксональную и митохондриальную дисфункцию, денервацию двигательных нейронов и уменьшение общего количества нейронов в конечностях мыши. [9] Модель трансгенных мышей TDP-43 также использовалась для исследований БАС, и она показывает результаты, аналогичные экспрессии SOD1 , которая включает фенотип денервации аксонов. [9] Для этой модели, которая зависит от промоторов, они создали множество других моделей трансгенных мышей, в которых используются разные промоторы для сравнения их фенотипа и прогрессирования БАС TDP-43. [9] Крысиные модели, с другой стороны, не очень широко используются, но их большой размер может быть полезен при интратекальных инъекциях или при фармакологических исследованиях, когда требуется установка мини-насоса. Фактически, исследование показало, что использование моделей трансгенных крыс SOD1 показало сходное развитие генетических и фенотипических признаков болезни БАС. [9]
В силиконе
[ редактировать ]вычислительные подходы, включающие применение вычислительной статистики и методов машинного обучения С начала 2000-х годов исследователи по всему миру использовали к данным пациентов с диагнозом БАС. Например, краудсорсинговый конкурс DREAM по вычислительным подходам к данным электронных медицинских записей БАС. в 2017 году был проведен [10]
Возможные методы лечения
[ редактировать ]Прошлые клинические испытания
[ редактировать ]С 1960-х по 2014 год в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) было протестировано около 50 препаратов от БАС; из них рилузол был единственным, который продемонстрировал небольшое улучшение выживаемости. [ нужна ссылка ] . К препаратам, эффективность которых не была доказана в клинических исследованиях на людях, относятся противовирусные препараты ( фактор переноса , тилорон , индинавир , [11] и амантадин ); [12] антиэксайтотоксические препараты ( аминокислоты с разветвленной цепью , треонин , ламотриджин , габапентин , нимодипин , декстрометорфан , топирамат , мемантин , талампанел и цефтриаксон ), факторы роста ( ингибиторы ацетилхолинэстеразы , октакозанол , ганглиозиды , тиреотропин-рилизинг гормон , гормон роста и эритропоэтин ); нейротрофические факторы ( цилиарный нейротрофический фактор , инсулиноподобный фактор роста 1 , нейротрофический фактор головного мозга , нейротрофический фактор глиальной клеточной линии , ксалипроден и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор ), противовоспалительные препараты ( плазмаферез , циклоспорин , [11] циклофосфамид , [12] общее лимфоидное облучение, глатирамера ацетат , целекоксиб , миноциклин и NP001); антиоксиданты ( ацетилцистеин , глутатион , селегилин , витамин Е и коэнзим Q ); антиапоптотические препараты (пентоксифиллин, омигапил и миноциклин); и препараты для улучшения функции митохондрий ( креатин , ацетил-L-карнитин , декспрамипексол и олесоксим ). Другие препараты с различными механизмами действия были протестированы в клинических испытаниях и не показали своей эффективности, в том числе фенилбутират , вальпроевая кислота , карбонат лития , пиоглитазон , Оно-2506 (арундиновая кислота) и аримокломол . [11]
Повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция изучалась при боковом амиотрофическом склерозе в небольших и плохо спланированных клинических исследованиях; по состоянию на 2013 год не было достаточных доказательств того, безопасна или эффективна ли рТМС при БАС. [13]
В одном обзоре исследований терапии стволовыми клетками , проведенном в 2016 году , были обнаружены предварительные доказательства того, что интраспинальная имплантация стволовых клеток была относительно безопасной и, возможно, эффективной. [14] клеточной терапии в 2019 году Кокрейновский обзор показал, что доказательств недостаточно, чтобы рассуждать об эффективности. [15] Терапия стволовыми клетками может обеспечить дополнительные белки и ферменты, которые, как было доказано, помогают продлить выживаемость и контролировать симптомы, связанные с БАС. [16] [17] Эти белки включают нейротрофические факторы и инсулиноподобный фактор роста 1. Оба этих белка все еще проходят клинические испытания и требуют дальнейшего изучения для оценки их эффективности и связанных с ними побочных эффектов. [16] [17]
Маситиниб был одобрен в качестве препарата для лечения редких заболеваний в Европе и США, исследования продолжаются по состоянию на 2016 год. [18] Лекарства, протестированные, но без доказательств эффективности, включают ламотриджин , декстрометорфан , габапентин , BCAA , витамин Е , ацетилцистеин , селегилин , амантадин , циклофосфамид , различные нейротрофические факторы, которые показали многообещающие результаты на моделях БАС как in vitro, так и in vivo, но еще не быть эффективным на человеческих моделях БАС [12] [16] [17] и креатин. [19] Бета-адренергические агонисты были предложены в качестве лечения их воздействия на рост мышц и нейропротекцию, но исследований на людях недостаточно, чтобы определить их эффективность. [20]
Также исследуются методы более эффективной доставки лекарств и лекарств, в том числе изменение и разработка лекарств с особыми характеристиками, такими как размер и заряд, чтобы обеспечить их прохождение через гематоэнцефалический барьер. [17] [21] специфические антисмысловые олигонуклеотиды , которые могут замедлить прогрессирование БАС и снизить токсичность. Кроме того, разрабатываются [21] Антисмысловые олигонуклеотиды нацелены на специфические последовательности, связанные с геном C9ORF72, который был идентифицирован как причина БАС. [21] Другой метод доставки, который сейчас исследуется, — это аденоассоциированные вирусы, которые способны доставлять лекарства, другие белки и генетические компоненты в центральную нервную систему и помогают защищать нейроны от повреждений, вызванных БАС. [17] [21]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с Лигуори, Франческо; Амадио, Сюзанна; Волонте, Чинция (12 апреля 2021 г.). «Где и зачем моделировать боковой амиотрофический склероз» . Международный журнал молекулярных наук . 22 (8): 3977. doi : 10.3390/ijms22083977 . ПМК 8070525 . ПМИД 33921446 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Дамм, Филип Ван; Робберехт, Вим; Босх, Людо Ван Ден (01 мая 2017 г.). «Моделирование бокового амиотрофического склероза: прогресс и возможности» . Модели и механизмы заболеваний . 10 (5): 537–549. дои : 10.1242/dmm.029058 . ISSN 1754-8403 . ПМЦ 5451175 . ПМИД 28468939 .
- ^ Jump up to: а б Ким, Чхансон; Ли, Хи Чоль; Сун, Юнг-Джун (1 сентября 2014 г.). «Боковой амиотрофический склероз – клеточная терапия и новые терапевтические разработки» . Экспериментальная нейробиология . 23 (3): 207–14. дои : 10.5607/en.2014.23.3.207 . ISSN 1226-2560 . ПМК 4174611 . ПМИД 25258567 .
- ^ Jump up to: а б с д и «Научные направления – модели заболеваний» . ALSA.org . Проверено 1 ноября 2017 г.
- ^ Верьеп, Жюли; Фоссуо, Лукресс; Паркер, Дж. Алекс (10 июня 2015 г.). «Нейродегенерация в моделях БАС C. elegans требует активации иммунного пути TIR-1/Sarm1 в нейронах» . Природные коммуникации . 6 : ncomms8319. arXiv : 1502.07513 . Бибкод : 2015NatCo...6.7319V . дои : 10.1038/ncomms8319 . ПМИД 26059317 .
- ^ Jump up to: а б Лигуори, Франческо; Амадио, Сюзанна; Волонте, Чинция (28 июля 2021 г.). «Полет за БАС: моделирование дрозофилы на пути к модификаторам бокового амиотрофического склероза» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 78 (17–18): 6143–6160. дои : 10.1007/s00018-021-03905-8 . ПМЦ 11072332 . ПМИД 34322715 .
- ^ Саковски, Стейси А.; Ланн, Дж. Саймон; Буста, Анжела С.; О, Сан Су; Самора-Бериди, Греттель; Палмер, Мэдлин; Розенберг, Эндрю А.; Филип, Стивен Г.; Даулинг, Джеймс Дж. (31 августа 2012 г.). «Нейромышечные эффекты экспрессии G93A-SOD1 у рыбок данио» . Молекулярная нейродегенерация . 7:44 . дои : 10.1186/1750-1326-7-44 . ISSN 1750-1326 . ПМК 3506515 . ПМИД 22938571 .
- ^ Jump up to: а б с д и Лю, Юаньцзин; Паттаматта, Амрута; Цзу, Тао; Рид, Тэмми; Барди, Ольгерт; Борчелт, Дэвид Р.; Яхнис, Энтони Т.; Ранум, Лаура П.В. (2016). «Модель мыши C9orf72 BAC с моторным дефицитом и нейродегенеративными особенностями БАС / ЛВД» . Нейрон . 90 (3): 521–534. дои : 10.1016/j.neuron.2016.04.005 . ПМИД 27112499 .
- ^ Jump up to: а б с д Макголдрик, Филип; Джойс, Питер I; Фишер, Элизабет MC ; Гринсмит, Линда (2013). «Модели бокового амиотрофического склероза на грызунах» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярные основы болезней . 1832 (9): 1421–1436. дои : 10.1016/j.bbadis.2013.03.012 . ПМИД 23524377 .
- ^ Роберт, Кюффнер; и др. (2019). «Стратификация больных боковым амиотрофическим склерозом: краудсорсинговый подход» . Научные отчеты . 5562 (9): 690. Бибкод : 2019НацСР...9..690К . дои : 10.1038/s41598-018-36873-4 . ПМК 6345935 . ПМИД 30679616 .
- ^ Jump up to: а б с Мицумото Х., Брукс Б.Р., Силани В. (ноябрь 2014 г.). «Клинические испытания бокового амиотрофического склероза: почему так много отрицательных испытаний и как их можно улучшить?» . «Ланцет». Неврология . 13 (11): 1127–1138. дои : 10.1016/S1474-4422(14)70129-2 . ПМЦ 8834450 . ПМИД 25316019 .
- ^ Jump up to: а б с Роуленд Л.П., Шнайдер Н.А. (май 2001 г.). «Боковой амиотрофический склероз». Медицинский журнал Новой Англии . 344 (22): 1688–700. дои : 10.1056/NEJM200105313442207 . ПМИД 11386269 .
- ^ Фанг, Дж; Чжоу, М; Ян, М; Чжу, С; Он, Л (31 мая 2013 г.). «Повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция для лечения бокового амиотрофического склероза или заболеваний двигательных нейронов» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2013 (5): CD008554. дои : 10.1002/14651858.CD008554.pub3 . ПМЦ 7173713 . ПМИД 23728676 .
- ^ Чен, Кевин С.; Саковски, Стейси А.; Фельдман, Ева Л. (март 2016 г.). «Интраспинальная трансплантация стволовых клеток при боковом амиотрофическом склерозе» . Анналы неврологии . 79 (3): 342–353. дои : 10.1002/ana.24584 . ПМЦ 4789073 . ПМИД 26696091 .
- ^ Абдул Вахид, С. Фадилах; Ло, Чжэ Кан; Исмаил, Нор Азима; Лай, Най Мин (19 декабря 2019 г.). «Клеточная терапия бокового амиотрофического склероза/заболевания двигательных нейронов» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2019 (12): CD011742. дои : 10.1002/14651858.CD011742.pub3 . ISSN 1469-493X . ПМК 6920743 . ПМИД 31853962 .
- ^ Jump up to: а б с Оррелл, Ричард (2010). «Болезнь двигательных нейронов: систематические обзоры лечения БАС и СМА» . Британский медицинский бюллетень . 93 : 145–159. дои : 10.1093/bmb/ldp049 . ПМИД 20015852 .
- ^ Jump up to: а б с д и Экестерн, Ева (2004). «Нейротрофические факторы и боковой амиотрофический склероз» . Нейродегенеративный дис . 1 (2–3): 88–100. дои : 10.1159/000080049 . ПМИД 16908980 .
- ^ «Общественное резюме мнения о бесхозном назначении маситиниба мезилата для лечения бокового амиотрофического склероза» (PDF) . ЭМА . Европейское агентство по лекарственным средствам, Комитет по орфанным лекарственным средствам. 22 сентября 2016 г. Архивировано (PDF) из оригинала 6 ноября 2016 г. . Проверено 6 ноября 2016 г.
- ^ Пастула, Дэниел М.; Мур, Дэн Х.; Бедлак, Ричард С. (12 декабря 2012 г.). «Креатин при боковом амиотрофическом склерозе/заболевании двигательных нейронов». Кокрановская база данных систематических обзоров . 12 : CD005225. дои : 10.1002/14651858.CD005225.pub3 . ISSN 1469-493X . ПМИД 23235621 .
- ^ Бартус, Раймонд Т.; Бетурне, Александр; Базиль, Энтони; Петерсон, Бетани Л.; Гласс, Джонатан; Булис, Николас М. (1 января 2016 г.). «Агонисты β2-адренорецепторов как новые, безопасные и потенциально эффективные методы лечения бокового амиотрофического склероза (БАС)» . Нейробиология болезней . 85 : 11–24. дои : 10.1016/j.nbd.2015.10.006 . ISSN 1095-953X . ПМИД 26459114 .
- ^ Jump up to: а б с д Браун, Роберт; Аль-Чалаби, Аммар (2017). «Боковой амиотрофический склероз» . N Engl J Med . 377 (2): 162–172. дои : 10.1056/NEJMra1603471 . ПМИД 28700839 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Роберт, Кюффнер; и др. (2019). «Стратификация больных боковым амиотрофическим склерозом: краудсорсинговый подход» . Научные отчеты . 5562 (9): 690. Бибкод : 2019НацСР...9..690К . дои : 10.1038/s41598-018-36873-4 . ПМК 6345935 . ПМИД 30679616 .