ген AVP
| AVP | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | AVP , ADH, ARVP, AVP-NPII, AVRP, VP, ген AVP, AVP (ген), препро-AVP-NP II, ген аргинин-вазопрессина, ген вазопрессина, ген препро-аргинин-вазопрессин-нейрофизин II, вазопрессин-нейрофизин II -копептин, вазопрессин-нейрофизин 2-копептин, препро-АВП2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 192340 ; МГИ : 88121 ; Гомологен : 417 ; Генные карты : AVP ; ОМА : AVP - ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ген аргинин-вазопрессина ( AVP ) — это ген, продукт которого протеолитически расщепляется с образованием вазопрессина (также известного как антидиуретический гормон или АДГ), нейрофизина II и гликопротеина , называемого копептин . AVP и другие AVP-подобные пептиды обнаружены у млекопитающих, а также у моллюсков, членистоногих, нематод и других видов беспозвоночных. [ 5 ] У человека AVP присутствует на 20-й хромосоме и играет роль в гомеостатической регуляции. Продукты AVP выполняют множество функций, включая вазоконстрикцию , регулирование баланса воды в организме и регулирование реакции на стресс . [ 6 ] Экспрессия AVP регулируется петлей обратной связи транскрипции и трансляции (TTFL), которая является важной частью циркадной системы , контролирующей экспрессию часовых генов. AVP имеет важное значение в области медицины, поскольку его продукты играют важную роль во всем организме.
| препроАВП | |||
|---|---|---|---|
 Схема предшественника пре-про-АВП, показывающая положение и размер , нейрофизина аминокислот вазопрессина II и копептина . | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | препроАВП | ||
| МОЙ БОГ | 192340 | ||
| ЮниПрот | P01185 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | 20 стр.13 | ||
| |||
Открытие
[ редактировать ]Вазопрессин
[ редактировать ]Открытие гена AVP сначала потребовало открытия одного из его ключевых продуктов: вазопрессина . В 1895 году Г. Оливер и Э. А. Шефер обнаружили, что вещество, выделяемое гипофизом, может повышать кровяное давление. Исследователи отметили, что внутривенное введение экстрактов гипофиза , щитовидной железы и селезенки влияет на кровяное давление, однако наиболее значительное влияние оказал эффект со стороны гипофиза. [ 7 ] Почти тридцать лет спустя Камм и его коллеги разделили компоненты гипофиза. Используя уникальную пятиэтапную технику разделения, Камм выявил одно вещество, связанное с сокращениями матки – окситоцин – и другое вещество, связанное с кровяным давлением – вазопрессин. [ 8 ]
Как только произойдет открытие и выделение вазопрессина, могут быть проведены последующие исследования структуры, функций и способа образования продукта. В 1951 году Тернер и его коллеги открыли аминокислотную последовательность гормона. Аминокислотная структура состояла из восьми аминокислот, включая фенилаланин, тирозин, пролин, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту, глицин, аргинин и цистин. Также было обнаружено, что в состав входит аммиак. [ 9 ] После этого открытия Винсент дю Виньо смог синтезировать синтетическую форму вазопрессина в лабораторных условиях. Дю Виньо особо отметил, что его конечный продукт имел те же соотношения активности и состава, что и природный вазопрессин. [ 10 ]
AVP ген
[ редактировать ]Работа над вазопрессином в конечном итоге позволила исследователям пойти в обратном направлении и идентифицировать ген, ответственный за выработку этого продукта. Этот заключительный этап исследований начался, когда Гейнер и его коллеги в 1977 году обнаружили белок-предшественник вазопрессина. [ 11 ] Структура белка была впоследствии открыта Лэндом в 1982 году. Путем секвенирования комплементарных цепей ДНК, кодирующих мРНК гормона, Лэнд определил аминокислотную последовательность белка-предшественника. [ 12 ] Наконец, год спустя Шмале, Хейнсон и Рихтер выделили ген-предшественник AVP у крыс из своей геномной библиотеки. Исследователи использовали рестрикционное картирование и анализ нуклеотидной последовательности, чтобы выявить три отдельных экзона гена и продукты (вазопрессин, нейрофизин и гликопротеин), за которые каждый из них отвечает. [ 13 ]
Структура
[ редактировать ]длиной 1,85 тыс. оснований Ген AVP , расположенный на хромосоме 20 (20p13), содержит три функциональных домена, включая AVP, нейрофизин II (NP) и C-концевой гликопептид, называемый копептин . С помощью рестрикционного картирования и секвенирования было обнаружено, что этот ген имеет эти домены, охватывающие три экзона с двумя интронными последовательностями. Экзон А кодирует предполагаемый сигнальный пептид, гормон аргинин-вазопрессин, и N-конец белка-носителя NP. Экзон B, который отделен от экзона A интроном длиной 1 тыс. оснований, кодирует консервативную среднюю часть NP. Интрон длиной 227 тысяч оснований отделяет экзон B от экзона C, который кодирует последний домен, включая C-конец NP и гликопротеин. Было обнаружено, что структура этого гена в целом консервативна у разных видов, включая шимпанзе, макак-резус, собак, коров, мышей, крыс, кур, рыбок данио и лягушек. [ 13 ]
Регион-промоутер
[ редактировать ]Область промотора гена AVP состоит из элемента E-box , расположенного на 150 остатков выше места начала транскрипции, который связывает часовые белки млекопитающих CLOCK и BMAL1, участвующие в генерации циркадных ритмов в супрахиазматическом ядре (SCN) . [ 14 ] Нокаут генов BMAL1 и CLOCK в SCN ( Bmal -/- и щелк -/- ) устраняют ритмичность экспрессии мРНК AVP , подтверждая, что связывание гетеродимеров белка с элементом E-box необходимо для внутреннего циркадного паттерна гена AVP . [ 15 ] Помимо элемента E-box, промоторная область гена AVP также содержит сайт элемента ответа циклического АМФ (цАМФ) (CRE), который участвует в регуляции экспрессии генов. Суточные ритмы фосфорилирования CRE-связывающего белка ( CREB ) подтверждают вклад этого элемента в циркадную ритмичность экспрессии гена. [ 14 ] [ 16 ] CRE/CREB-опосредованная регуляция гена AVP активируется посредством активации цАМФ сигнальных путей Ras, что завершается фосфорилированием киназы MAP транскрипционного фактора CREB. [ 14 ]
Транскрипция гена AVP для производства мРНК AVP имеет суточные ритмы: уровни мРНК достигают пика в течение субъективного дня и достигают самой низкой точки ночью. Этот ритм регулируется связыванием циркадных белков с E-боксом, а также регуляцией транскрипции других элементов, включая CRE в промоторной области. [ 14 ]
Функция
[ редактировать ]AVP прежде всего известен своей ролью в качестве циркадного выхода млекопитающих. [ 15 ] [ 17 ] Наиболее распространенным продуктом AVP является вазопрессин, нейрогипофизарный гормон , который играет важную роль в гомеостатических механизмах и процессах, таких как кортикальные ритмы ЭЭГ . Другими его продуктами являются нейрофизин II и копептин. AVP вырабатывается в определенном типе нейронов, называемых магноцеллюлярными нейронами (MCN), которые расположены в гипоталамусе . [ 17 ] У млекопитающих ген AVP также транскрибируется в супрахиазматическом ядре, где его экспрессия находится под контролем циркадного TTFL. [ 18 ] Хорошо известно, что готовый продукт вазопрессина транспортируется из тела клетки к терминалям задней доли гипофиза, где он высвобождается в кровоток в результате стрессовых факторов окружающей среды, таких как обезвоживание. [ 19 ]
Генная регуляция
[ редактировать ]Регуляция гена AVP контролируется TTFL. В этой системе белок per2 транскрибируется и фосфорилируется ферментом CK1E . Накопление этого белка ингибирует факторы транскрипции Clock и BMAL1 , так что дополнительных продуктов на каждый продукт не создается. [ 20 ] В то же время per2 ингибирует факторы транскрипции, управляющие геном AVP, в результате чего его экспрессия и продукция снижаются. [ 19 ] Можно отметить, что экспрессия AVP регулируется TTFL в SCN, но не в паравентрикулярном ядре гипоталамуса (PVH) и супраоптическом ядре (SON) . [ 21 ]
Рецепторные пути
[ редактировать ]Вазопрессин способен связываться с одним из трех рецепторов вазопрессина: AVPR1A , AVPR1B и AVPR2 . Когда вазопрессин связывается с AVPR1A, рецептор, связанный с G-белком (GPCR), фосфолипаза C (PLC). активируется [ 22 ] [ 23 ] Этот путь обычно регулирует вазоконстрикцию. Когда вазопрессин связывается с AVPR1B, GPCR, стимулируется система вторичного мессенджера фосфатидилинозитол-кальций. AVPR1A и AVPR1B представляют собой GPCR, которые стимулируют PLC, способствуя выработке DAG , который активирует PKC и IP3 и стимулирует высвобождение ионов кальция из эндоплазматического ретикулума . Этот сигнальный путь важен для регуляции гомеостаза и количества воды, глюкозы и солей в крови посредством высвобождения и хранения АКТГ . [ 24 ] Когда вазопрессин связывается с AVPR2, другим GPCR, аденилатциклаза стимулируется . Этот путь вторичного мессенджера включает в себя регуляцию АДГ, или вазопрессина, в почках, который имеет важную мочегонную функцию, заключаясь в удержании воды и управлении концентрацией растворимых токсичных отходов и мочевины в моче. [ 25 ]
Ген AVP у крыс
[ редактировать ]У крыс ген AVP важен для регуляции различных процессов, связанных с выделительной системой и гладкомышечными клетками. Ген AVP и аргинин-вазопрессин обычно колокализуются с окситоцином, поскольку синаптическая передача окситоцина регулирует экспрессию мРНК AVP . [ 26 ]
В одном исследовании, проведенном Гринвудом и его коллегами, исследователи обнаружили, что экспрессия гена AVP у крыс регулируется белком-3-подобным-1, связывающим чувствительные элементы цАМФ (CREB3L1) . CREB3L1 активируется при его расщеплении и при транспортировке гена AVP из аппарата Гольджи в ядро. [ 27 ] Кроме того, уровни мРНК CREB3L1 соответствуют повышенному количеству транскрипции гена AVP в гипоталамусе после дефицита натрия и как следствие суточного ритма в SCN. [ 27 ] Как полноразмерные, так и конститутивно активные формы CREB3L1 (CREB3L1CA) индуцируют экспрессию репортерных конструкций промотор AVP крысы-люциферазы, тогда как доминантно-негативный мутант снижает экспрессию. На основании этого исследования исследователи пришли к выводу, что CREB3L1 является регулятором транскрипции гена AVP в гипоталамусе и, в частности, в ЛВГ и СОЯ.
Аргинин-вазопрессин стимулирует процесс фосфорилирования аквапорина 2 (AQP2) почечной ткани, что способствует общему повышению проницаемости воды в клетках собирательных трубочек ткани. Фосфорилирование AQP2 приводит к активации сигнального пути протеинкиназы А , который усиливает проницаемость воды путем стимуляции крысиного эквивалента белка- переносчика мочевины 1 . [ 28 ]
Медицинские приложения
[ редактировать ]Функции вазопрессина делают его полезным для множества важных медицинских применений. Поскольку он играет роль в регуляции многих физиологических функций, таких как регуляция выведения воды и натрия, объема крови, вазоконстрикции и реакции на стресс , вазопрессин может быть полезен при лечении состояний, связанных с этими функциями. [ 29 ] Эти применения включают лечение ночного энуреза , несахарного диабета и гемофилии А. [ 30 ] Кроме того, его используют для лечения некоторых форм шока , включая септический шок и сосудорасширяющий шок . Его также используют во время операции для уменьшения кровопотери. [ 31 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000101200 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000037727 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Альберс Х.Э. (январь 2015 г.). «Видовые, половые и индивидуальные различия в системе вазотоцин/вазопрессин: связь с нейрохимической передачей сигналов в нейронной сети социального поведения» . Границы нейроэндокринологии . 36 : 49–71. doi : 10.1016/j.yfrne.2014.07.001 . ПМЦ 4317378 . ПМИД 25102443 .
- ^ Рикманс Т. (сентябрь 2010 г.). «Модуляция вазопрессиновой системы для лечения заболеваний ЦНС». Текущее мнение об открытии и разработке лекарств . 13 (5): 538–47. ПМИД 20812145 .
- ^ Оливер Г., Шефер Э.А. (июль 1895 г.). «О физиологическом действии экстрактов гипофиза и некоторых других железистых органов: предварительное сообщение» . Журнал физиологии . 18 (3): 277–9. doi : 10.1113/jphysicalol.1895.sp000565 . ПМЦ 1514634 . ПМИД 16992253 .
- ^ Камм О, Олдрич Т.Б., Гроте И.В., Роу Л.В., Багби EP (1 февраля 1928 г.). «Активные начала задней доли гипофиза.1 I. Демонстрация присутствия двух активных начал. II. Разделение двух начал и их концентрация в форме сильнодействующих твердых препаратов». Журнал Американского химического общества . 50 (2): 573–601. дои : 10.1021/ja01389a050 . ISSN 0002-7863 .
- ^ Тернер Р.А., Пирс Дж.Г., дю Виньо V (июль 1951 г.). «Очистка и аминокислотный состав препаратов вазопрессина» . Журнал биологической химии . 191 (1): 21–8. дои : 10.1016/S0021-9258(18)50947-9 . ПМИД 14850440 .
- ^ дю Виньо В., Гиш Д.Т., Кацояннис П.Г. (1 сентября 1954 г.). «Синтетический препарат, обладающий биологическими свойствами, связанными с аргининовазопрессином». Журнал Американского химического общества . 76 (18): 4751–4752. дои : 10.1021/ja01647a089 . ISSN 0002-7863 .
- ^ Гейнер Х., Сарн Ю., Браунштейн М.Дж. (март 1977 г.). «Биосинтез нейрофизина: преобразование предполагаемого предшественника во время аксонального транспорта». Наука . 195 (4284): 1354–6. Бибкод : 1977Sci...195.1354G . дои : 10.1126/science.65791 . ПМИД 65791 . S2CID 22281152 .
- ^ Ланд Х., Шютц Г., Шмале Х., Рихтер Д. (январь 1982 г.). «Нуклеотидная последовательность клонированной кДНК, кодирующей бычий аргинин-вазопрессин-предшественник нейрофизина II». Природа . 295 (5847): 299–303. Бибкод : 1982Natur.295..299L . дои : 10.1038/295299a0 . ПМИД 6276766 . S2CID 4340962 .
- ^ Jump up to: а б Шмале Х., Хейнсон С., Рихтер Д. (1983). «Структурная организация крысиного гена предшественника аргинин-вазопрессина-нейрофизина» . Журнал ЭМБО . 2 (5): 763–7. дои : 10.1002/j.1460-2075.1983.tb01497.x . ПМК 555182 . ПМИД 6315416 .
- ^ Jump up to: а б с д Арима Х, House SB, Гейнер Х, Агилера Дж (ноябрь 2002 г.). «Нейрональная активность необходима для циркадного ритма транскрипции гена вазопрессина в супрахиазматическом ядре in vitro» . Эндокринология . 143 (11): 4165–71. дои : 10.1210/en.2002-220393 . ПМИД 12399408 .
- ^ Jump up to: а б Миеда М (25 февраля 2019 г.). «Сетевой механизм центрального циркадного водителя ритма СХЯ: играют ли нейроны AVP более важную роль, чем ожидалось?» . Границы в неврологии . 13 : 139. дои : 10.3389/fnins.2019.00139 . ПМК 6397828 . ПМИД 30858797 .
- ^ Обриетан К., Импи С., Шторм ДР (1998). «Свет и циркадный ритм регулируют активацию киназы MAP в супрахиазматических ядрах». Природная неврология . 1 (8): 693–700. дои : 10.1038/3695 . ПМИД 10196585 . S2CID 20288815 .
- ^ Jump up to: а б Ингрэм CD, Чобану Р., Кокулеску И.Л., Танасеску Р., Кокулеску М., Михай Р. (1 января 1999 г.). «Вазопрессиновая нейротрансмиссия и контроль циркадных ритмов в супрахиазматическом ядре». Достижения в области мозгового вазопрессина . Прогресс в исследованиях мозга. Том. 119. стр. 351–64. дои : 10.1016/S0079-6123(08)61580-0 . ISBN 978-0-444-50080-9 . ПМИД 10074799 .
- ^ Антунес-Родригес Ж, де Кастро М, Элиас ЛЛ, Валенса ММ, Макканн С.М. (январь 2004 г.). «Нейроэндокринный контроль обмена жидкостей организма». Физиологические обзоры . 84 (1): 169–208. doi : 10.1152/physrev.00017.2003 . ПМИД 14715914 .
- ^ Jump up to: а б Джин X, Ширман Л.П., Уивер Д.Р., Зилка М.Дж., де Врис Г.Дж., Репперт С.М. (январь 1999 г.). «Молекулярный механизм, регулирующий ритмическую активность супрахиазматических циркадных часов» . Клетка . 96 (1): 57–68. дои : 10.1016/s0092-8674(00)80959-9 . ПМИД 9989497 . S2CID 6916996 .
- ^ Данлэп Дж. К. (январь 1999 г.). «Молекулярные основы циркадных часов» . Клетка . 96 (2): 271–90. дои : 10.1016/s0092-8674(00)80566-8 . ПМИД 9988221 . S2CID 14991100 .
- ^ «АВП аргинин вазопрессин [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI» . www.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 2 мая 2021 г.
- ^ Бурк CW (июль 2008 г.). «Центральные механизмы осмочувствительности и системной осморегуляции». Обзоры природы. Нейронаука . 9 (7): 519–31. дои : 10.1038/nrn2400 . ПМИД 18509340 . S2CID 205504313 .
- ^ Колдуэлл Х.К., Ли Х.Дж., Макбет А.Х., Янг У.С. (январь 2008 г.). «Вазопрессин: поведенческая роль «оригинального» нейропептида» . Прогресс нейробиологии . 84 (1): 1–24. дои : 10.1016/j.pneurobio.2007.10.007 . ПМК 2292122 . ПМИД 18053631 .
- ^ Тибонье М., Озан С., Мадхун З., Уилкинс П., Берти-Маттера Л., Клаузер Э. (февраль 1994 г.). «Молекулярное клонирование, секвенирование и функциональная экспрессия кДНК, кодирующей человеческий рецептор вазопрессина V1a» . Журнал биологической химии . 269 (5): 3304–10. дои : 10.1016/S0021-9258(17)41863-1 . ПМИД 8106369 .
- ^ Холмс CL, Лэндри Д.В., Грантон Дж.Т. (декабрь 2003 г.). «Научный обзор: вазопрессин и сердечно-сосудистая система, часть 1 — физиология рецепторов» . Критическая помощь . 7 (6): 427–34. дои : 10.1186/cc2337 . ПМЦ 374366 . ПМИД 14624682 .
- ^ Балдино Ф., О'Кейн Т.М., Фицпатрик-МакЭллигот С., Вольфсон Б. (август 1988 г.). «Координация гормональной и синаптической регуляции информационной РНК вазопрессина». Наука . 241 (4868): 978–81. Бибкод : 1988Sci...241..978B . дои : 10.1126/science.3406747 . ПМИД 3406747 .
- ^ Jump up to: а б Гринвуд М., Бордьери Л., Гринвуд М.П., Россо Мело М., Коломбари Д.С., Коломбари Е. и др. (март 2014 г.). «Транскрипционный фактор CREB3L1 регулирует экспрессию гена вазопрессина в гипоталамусе крыс» . Журнал неврологии . 34 (11): 3810–20. doi : 10.1523/JNEUROSCI.4343-13.2014 . ПМЦ 3951688 . ПМИД 24623760 .
- ^ Нишимото Г., Зеленина М., Ли Д., Ясуи М., Аперия А., Нильсен С. и др. (февраль 1999 г.). «Аргинин вазопрессин стимулирует фосфорилирование аквапорина-2 в почечной ткани крысы». Американский журнал физиологии . 276 (2): Ф254-9. дои : 10.1152/ajprenal.1999.276.2.F254 . ПМИД 9950956 .
- ^ Гасанов Н., Семмо Н., Семмо М., Ниа А.М., Фур У., Эр Ф. (апрель 2011 г.). «Аргинин-вазопрессин (АВП) и лечение антагонистами рецепторов аргинин-вазопрессина (ваптаны) при застойной сердечной недостаточности, циррозе печени и синдроме неадекватной секреции антидиуретического гормона (SIADH)» (PDF) . Европейский журнал клинической фармакологии . 67 (4): 333–346. дои : 10.1007/s00228-011-1006-7 . ПМИД 21327910 . S2CID 1477146 .
- ^ Агравал А., Сингх В.К., Варма А., Шарма Р. (апрель 2012 г.). «Терапевтическое применение вазопрессина у педиатрических больных». Индийская педиатрия . 49 (4): 297–305. дои : 10.1007/s13312-012-0046-0 . ПМИД 22565074 . S2CID 9836092 .
- ^ Фришман Г. (февраль 2009 г.). «Вазопрессин: если что-то хорошо, то лучше больше?». Акушерство и гинекология . 113 (2 ч. 2): 476–477. дои : 10.1097/AOG.0b013e31819698bb . ПМИД 19155925 .