Пахигирия

Пахигирия
Специальность	Медицинская генетика , неврология

Пахигирия (от греческого pachy «толстая, толстая» извилина ) — врожденный порок развития полушария головного мозга . Это приводит к необычно толстым извилинам коры головного мозга . Обычно у детей наблюдаются задержка развития и судороги , начало и тяжесть которых зависят от тяжести кортикального порока развития. инфантильные спазмы У больных детей часто наблюдаются , а также трудноизлечимая эпилепсия .

Презентация

Термин «пахигирия» не относится напрямую к конкретному пороку развития, а скорее используется для общего описания физических характеристик мозга в сочетании с некоторыми нарушениями миграции нейронов ; Чаще всего расстройства связаны с различной степенью лиссэнцефалии . Лиссэнцефалия присутствует у 1 из 85 470 новорожденных, а продолжительность жизни больных коротка, поскольку лишь немногие из них доживают до 20-летнего возраста. Пахигирия — это состояние, определяемое типом коркового генетического порока развития. Клиницисты субъективно определяют порок развития на основании степени неправильного положения и степени утолщения аномальной серой дифференцировки.

Связь с эпилепсией, лиссэнцефалией и подкорковой гетеротопией

Различные степени интенсивности и локализации эпилепсии связаны с пороками развития коры. Исследователи предполагают, что примерно 40% детей с диагнозом лекарственно-устойчивая эпилепсия имеют ту или иную степень корковых пороков развития.

Лиссэнцефалия (с которой наиболее тесно связана пахигирия) связана с тяжелой умственной отсталостью , эпилепсией и двигательной инвалидностью . Двумя характеристиками лиссэнцефалии являются отсутствие извилин ( агирия ) и уменьшение количества извилин (пахигирия). Типы судорог, связанных с лиссэнцефалией, включают:

• постоянные спазмы
• очаговые судороги
• тонические судороги
• атипичные судороги
• атонические судороги

Другие возможные симптомы лиссэнцефалии включают телекантус , этропию , гипертелоризм , умственную отсталость различной степени, гипоплазию мозжечка , мозолистого тела аплазию , а также снижение мышечного тонуса и сухожильных рефлексов. Более 90% детей, страдающих лиссэнцефалией, страдают судорогами.

Пациенты с гетеротопией подкоркового диска (еще одно заболевание, связанное с пахигирией) обычно имеют более легкие симптомы, а их когнитивная функция тесно связана с толщиной подкоркового диска и степенью наличия пахигирии.

Причины

Пахигирия вызвана нарушением процесса миграции нейронов плода из-за генетических или, возможно, воздействий окружающей среды. Пораженная кора головного мозга обычно имеет только четыре развитых слоя вместо нормальных шести.Одним из наиболее известных и наиболее распространенных типов нарушений миграции нейронов является лиссэнцефалия , диффузная корковая мальформация, связанная непосредственно с агирией и пахигирией. Неполная миграция нейронов на ранних стадиях развития мозга плода является предшественником лиссэнцефалии. Если нейроны следуют аномальной миграции во время развития, возможные кортикальные пороки развития включают классическую лиссэнцефалию (как указано выше) и подкорковую гетеротопию полос со спектром полос агирии-пахигирии.

Нормальная миграция нейронов

Нормальная миграция нейронов включает развитие шести корковых слоев, каждый из которых выполняет различные функции.

Нормальное развитие мозга происходит в три динамические и перекрывающиеся стадии:

• первая стадия: стволовые клетки пролиферируют и дифференцируются в нейроны или глиальные клетки в переднем мозге , а также желудочковых и субвентрикулярных зонах, выстилающих полость мозга;
• у человека этот этап длится от 5–6 недель беременности до 16–20 недель;
• второй этап: миграция от очага радиально по глиальным волокнам из перивентрикулярной области ганглиозных возвышений к пиальной поверхности;
  • поколения формируются в структуру кортикальной пластинки ; На этом этапе
  • у человека этот этап длится от 6–7 недель беременности до 20–24 недель;
• третий этап: апоптоз и синаптогенез в шести слоях коры для развития правильной корковой организации;
  • у людей эта стадия длится с 16-й недели беременности и долгое время после рождения.

Большинство типов неполной миграции нейронов в кору происходят в течение третьего и четвертого месяцев беременности. Аномальная миграция нейронов приводит к тому, что они не достигают своих конечных пунктов назначения, что приводит к невозможности борозд и извилин. формирования

Стадия коркового развития, на которой прекращается миграция, напрямую связана с уровнем структурного нарушения положения.

Одним из наиболее важных этапов развития мозга является миграция постмитотических нейронов из желудочковой зоны с образованием кортикальной пластинки. Остановка миграции к поздней стадии развития обычно ограничивает аномальное положение клеток уровнем коры.

Нарушение миграции нейронов, вызванное генетическими мутациями

Несколько генетических мутаций были изолированы и связаны со специфическими пороками развития коры головного мозга. Гены, вызывающие лиссэнцефалию, включают как аутосомные, так и Х-сцепленные гены. Ниже обсуждаются мутации генов LIS1 или DCX, поскольку они чаще всего связаны с нарушениями миграции нейронов, включая лиссэнцефалию-пахигирию и гетеротопию подкорковых полос.

ЛИСТ 1

LIS1 отвечает за аутосомную форму лиссэнцефалии. Мутации гена LIS1 связаны примерно с 80% больных лиссэнцефалией. LIS1 был первым клонированным геном миграции нейронов человека. Он отвечает за кодирование альфа-субъединицы внутриклеточной изоформы Ib ацетилгидролазы фактора активации тромбоцитов. Он расположен на хромосоме 17p13.3 и имеет 11 экзонов с кодирующей областью 1233 п.н. Белок LIS1, по-видимому, взаимодействует с тубулином, подавляя динамику микротрубочек. Белок высококонсервативен, и исследования показали, что он участвует в цитоплазматическом динеин-опосредованном нуклеокинезе, сомальной транслокации, подвижности клеток, митозе и сегрегации хромосом. LIS1 кодирует белок PAFAH1B1 массой 45 кДа, который содержит семь повторов WD40, необходимых для правильной миграции нейронов. Ген LIS1 кодирует белок, аналогичный β-субъединице G-белков, ответственный за деградацию биоактивного липидного фактора активации тромбоцитов (PAF). Это приводит к теории, что LIS1 может оказывать влияние на миграцию через микротрубочки. Определенные концентрации PAF могут быть необходимы для оптимальной миграции нейронов за счет влияния на адгезионные свойства морфологии клеток. Исследования показали, что добавление PAF или ингибирование ацетилгидролазы фактора активации тромбоцитов (PAF-AH) снижает миграцию гранулярных клеток мозжечка in vitro . Добавление PAF к клеткам гиппокампа показало коллапс конуса роста и ретракцию нейритов. Гомозиготные нулевые мыши с нокаутом по LIS1 погибают во время эмбриогенеза, а гетерозиготные мыши выживают с отсроченной миграцией нейронов, подтвержденной in vitro и in vivo . анализами миграции клеток Большинство случаев лиссэнцефалии связаны с делециями мутаций гена LIS1, и результаты обычно более серьезные в задних отделах мозга.

Одно исследование показало, что из изолированной группы пациентов с лиссэнцефалией 40% возникли в результате делеции LIS1, а еще 25% - в результате внутригенной мутации гена. Пациенты с миссенс-мутациями, как правило, имеют менее тяжелые симптомы, пахигирию и редкие случаи гетеротопии подкорковых полос. Усеченные (укороченные) мутации LIS1 имеют тенденцию вызывать тяжелую лиссэнцефалию.

Даблкортин

Мутации даблкортина (DCX или XLIS) ответственны за Х-сцепленные заболевания. В то время как мутации LIS1 имеют тенденцию вызывать серьезные пороки развития в задней части головного мозга, мутации DCX фокусируют большую часть своих разрушений на передних пороках развития и связаны с лиссэнцефалией у мужчин и гетеротопией подкорковых полос у женщин. Женщины с мутациями DCX, как правило, имеют преобладающую спереди подкорковую гетеротопию и пахигирию. DCX был первым известным геном, вызывающим Х-сцепленную лиссэнцефалию и гетеротопию подкорковых полос. Он обнаружен на хромосоме Xq22.3-q23 и имеет девять экзонов, кодирующих 360 белков. DCX экспрессируется исключительно в мозге плода.

Спастический церебральный паралич — безусловно, наиболее распространенный тип, встречающийся в 70–80% всех случаев. При этом спастический ДЦП сопровождает один из других типов в 30% всех случаев. Люди с этим типом гипертоничны и имеют нервно-мышечное заболевание, возникающее в результате повреждения кортикоспинального тракта или моторной коры, которое влияет на способность нервной системы получать гамма-аминомасляную кислоту в области (областях), пораженных инвалидностью. Спастический ДЦП дополнительно классифицируется по топографии в зависимости от пораженной области тела; к ним относятся:

Спастическая гемиплегия (поражена одна сторона). Как правило, повреждение мышечных нервов, контролируемых левым полушарием мозга, приводит к дефициту правого отдела тела, и наоборот. Как правило, люди, страдающие спастической гемиплегией, наиболее подвижны, хотя у них обычно наблюдается динамическое эквинус на пораженной стороне, и им в первую очередь назначают ортезы голеностопного сустава для предотвращения этого эквинуса.[11]Спастическая диплегия (поражаются нижние конечности, спастика верхней части тела практически отсутствует). Наиболее распространенная форма спастической формы. Большинство людей со спастической диплегией полностью передвигаются и имеют ножницеобразную походку. Часто встречаются согнутые колени и бедра в той или иной степени. Также могут присутствовать проблемы с тазобедренными суставами, вывихи, а в трех четвертях случаев спастической диплегии — косоглазие (косоглазие). Кроме того, эти люди часто близоруки. Это состояние не влияет на интеллект человека со спастической диплегией.Спастическая тетраплегия (все четыре конечности поражаются одинаково). Люди со спастической квадриплегией с наименьшей вероятностью смогут ходить, а если и смогут, то захотят ходить, поскольку их мышцы слишком напряжены и для этого требуется слишком много усилий. У некоторых детей с квадриплегией также наблюдается гемипаретический тремор — неконтролируемая дрожь, поражающая конечности с одной стороны тела и нарушающая нормальное движение.Иногда для обозначения конкретных проявлений спастичности могут также использоваться такие термины, как моноплегия, параплегия, триплегия и пентаплегия.

Патогенез

Пахигирия, лиссэнцефалия (гладкий мозг) и полимикрогирия (множественные мелкие извилины) — все это результаты аномальной миграции клеток . Аномальная миграция обычно связана с дезорганизованной клеточной архитектурой, неспособностью сформировать шесть слоев корковых нейронов (обычно четырехслойная кора) и функциональными проблемами. Аномальное формирование головного мозга может быть связано с судорогами , задержкой развития и психическими дисфункциями .

В норме клетки головного мозга начинают развиваться в перивентрикулярной области ( зародышевый матрикс ), а затем мигрируют из медиальной области в латеральную, образуя кору головного мозга .

Диагностика

Для диагностики обычно используются различные методы визуализации. Хотя компьютерная томография (КТ) обеспечивает визуализацию головного мозга с более высоким пространственным разрешением, пороки развития коры головного мозга легче визуализировать in vivo и классифицировать с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ), которая обеспечивает более контрастное изображение и лучшее разграничение белого и серого вещества .

Диффузную пахигирию (легкую форму лиссэнцефалии) можно увидеть на МРТ как утолщение коры головного мозга с небольшим количеством крупных извилин и неполным развитием сильвиевых щелей .

• тяжелая эпилепсия
• сокращение продолжительности жизни
• разная степень умственной отсталости
• трудноизлечимая эпилепсия
• спастичность

Когнитивные способности коррелируют с толщиной любой имеющейся подкорковой зоны и степенью пахигирии.

Классификации

Степень пороков развития коры головного мозга, вызванных генетическими мутациями, классифицируют по степени неправильного положения и степени нарушения дифференцировки серого вещества.

Нарушения миграции нейронов обычно подразделяют на три группы:

• лиссэнцефалия/гетеротопия подкорковых полос
• булыжник
• «другие» гетеротопии

«Другие» типы связаны с агенезией мозолистого тела или гипоплазией мозжечка, тогда как лиссэнцефалия булыжника связана с нарушениями зрения и мышц.

Классическая лиссэнцефалия, также известная как тип I или генерализованная агирия-пахигирия, представляет собой тяжелый порок развития головного мозга с гладкой мозговой поверхностью, аномально толстой (10–20 мм) четырехслойной корой, распространенной гетеротопией нейронов, увеличенными желудочками и агенезией или пороком развития мозолистое тело. Классическая лиссэнцефалия может варьироваться от агирии до регионарной пахигирии и обычно присутствует вместе с гетеротопией подкорковых полос (известной как «двойная кора» для описания окружных полос гетеротопических нейронов, расположенных под корой). Подкорковая полосчатая гетеротопия — это порок развития, немного отличающийся от лиссэнцефалии, который теперь классифицируется как спектр агирия-пахигирия, поскольку он состоит из извилистого рисунка, соответствующего широким извилинам и увеличенной толщины коры. Установленная схема классификации лиссэнцефалии основана на степени тяжести (1–6 степени) и градиенте.

• 1 степень: генерализованная агирия
• 2 степень: переменная степень агирии.
• 3 степень: переменная степень пахигирии.
• 4 степень: генерализованная пахигирия.
• 5 степень: смешанная пахигирия и гетеротопия подкорковых полос.
• 6 степень: только гетеротопия подкорковых полос.
• Градиент «а»: от заднего градиента к переднему.
• Градиент «b»: от переднего градиента к заднему.

1-я и 4-я степени встречаются очень редко. 2 степень наблюдается у детей с синдромом Миллера-Дикера (сочетание лиссэнцефалии с дисморфическими чертами лица, висцеральными аномалиями и полидактилией). Наиболее распространенная лиссэнцефалия, состоящая из лобно-височной пахигирии и задней агирии, имеет степень 3. Еще один порок развития, о котором стоит упомянуть, поскольку он связан с пахигирией, — это полимикрогирия . Полимикрогирия характеризуется множеством мелких извилин, разделенных неглубокими бороздами, слегка тонкой корой, гетеротопией нейронов и увеличенным желудочком и часто накладывается на пахигирию.

Уход

Поскольку пахигирия является структурным дефектом, в настоящее время не существует других методов лечения, кроме симптоматического, особенно при сопутствующих судорогах. Другим распространенным методом лечения является гастростома (установка зонда для кормления), чтобы уменьшить возможное плохое питание и повторную аспирационную пневмонию.

Микроцефальная остеодиспластическая первичная карликовость

Микроцефальный остеодиспластический примордиальный карликовость (МОПД) типа II представляет собой аутосомно-мультисистемное заболевание, включающее тяжелую пре- и постнатальную задержку роста, микроцефалию с синдромом Секкеля внешним видом лица и характерными скелетными изменениями. Обычно у пострадавших наблюдается легкая или умеренная умственная отсталость.

См. также

• Лиссэнцефалия
• Полимикрогирия

Ссылки

• Фадке С.Р., Гириша К.М., Фадке Р.В. (2007). «Новое аутосомно-рецессивное заболевание двусторонней лобно-височной пахигирии без микроцефалии: отчет о случае и обзор литературы» . Нейрол Индия . 55 (1): 57–60. дои : 10.4103/0028-3886.30429 . ПМИД   17272902 .

Внешние ссылки

• Онлайн-менделевское наследование у человека (OMIM): 600176