Белковая дисульфид-изомераза
Белковая дисульфид-изомераза | |
---|---|
Идентификаторы | |
Символ | ? |
ИнтерПро | ИПР005792 |
Белковая дисульфид-изомераза | |||
---|---|---|---|
Идентификаторы | |||
Номер ЕС. | 5.3.4.1 | ||
Номер CAS. | 37318-49-3 | ||
Базы данных | |||
ИнтЭнк | вид IntEnz | ||
БРЕНДА | БРЕНДА запись | ||
Экспаси | Просмотр NiceZyme | ||
КЕГГ | КЕГГ запись | ||
МетаЦик | метаболический путь | ||
ПРЯМОЙ | профиль | ||
PDB Структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||
Генная онтология | АмиГО / QuickGO | ||
|
семейство протеиндисульфидизомераз А, член 2 | |||
---|---|---|---|
Идентификаторы | |||
Символ | ПДИА2 | ||
Альт. символы | ПДИП | ||
ген NCBI | 64714 | ||
HGNC | 14180 | ||
МОЙ БОГ | 608012 | ||
RefSeq | НМ_006849 | ||
ЮниПрот | Q13087 | ||
Другие данные | |||
Локус | Хр. 16 п13.3 | ||
|
семейство протеиндисульфидизомераз А, член 3 | |||
---|---|---|---|
Идентификаторы | |||
Символ | PDIA3 | ||
Альт. символы | ГРП58 | ||
ген NCBI | 2923 | ||
HGNC | 4606 | ||
МОЙ БОГ | 602046 | ||
RefSeq | НМ_005313 | ||
ЮниПрот | P30101 | ||
Другие данные | |||
Локус | Хр. 15 q15 | ||
|
семейство протеиндисульфидизомераз А, член 4 | |||
---|---|---|---|
Идентификаторы | |||
Символ | ПДИА4 | ||
ген NCBI | 9601 | ||
HGNC | 30167 | ||
RefSeq | НМ_004911 | ||
ЮниПрот | P13667 | ||
Другие данные | |||
Локус | 7 q35 | ||
|
семейство протеиндисульфидизомераз А, член 5 | |||
---|---|---|---|
Идентификаторы | |||
Символ | PDIA5 | ||
ген NCBI | 10954 | ||
HGNC | 24811 | ||
RefSeq | НМ_006810 | ||
ЮниПрот | Q14554 | ||
Другие данные | |||
Номер ЕС | 5.3.4.1 | ||
Локус | Хр. 3 q21.1 | ||
|
семейство протеиндисульфидизомераз А, член 6 | |||
---|---|---|---|
Идентификаторы | |||
Символ | PDIA6 | ||
Альт. символы | TXNDC7 | ||
ген NCBI | 10130 | ||
HGNC | 30168 | ||
RefSeq | НМ_005742 | ||
ЮниПрот | Q15084 | ||
Другие данные | |||
Локус | Хр. 2 п25.1 | ||
|
Протеиндисульфидизомераза ( EC 5.3.4.1 ), или PDI, представляет собой фермент эндоплазматической сети (ER) эукариот и периплазмы бактерий, который катализирует образование и разрыв дисульфидных связей между остатками цистеина внутри белков при их сворачивании. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Это позволяет белкам быстро находить правильное расположение дисульфидных связей в полностью свернутом состоянии, и поэтому фермент катализирует сворачивание белка .
Структура
[ редактировать ]Белково-дисульфид-изомераза имеет два каталитических тиоредоксин- подобных домена (активные центры), каждый из которых содержит канонический мотив CGHC, и два некаталитических домена. [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ] Эта структура аналогична структуре ферментов, ответственных за окислительную сворачивание в межмембранном пространстве митохондрий; примером этого является митохондриальный импорт и сборка IMS (Mia40), который имеет 2 каталитических домена, содержащих CX 9 C, который подобен домену CGHC PDI. [ 7 ] Бактериальный DsbA , ответственный за окислительное сворачивание, также имеет тиоредоксиновый домен CXXC. [ 8 ]
Функция
[ редактировать ]Складывание белка
[ редактировать ]PDI проявляет оксидоредуктазные и изомеразные свойства, оба из которых зависят от типа субстрата, который связывается с протеиндисульфидизомеразой, и изменений в окислительно-восстановительном состоянии протеиндисульфидизомеразы. [ 4 ] Эти виды активности позволяют осуществлять окислительное сворачивание белков. Окислительное сворачивание включает окисление восстановленных остатков цистеина возникающих белков; при окислении этих остатков цистеина образуются дисульфидные мостики, которые стабилизируют белки и позволяют создавать нативные структуры (а именно третичные и четвертичные структуры). [ 4 ]
Механизм и путь регулярного окислительного сворачивания
[ редактировать ]PDI конкретно отвечает за сворачивание белков в ЭР. [ 6 ] В развернутом белке остаток цистеина образует смешанный дисульфид с остатком цистеина в активном центре (мотив CGHC) протеиндисульфид-изомеразы. Второй остаток цистеина затем образует стабильный дисульфидный мостик внутри субстрата , оставляя два цистеиновых остатка в активном центре протеиндисульфид-изомеразы в восстановленном состоянии. [ 4 ]
После этого PDI может быть регенерирован в свою окисленную форму в эндоплазматическом ретикулуме путем переноса электронов на реокисляющиеся белки, такие как ER оксидоредуктин 1 (Ero 1), VKOR (эпоксидредуктаза витамина К), глутатионпероксидаза (Gpx7/8) и PrxIV (пероксиредоксин IV). ). [ 4 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 6 ] Считается, что Ero1 является основным реокисляющим белком PDI, и путь повторного окисления PDI для Ero1 более изучен, чем у других белков. [ 10 ] Ero1 принимает электроны от PDI и отдает эти электроны молекулам кислорода в ЭР, что приводит к образованию перекиси водорода. [ 10 ]
Механизм неправильной свертки белка
[ редактировать ]Восстановленная (дитиоловая) форма протеиндисульфидизомеразы способна катализировать восстановление неправильно сформированного дисульфидного мостика субстрата либо за счет редуктазной активности, либо за счет активности изомеразы. [ 11 ] В редуктазном методе неправильно свернутая дисульфидная связь субстрата преобразуется в пару восстановленных остатков цистеина путем переноса электронов от глутатиона и НАДФН. После этого происходит нормальное сворачивание с образованием окислительной дисульфидной связи между правильными парами остатков цистеина субстрата, что приводит к правильно свернутому белку. Для изомеразного метода внутримолекулярная перегруппировка функциональных групп субстрата катализируется вблизи N-конца каждого активного центра. [ 4 ] Следовательно, протеиндисульфидизомераза способна катализировать посттрансляционную модификацию дисульфидного обмена .
Редокс-сигнализация
[ редактировать ]В хлоропластах одноклеточных водорослей Chlamydomonas Reinhardtii протеиндисульфид-изомераза RB60 служит окислительно-восстановительным сенсорным компонентом м- РНК-связывающего белкового комплекса, участвующего в фоторегуляции трансляции psbA, РНК, кодирующей коровый белок D1 фотосистемы II . Было также высказано предположение, что протеиндисульфидизомераза играет роль в образовании регуляторных дисульфидных связей в хлоропластах. [ 12 ]
Другие функции
[ редактировать ]Иммунная система
[ редактировать ]Протеиндисульфидизомераза помогает загружать антигенные пептиды в MHC класса I. молекулы Эти молекулы (MHC I) связаны с презентацией пептидов антигенпрезентирующими клетками при иммунном ответе .
Было обнаружено, что протеиндисульфид-изомераза участвует в разрыве связей белка ВИЧ gp120 во время ВИЧ-инфицирования CD4- положительных клеток и необходима для ВИЧ-инфицирования лимфоцитов и моноцитов. [ 13 ] Некоторые исследования показали, что он доступен при ВИЧ-инфекции на поверхности клетки, сгруппированной вокруг белка CD4. Однако противоречивые исследования показали, что он недоступен на поверхности клеток, а вместо этого обнаруживается в значительных количествах в плазме крови.
Деятельность сопровождающего
[ редактировать ]Другая важная функция протеиндисульфид-изомеразы связана с ее активностью в качестве шаперона ; его домен b' способствует связыванию неправильно свернутого белка для последующей деградации . [ 4 ] Это регулируется тремя мембранными белками ЭР: протеинкиназой РНК-подобной киназой эндоплазматического ретикулума (PERK), инозитол-требующей киназой 1 (IRE1) и активирующим фактором транскрипции 6 (ATF6). [ 4 ] [ 14 ] Они реагируют на высокие уровни неправильно свернутых белков в ЭР посредством внутриклеточных сигнальных каскадов, которые могут активировать шаперонную активность PDI. [ 4 ] Эти сигналы также могут инактивировать трансляцию этих неправильно свернутых белков, поскольку каскад движется от ЭР к ядру. [ 4 ]
Анализы активности
[ редактировать ]Анализ мутности инсулина : протеиндисульфид-изомераза разрывает две дисульфидные связи между двумя цепями инсулина (a и b), что приводит к осаждению b-цепи. Это осаждение можно отслеживать при длине волны 650 нм, что косвенно используется для мониторинга активности протеиндисульфидизомеразы. [ 15 ] Чувствительность этого анализа находится в микромолярном диапазоне.
Анализ ScРНКазы : протеиндисульфид-изомераза преобразует скремблированную (неактивную) РНКазу в нативную (активную) РНКазу, которая в дальнейшем действует на свой субстрат. [ 16 ] Чувствительность находится в микромолярном диапазоне.
Анализ Di-E-GSSG : это флуорометрический анализ , который может обнаружить пикомолярные количества протеиндисульфидизомеразы и, следовательно, является наиболее чувствительным на сегодняшний день анализом для определения активности протеиндисульфидизомеразы. [ 17 ] Di-E-GSSG имеет две эозина молекулы , присоединенные к окисленному глутатиону (GSSG). Близость молекул эозина приводит к тушению его флуоресценции. Однако при разрыве дисульфидной связи протеиндисульфидизомеразой флуоресценция увеличивается в 70 раз.
Стресс и торможение
[ редактировать ]Эффекты нитрозативного стресса
[ редактировать ]Нарушение окислительно-восстановительной регуляции приводит к усилению нитрозативного стресса в эндоплазматическом ретикулуме. Такие неблагоприятные изменения в нормальной клеточной среде восприимчивых клеток, например нейронов, приводят к нефункционированию тиолсодержащих ферментов. [ 14 ] Более конкретно, протеиндисульфидизомераза больше не может фиксировать неправильно свернутые белки, если к ее тиоловой группе в активном центре присоединена группа монооксида азота; в результате в нейронах происходит накопление неправильно свернутых белков, что связано с развитием нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. [ 4 ] [ 14 ]
Торможение
[ редактировать ]В связи с ролью протеиндисульфидизомеразы в ряде болезненных состояний были разработаны низкомолекулярные ингибиторы протеиндисульфидизомеразы. Эти молекулы могут необратимо воздействовать на активный центр протеиндисульфид-изомеразы. [ 18 ] или обратимо. [ 19 ]
Было показано, что активность протеиндисульфид-изомеразы ингибируется красным вином и виноградным соком, что может служить объяснением французского парадокса . [ 20 ]
Члены
[ редактировать ]Гены человека, кодирующие белково-дисульфид-изомеразы, включают: [ 3 ] [ 21 ] [ 22 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Уилкинсон Б., Гилберт Х.Ф. (июнь 2004 г.). «Протеиндисульфидизомераза». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Белки и протеомика . 1699 (1–2): 35–44. дои : 10.1016/j.bbapap.2004.02.017 . ПМИД 15158710 .
- ^ Грубер CW, Семазар М., Херас Б., Мартин Дж.Л., Крейк DJ (август 2006 г.). «Протеиндисульфидизомераза: структура окислительного сворачивания». Тенденции биохимических наук . 31 (8): 455–64. дои : 10.1016/j.tibs.2006.06.001 . ПМИД 16815710 .
- ^ Jump up to: а б Галлиган Дж. Дж., Петерсен Д. Р. (июль 2012 г.). «Семейство генов белковой дисульфид-изомеразы человека» . Геномика человека . 6 (1): 6. дои : 10.1186/1479-7364-6-6 . ПМК 3500226 . ПМИД 23245351 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к Перри Э.Р., Томас С.Дж., Парах С., Спенсер Д.М., Аткин Дж.Д. (2016). «Развернутый белковый ответ и роль протеиндисульфидизомеразы в нейродегенерации» . Границы клеточной биологии и биологии развития . 3 : 80. дои : 10.3389/fcell.2015.00080 . ПМК 4705227 . ПМИД 26779479 .
- ^ Bechtel TJ, Weerapana E (март 2017 г.). «От структуры к окислительно-восстановительному потенциалу: разнообразные функциональные роли дисульфидов и последствия при заболеваниях» . Протеомика . 17 (6): 10.1002/pmic.201600391. дои : 10.1002/pmic.201600391 . ПМК 5367942 . ПМИД 28044432 .
- ^ Jump up to: а б с Соареш Моретти AI, Мартинс Лауриндо FR (март 2017 г.). «Белковые дисульфид-изомеразы: окислительно-восстановительные связи внутри и снаружи эндоплазматического ретикулума». Архив биохимии и биофизики . Химия окислительно-восстановительной сигнализации. 617 : 106–119. дои : 10.1016/j.abb.2016.11.007 . ПМИД 27889386 .
- ^ Эрдоган А.Дж., Ример Дж. (январь 2017 г.). «Митохондриальная дисульфидная реле и его субстраты: механизмы здоровья и болезней». Исследования клеток и тканей . 367 (1): 59–72. дои : 10.1007/s00441-016-2481-z . ПМИД 27543052 . S2CID 35346837 .
- ^ Ху Ш., Пик Дж.А., Раттиган Э., Тейлор Р.К., Мартин Дж.Л. (апрель 1997 г.). «Структура TcpG, катализатора сворачивания белка DsbA холерного вибриона» . Журнал молекулярной биологии . 268 (1): 137–46. дои : 10.1006/jmbi.1997.0940 . ПМИД 9149147 .
- ^ Манганас П., Макферсон Л., Токатлидис К. (январь 2017 г.). «Окислительный биогенез белков и окислительно-восстановительная регуляция в митохондриальном межмембранном пространстве» . Исследования клеток и тканей . 367 (1): 43–57. дои : 10.1007/s00441-016-2488-5 . ПМК 5203823 . ПМИД 27632163 .
- ^ Jump up to: а б с Ока О.Б., Йео ХАЙ, Буллейд, Нью-Джерси (июль 2015 г.). «Тиол-дисульфидный обмен между оксидоредуктазами семейства PDI сводит на нет потребность в оксидазе или редуктазе для каждого фермента» . Биохимический журнал . 469 (2): 279–88. дои : 10.1042/bj20141423 . ПМЦ 4613490 . ПМИД 25989104 .
- ^ Хатахет Ф., Раддок Л.В. (октябрь 2007 г.). «Распознавание субстрата протеиндисульфидизомеразами». Журнал ФЭБС . 274 (20): 5223–34. дои : 10.1111/j.1742-4658.2007.06058.x . ПМИД 17892489 . S2CID 9455925 .
- ^ Виттенберг Г., Данон А. (2008). «Образование дисульфидной связи в хлоропластах». Наука о растениях . 175 (4): 459–466. doi : 10.1016/j.plantsci.2008.05.011 .
- ^ Райзер Х.Дж., Флюкигер Р. (август 2005 г.). «Прогресс в борьбе с проникновением ВИЧ-1». Открытие наркотиков сегодня . 10 (16): 1085–94. дои : 10.1016/S1359-6446(05)03550-6 . ПМИД 16182193 .
- ^ Jump up to: а б с МакБин Дж.Дж., Лопес М.Г., Валлнер ФК (июнь 2017 г.). «Окислительно-восстановительная терапия при нейродегенеративных заболеваниях» . Британский журнал фармакологии . 174 (12): 1750–1770. дои : 10.1111/bph.13551 . ПМЦ 5446580 . ПМИД 27477685 .
- ^ Лундстрем Дж., Холмгрен А. (июнь 1990 г.). «Протеиндисульфид-изомераза является субстратом тиоредоксинредуктазы и обладает тиоредоксинподобной активностью» . Журнал биологической химии . 265 (16): 9114–20. дои : 10.1016/S0021-9258(19)38819-2 . ПМИД 2188973 .
- ^ Лайлс М.М., Гилберт Х.Ф. (январь 1991 г.). «Катализ окислительного сворачивания рибонуклеазы А протеиндисульфидизомеразой: зависимость скорости от состава окислительно-восстановительного буфера». Биохимия . 30 (3): 613–9. дои : 10.1021/bi00217a004 . ПМИД 1988050 .
- ^ Ратури А., Мутус Б. (июль 2007 г.). «Характеристика окислительно-восстановительного состояния и редуктазной активности протеиндисульфидизомеразы в различных окислительно-восстановительных средах с использованием чувствительного флуоресцентного анализа». Свободно-радикальная биология и медицина . 43 (1): 62–70. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2007.03.025 . ПМИД 17561094 .
- ^ Хоффстром Б.Г., Каплан А., Летсо Р., Шмид Р.С., Термел Г.Дж., Ло Д.С., Стоквелл Б.Р. (декабрь 2010 г.). «Ингибиторы протеиндисульфидизомеразы подавляют апоптоз, индуцированный неправильно свернутыми белками» . Химическая биология природы . 6 (12): 900–6. дои : 10.1038/nchembio.467 . ПМК 3018711 . ПМИД 21079601 .
- ^ Каплан А., Гашлер М.М., Данн Д.Е., Коллиган Р., Браун Л.М., Палмер А.Г., Ло Д.С., Стоквелл Б.Р. (апрель 2015 г.). «Вызванное малыми молекулами окисление протеиндисульфидизомеразы оказывает нейропротекторное действие» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 112 (17): Е2245-52. Бибкод : 2015PNAS..112E2245K . дои : 10.1073/pnas.1500439112 . ПМЦ 4418888 . ПМИД 25848045 .
- ^ Галински К.Н., Цвикер Дж.И., Кеннеди Д.Р. (январь 2016 г.). «Возвращаясь к механистической основе французского парадокса: красное вино ингибирует активность протеиндисульфидизомеразы in vitro» . Исследование тромбоза . 137 : 169–173. дои : 10.1016/j.thromres.2015.11.003 . ПМЦ 4706467 . ПМИД 26585763 .
- ^ Эллгаард Л., Раддок Л.В. (январь 2005 г.). «Семейство белков-дисульфид-изомераз человека: взаимодействия субстратов и функциональные свойства» . Отчеты ЭМБО . 6 (1): 28–32. дои : 10.1038/sj.embor.7400311 . ПМЦ 1299221 . ПМИД 15643448 .
- ^ Аппенцеллер-Герцог К., Эллгаард Л. (апрель 2008 г.). «Семейство PDI для человека: универсальность, собранная в одно целое» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1783 (4): 535–48. дои : 10.1016/j.bbamcr.2007.11.010 . ПМИД 18093543 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Белковая дисульфид-изомераза в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)