Метаболом опухоли
Исследование метаболизма опухоли , также известное как метаболом опухоли, описывает различные характерные метаболические изменения в опухолевых клетках. Характерные атрибуты [2] Метаболома опухоли являются высокая активность гликолитических ферментов , экспрессия пируваткиназы изофермента типа М2, усиление каналирования углерода глюкозы в синтетические процессы, такие как синтез нуклеиновых кислот , аминокислот и фосфолипидов , высокая скорость синтеза пиримидинов и пуринов de novo. , низкое соотношение аденозинтрифосфата и гуанозинтрифосфата к цитидинтрифосфату и уридинтрифосфату , низкие уровни аденозинмонофосфата , высокие глутаминолитические способности, высвобождение иммунодепрессивных веществ и зависимость от метионина .
Хотя связь между раком и обменом веществ наблюдалась еще на заре исследований рака Отто Генрихом Варбургом , [3] которая также известна как гипотеза Варбурга , до конца 1990-х годов не проводилось серьезных исследований из-за отсутствия моделей опухолей in vitro и сложности создания среды, в которой не хватает кислорода. Недавние исследования показали, что метаболическое перепрограммирование происходит в результате мутаций в раковых генах и изменений в клеточной передаче сигналов. Поэтому изменение клеточного и энергетического метаболизма считается одним из отличительных признаков рака . [4] [5]
Эффект Варбурга и гликолиз
[ редактировать ]Высокий уровень аэробного гликолиза (также известный как эффект Варбурга ) отличает раковые клетки от нормальных клеток. Преобразование глюкозы в лактат, а не метаболизация ее в митохондриях посредством окислительного фосфорилирования (которое также может происходить в нормальных клетках, находящихся в состоянии гипоксии), сохраняется в злокачественной опухоли, несмотря на присутствие кислорода. Этот процесс обычно ингибирует гликолиз, который также известен как эффект Пастера . Одной из причин, по которой это наблюдается, является нарушение работы митохондрий. Хотя производство АТФ путем гликолиза может быть более быстрым, чем путем окислительного фосфорилирования, оно гораздо менее эффективно с точки зрения образования АТФ на единицу потребленной глюкозы. Вместо окисления глюкозы для производства АТФ глюкоза в раковых клетках имеет тенденцию использоваться для анаболических процессов, таких как производство рибозы, гликозилирование белка и синтез серина. Таким образом, этот сдвиг требует, чтобы опухолевые клетки реализовали аномально высокую скорость поглощения глюкозы для удовлетворения своих возросших потребностей. [5]
Поскольку неопластические клетки накапливаются в трехмерных многоклеточных массах, локальный низкий уровень питательных веществ и кислорода вызывает рост новых кровеносных сосудов в новообразовании . Несовершенная неоваскулатура в ложе опухоли плохо сформирована и неэффективна. Следовательно, это вызывает питательный и гипоксический стресс (или состояние гипоксии ). [6] [7] В связи с этим раковые клетки и стромальные клетки могут симбиотически перерабатывать и максимально использовать питательные вещества. Гипоксическая адаптация раковых клеток необходима для выживания и прогрессирования опухоли. [8] [9] Помимо клеточно-автономных изменений, которые стимулируют пролиферацию раковых клеток и способствуют онкогенезу, также было замечено, что изменения в метаболизме всего организма, такие как ожирение, связаны с повышенным риском развития различных видов рака. [10]
Роль сигнального пути в метаболизме рака
[ редактировать ]Белок AKT1 (также известный как протеинкиназа B или PKB) в пути PI3K/AKT/mTOR является важным фактором гликолитического фенотипа опухоли и стимулирует выработку АТФ. AKT1 стимулирует гликолиз за счет увеличения экспрессии и мембранной транслокации переносчиков глюкозы и за счет фосфорилирования ключевых гликолитических ферментов, таких как гексокиназа и фосфофруктокиназа 2 . Это приводит к ингибированию транскрипционных факторов подсемейства O forkhead box, что приводит к увеличению гликолитической способности. Активированный mTOR стимулирует биосинтез белков и липидов и рост клеток в ответ на достаточные питательные и энергетические условия и часто конститутивно активируется во время онкогенеза. [5] mTOR напрямую стимулирует трансляцию мРНК и биогенез рибосом, а также косвенно вызывает другие метаболические изменения путем активации факторов транскрипции, таких как фактор 1, индуцируемый гипоксией ( HIF1A ). Последующие HIF1-зависимые метаболические изменения являются основным фактором, определяющим гликолитический фенотип после PI3K, AKT1 и mTOR. [11]
Роль опухолевых супрессоров и онкогенов
[ редактировать ]является общим геном-супрессором опухолей , Помимо того, что р53 он также играет важную роль в регуляции метаболизма. p53 активирует гексокиназу 2 (HK2), которая превращает глюкозу в глюкозо-6-фосфат (G6P), который вступает в гликолиз с образованием АТФ или вступает в пентозофосфатный путь (PPP) . Таким образом, он поддерживает макромолекулярный биосинтез, создавая восстанавливающий потенциал в форме восстановленного никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФН) и/или рибозы, которые используются для синтеза нуклеотидов. [12] p53 ингибирует гликолитический путь путем усиления экспрессии TP53-индуцированного регулятора гликолиза и апоптоза. дикого типа p53 поддерживает экспрессию PTEN (гена) , который ингибирует путь PI3K, тем самым подавляя гликолиз. POU2F1 также взаимодействует с p53 в регуляции баланса между окислительным и гликолитическим метаболизмом. Он обеспечивает устойчивость к окислительному стрессу, который регулирует набор генов, которые увеличивают метаболизм глюкозы и уменьшают митохондриальное дыхание. Это обеспечит дополнительную силу при потере p53. [5] Мутированный Ras также усиливает гликолиз, частично за счет увеличения активности Myc и факторов, индуцируемых гипоксией . Хотя HIF-1 ингибирует Myc, HIF-2 активирует Myc, вызывая множественность опухолевых клеток. [9]
Цикл ТЦА в метаболизме рака
[ редактировать ]Мутации фумаратгидратазы обнаруживаются у больных раком почек, а мутации сукцинатдегидрогеназы — у больных феохромоцитомой и параганглиомами . Эти мутации вызывают нарушение цикла ТСА с накоплением фумарата или сукцината, оба из которых могут ингибировать диоксигеназы или пролилгидролазы, которые опосредуют деградацию белков HIF. Уровень HIF-1 может повышаться в аэробных условиях ниже активированного PI3K, который стимулирует синтез HIF-1. Потеря супрессора опухоли VHL при раке почки также стабилизирует HIF-1, позволяя ему активировать гликолитические гены, которые обычно активируются HIF-1 в условиях гипоксии. [9] Затем HIF1 активирует киназу пируватдегидрогеназы (PDK), которая инактивирует митохондриальный комплекс пируватдегидрогеназы. Он уменьшает поступление пирувата, полученного из глюкозы, в трикарбоновую кислоту ( цикл лимонной кислоты или цикл ТСА). Это снижение поступления пирувата в цикл ТСА снижает скорость окислительного фосфорилирования и потребления кислорода, усиливая гликолитический фенотип и сохраняя кислород в условиях гипоксии. [13] [14]
Изоформа М2 пируваткиназы
[ редактировать ]Пируваткиназа типа M2 или PKM2 присутствует в эмбриональных и взрослых стволовых клетках. Он также экспрессируется многими опухолевыми клетками. Изменения метаболизма с помощью PKM2 увеличивают ресурсы АТФ, стимулируют макромолекулярный биосинтез и окислительно-восстановительный контроль. Пируваткиназа катализирует стадию гликолиза, генерирующую АТФ, на которой фосфоенолпируват (ФЕП) превращается в пируват. Это шаг, ограничивающий скорость. [15] Он снижает активность гликолиза и позволяет метаболитам углеводов проникать в другие пути, такие как гексозаминовый путь, уридиндифосфатглюкозно -глюкозный синтез, синтез глицерина и пентозофосфатный путь или PPP. Он помогает генерировать предшественники макромолекул, необходимые для поддержки пролиферации клеток, и восстанавливать такие эквиваленты, как НАДФН . [16] [17] В некоторых исследованиях наблюдалось, что MYC способствует экспрессии PKM2 по сравнению с PKM1 путем модуляции сплайсинга экзонов. [5]
Ключевой молекулой, образующейся в результате окислительного ПФП с помощью ПКМ2, является НАДФН. НАДФН действует как кофактор и обеспечивает восстанавливающую способность во многих ферментативных реакциях, которые имеют решающее значение для макромолекулярного биосинтеза. Другим механизмом продукции НАДФН в клетках млекопитающих является реакция превращения изоцитрата в α-кетоглутарат (αKG), которая катализируется НАДФ-зависимой изоцитратдегидрогеназой 1 ( IDH1 ) и IDH2 и, как было обнаружено, связана с онкогенезом при глиобластоме и остром миелоидном раке. лейкемия . [18] [19] Также обнаружено, что они взаимодействуют с остатками аргинина, необходимыми для связывания изоцитрата в активном центре белков IDH1 и IDH2. [5]
Синтез жирных кислот
[ редактировать ]Синтез жирных кислот — это анаболический процесс, который начинается с превращения ацетил-КоА в малонил-КоА под действием ацетил-КоА-карбоксилазы. Малонил-КоА приводит к синтезу жирных кислот (FAS) и участвует в удлинении жирных кислот посредством синтазы жирных кислот (FASN). Хотя аэробный гликолиз является наиболее документированным метаболическим фенотипом опухолевых клеток, он не является универсальным признаком всех видов рака человека. Было показано, что аминокислоты и жирные кислоты действуют как топливо для пролиферации опухолевых клеток. Ферменты карнитинпальмитоилтрансферазы, которые регулируют β-окисление жирных кислот, могут играть ключевую роль в определении некоторых из этих фенотипов. [5] Усиленный синтез жирных кислот обеспечивает липиды для мембранного биогенеза опухолевых клеток и, следовательно, дает преимущество как в росте, так и в выживании клетки.
Адаптация и устойчивость к лекарствам
[ редактировать ]Также было замечено, что метаболический фенотип опухолевых клеток изменяется в целях адаптации к преобладающим местным условиям. Также сообщалось о конвергенции между фенотипическими и метаболическими переходами состояний, которая дает раковым клеткам преимущество в выживании по сравнению с клинически используемыми комбинациями лекарств, такими как таксаны и антрациклины, в то время как устойчивые к лекарствам раковые клетки имели повышенную активность как гликолитического, так и окислительного путей, а также поток глюкозы через пентозу. фосфатный путь (ФПП). [20] Некоторые из жирных кислот связаны с приобретением устойчивости к некоторым лекарствам от рака. синтаза жирных кислот Было обнаружено, что (FASN), ключевой комплекс, катализирующий синтез жирных кислот, связана с приобретенной резистентностью к доцетакселу , трастузумабу и адриамицину при раке молочной железы. Аналогичная устойчивость была обнаружена в отношении внутренней гемцитабина и радиационной устойчивости при раке поджелудочной железы. Глутаминолиз связан с резистентностью к цисплатину посредством активации передачи сигналов mTORC1 при раке желудка. [21]
Метаболические биомаркеры опухолей
[ редактировать ]НАДФН играет важную роль антиоксиданта, уменьшая количество активного кислорода, вырабатываемого во время быстрой пролиферации клеток. Было показано, что ослабление PPP может ослабить выработку НАДФН в раковых клетках, что приведет к снижению биосинтеза макромолекул и сделает трансформированные клетки уязвимыми к повреждениям, опосредованным свободными радикалами. Таким образом, преимущество, обеспечиваемое экспрессией PKM2, будет устранено. В доклинических исследованиях такие препараты, как 6-аминоникотинамид (6-AN), который ингибирует дегидрогеназу G6P, фермент, инициирующий PPP, показали противоопухолевое действие в лейкемии , глиобластомы и рака легких . клеточных линиях [22]
Циклоспорин ингибирует TOR и используется как эффективный иммунодепрессант. Микофеноловая кислота ингибирует биосинтез IMPDH и пиримидинов и клинически используется в качестве иммунодепрессанта. Оба агента также продемонстрировали противоопухолевый эффект в исследованиях на животных. [9] Метаболиты, такие как аланин , насыщенные липиды, глицин , лактат, мио- инозитол , нуклеотиды , полиненасыщенные жирные кислоты и таурин, рассматриваются в качестве потенциальных биомаркеров в различных исследованиях. [23]
Глутаминолиз
[ редактировать ]Использование аминокислоты глютамина в качестве источника энергии облегчается многоступенчатым катаболизмом глютамина, называемым глютаминолизом. Этот энергетический путь активируется при раке, что может представлять собой терапевтическую мишень, поскольку считается, что раковые клетки в большей степени зависят от глутамина, чем здоровые клетки. [24] Это особенно справедливо для определенных типов опухолей, метаболически нарушенных, таких как злокачественные опухоли головного мозга (например, глиобластома ), которые несут мутации в гене IDH1 . Эти опухоли используют глутамин или структурно родственную аминокислоту глутамат в качестве источника энергии и хемотаксического сенсора в мозге, что увеличивает их злокачественность и может объяснить, почему эти опухоли растут настолько инвазивно.[9][10]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Вермеерш К.А., Стычинский депутат (2013). «Применение метаболомики в исследованиях рака» . Журнал канцерогенеза . 12 (9): 9. дои : 10.4103/1477-3163.113622 . ПМК 3709411 . ПМИД 23858297 .
- ^ Мазурек С., Эйгенбродт Э. (март – апрель 2003 г.). «Метаболом опухоли». Противораковые исследования . 23 (2А): 1149–54. ПМИД 12820363 .
- ^ Варбург О. (февраль 1956 г.). «О происхождении раковых клеток». Наука . 123 (3191): 309–14. Бибкод : 1956Sci...123..309W . дои : 10.1126/science.123.3191.309 . ПМИД 13298683 .
- ^ Ханахан Д., Вайнберг Р.А. (март 2011 г.). «Признаки рака: следующее поколение» . Клетка . 144 (5): 646–74. дои : 10.1016/j.cell.2011.02.013 . ПМИД 21376230 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Кэрнс Р.А., Харрис И.С., Мак Т.В. (февраль 2011 г.). «Регуляция метаболизма раковых клеток». Обзоры природы. Рак . 11 (2): 85–95. дои : 10.1038/nrc2981 . ПМИД 21258394 . S2CID 8891526 .
- ^ Кармелиет П., Дор И., Герберт Дж.М., Фукумура Д., Брюссельманс К., Деверчин М. и др. (июль 1998 г.). «Роль HIF-1альфа в апоптозе, опосредованном гипоксией, пролиферации клеток и опухолевом ангиогенезе». Природа . 394 (6692): 485–90. Бибкод : 1998Natur.394..485C . дои : 10.1038/28867 . ПМИД 9697772 . S2CID 4419118 .
- ^ Семенза Г.Л. (февраль 2012 г.). «Факторы, индуцирующие гипоксию, в физиологии и медицине» . Клетка . 148 (3): 399–408. дои : 10.1016/j.cell.2012.01.021 . ПМЦ 3437543 . ПМИД 22304911 .
- ^ Семенза Г.Л. (февраль 2010 г.). «HIF-1: выше и ниже метаболизма рака» . Текущее мнение в области генетики и развития . 20 (1): 51–6. дои : 10.1016/j.gde.2009.10.009 . ПМЦ 2822127 . ПМИД 19942427 .
- ^ Jump up to: а б с д Данг резюме (май 2012 г.). «Связь между обменом веществ и раком» . Гены и развитие . 26 (9): 877–90. дои : 10.1101/gad.189365.112 . ПМЦ 3347786 . ПМИД 22549953 .
- ^ Хандекар М.Дж., Коэн П., Шпигельман Б.М. (ноябрь 2011 г.). «Молекулярные механизмы развития рака при ожирении». Обзоры природы. Рак . 11 (12): 886–95. дои : 10.1038/nrc3174 . ПМИД 22113164 . S2CID 1978204 .
- ^ Гертин Д.А., Сабатини Д.М. (июль 2007 г.). «Определение роли mTOR при раке» . Раковая клетка . 12 (1): 9–22. дои : 10.1016/j.ccr.2007.05.008 . ПМИД 17613433 .
- ^ Матупала С.П., Хиз С., Педерсен П.Л. (сентябрь 1997 г.). «Катаболизм глюкозы в раковых клетках. Промотор гексокиназы типа II содержит функционально активные элементы ответа на супрессор опухоли р53» . Журнал биологической химии . 272 (36): 22776–80. дои : 10.1074/jbc.272.36.22776 . ПМИД 9278438 .
- ^ Папандреу И., Кэрнс Р.А., Фонтана Л., Лим А.Л., Денко Н.К. (март 2006 г.). «HIF-1 опосредует адаптацию к гипоксии путем активного снижения потребления кислорода митохондриями» . Клеточный метаболизм . 3 (3): 187–97. дои : 10.1016/j.cmet.2006.01.012 . ПМИД 16517406 .
- ^ Ким Дж.В., Чернышев И., Семенза Г.Л., Данг К.В. (март 2006 г.). «HIF-1-опосредованная экспрессия киназы пируватдегидрогеназы: метаболический переключатель, необходимый для клеточной адаптации к гипоксии» . Клеточный метаболизм . 3 (3): 177–85. дои : 10.1016/j.cmet.2006.02.002 . ПМИД 16517405 .
- ^ Мазурек С., Бошек CB, Хьюго Ф., Эйгенбродт Э. (август 2005 г.). «Пируваткиназа типа М2 и ее роль в росте и распространении опухоли». Семинары по биологии рака . 15 (4): 300–8. doi : 10.1016/j.semcancer.2005.04.009 . ПМИД 15908230 .
- ^ Вандер Хайден М.Г., Кэнтли LC, Томпсон CB (май 2009 г.). «Понимание эффекта Варбурга: метаболические потребности пролиферации клеток» . Наука . 324 (5930): 1029–33. Бибкод : 2009Sci...324.1029V . дои : 10.1126/science.1160809 . ПМЦ 2849637 . ПМИД 19460998 .
- ^ Фан М., Шен З., Хуан С., Чжао Л., Чен С., Мак Т.В., Ван Х (ноябрь 2010 г.). «ER UDPase ENTPD5 способствует N-гликозилированию белка, эффекту Варбурга и пролиферации на пути PTEN» . Клетка . 143 (5): 711–24. дои : 10.1016/j.cell.2010.10.010 . ПМИД 21074248 . S2CID 11891493 .
- ^ Парсонс Д.В., Джонс С., Чжан Х., Лин Дж.К., Лири Р.Дж., Ангенендт П. и др. (сентябрь 2008 г.). «Комплексный геномный анализ мультиформной глиобластомы человека» . Наука . 321 (5897): 1807–12. Бибкод : 2008Sci...321.1807P . дои : 10.1126/science.1164382 . ПМЦ 2820389 . ПМИД 18772396 .
- ^ Мардис Э.Р., Дин Л., Дулинг Д.Д., Ларсон Д.Е., Маклеллан, доктор медицинских наук, Чен К. и др. (сентябрь 2009 г.). «Повторяющиеся мутации, обнаруженные при секвенировании генома острого миелолейкоза» . Медицинский журнал Новой Англии . 361 (11): 1058–66. doi : 10.1056/NEJMoa0903840 . ПМК 3201812 . ПМИД 19657110 .
- ^ Голдман А., Хисте С., Фрейнкман Е., Дхаван А., Маджумдер Б., Мондал Дж. и др. (август 2019 г.). «Нацеливание на фенотипическую пластичность опухолей и метаболическое ремоделирование при адаптивной толерантности к перекрестным лекарствам» . Научная сигнализация . 12 (595). doi : 10.1126/scisignal.aas8779 . ПМЦ 7261372 . ПМИД 31431543 .
- ^ Чжао Ю., Батлер Э.Б., Тан М. (март 2013 г.). «Нацеливание на клеточный метаболизм для улучшения лечения рака» . Смерть клеток и болезни . 4 (3): е532. дои : 10.1038/cddis.2013.60 . ПМЦ 3613838 . ПМИД 23470539 .
- ^ [Бесплатная статья PMC] [PubMed] Будихарджо II, Уокер Д.Л., Свинген П.А., Баквальтер Калифорния, Деснойерс С., Экдал С. и др. (январь 1998 г.). «6-Аминоникотинамид повышает чувствительность линий опухолевых клеток человека к цисплатину». Клинические исследования рака . 4 (1): 117–30. ПМИД 9516960 .
- ^ Гриффин Дж.Л., Shockcor JP (июль 2004 г.). «Метаболические профили раковых клеток». Обзоры природы. Рак . 4 (7): 551–61. дои : 10.1038/nrc1390 . ПМИД 15229480 . S2CID 527894 .
- ^ Чен JQ, Руссо Дж (декабрь 2012 г.). «Нарушение регуляции транспорта глюкозы, гликолиза, цикла ТСА и глутаминолиза онкогенами и супрессорами опухоли в раковых клетках» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Обзоры о раке . 1826 (2): 370–84. дои : 10.1016/j.bbcan.2012.06.004 . ПМИД 22750268 .