Фумараза
| ФХ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | FH , фумаратгидратаза, HLRCC, LRCC, MCL, MCUL1, FMRD, фумаратгидратаза, HsFH | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 136850 ; МГИ : 95530 ; Гомологен : 115 ; GeneCards : FH ; ОМА : FH – ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Фумараза | |||
|---|---|---|---|
 | |||
| Идентификаторы | |||
| Номер ЕС. | 4.2.1.2 | ||
| Номер CAS. | 9032-88-6 | ||
| Базы данных | |||
| ИнтЭнк | вид IntEnz | ||
| БРЕНДА | БРЕНДА запись | ||
| Экспаси | Просмотр NiceZyme | ||
| КЕГГ | КЕГГ запись | ||
| МетаЦик | метаболический путь | ||
| ПРЯМОЙ | профиль | ||
| PDB Структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||
| Генная онтология | АмиГО / QuickGO | ||
| |||
Фумараза (или фумаратгидратаза ) — фермент ( КФ 4.2.1.2 ) катализирующий обратимую гидратацию / дегидратацию фумарата , до малата . Фумараза существует в двух формах: митохондриальной и цитозольной . Митохондриальный изофермент участвует в цикле Кребса а цитозольный изофермент участвует в метаболизме аминокислот , и фумарата. Субклеточная локализация устанавливается по наличию сигнальной последовательности на аминоконце в митохондриальной форме, тогда как субклеточная локализация в цитозольной форме устанавливается по отсутствию сигнальной последовательности, обнаруженной в митохондриальной разновидности. [ 5 ]
Этот фермент участвует в двух метаболических путях : цикле лимонной кислоты и восстановительном цикле лимонной кислоты (фиксации CO 2 ), а также играет важную роль при почечно-клеточном раке . Мутации этого гена связаны с развитием лейомиомы кожи и матки в сочетании с почечно-клеточным раком ( синдром HLRCC ).
Номенклатура
[ редактировать ]Этот фермент принадлежит к семейству лиаз , в частности гидролиаз, которые расщепляют связи углерод-кислород. Систематическое название этого класса ферментов — (S)-малатгидролиаза (фумаратобразующая) . Другие широко используемые имена включают:
- фумараза
- L-малат гидролиаза
- (S)-малатгидролиаза
Структура
[ редактировать ]Ген
[ редактировать ]
У человека ген FH локализован в хромосомной позиции 1q42.3-q43. Ген FH содержит 10 экзонов.
Белок
[ редактировать ]кристаллические структуры фумаразы C из Escherichia coli Было обнаружено, что имеют два сайта связывания дикарбоксилатов, расположенных близко друг к другу. Они известны как активный сайт и сайт B. Эти сайты соединены серией водородных связей, и доступ к любому сайту осуществляется только через отверстие на поверхности фермента рядом с сайтом B. [ 6 ] Активный сайт состоит из трёх доменов. Даже когда ни один лиганд не связан с активным центром, карман связывания, созданный окружающими остатками, достаточен для связывания воды на своем месте. [ 6 ] Кристаллографические исследования сайта B фермента показали, что в His129 происходит сдвиг между свободным и занятым состояниями. Это также предполагает, что использование превращения имидазол - имидазолий контролирует доступ к аллостерическому сайту B. [ 6 ]
Подтипы
[ редактировать ]Существует два класса фумараз: класс I и класс II. [ 7 ] Классификация зависит от расположения их относительных субъединиц, потребности в ионах металлов и их термической стабильности. Фумаразы класса I изменяют состояние или становятся неактивными под воздействием тепла или радиации, чувствительны к супероксид- аниону, содержат железо (Fe 2+ ) зависимы и представляют собой димерные белки, каждая субъединица которых имеет массу около 120 кДа. Фумаразы класса II, обнаруженные как у прокариот, так и у эукариот, представляют собой тетрамерные ферменты с субъединицами массой 200 кДа, которые содержат три различных сегмента значительно гомологичных аминокислот. Они также не зависят от железа и термически стабильны. Известно, что прокариоты имеют три различные формы фумаразы: фумаразу А, фумаразу B и фумаразу C. Фумараза A и фумараза B из Escherichia coli относятся к классу I, тогда как фумараза C является частью фумараз класса II. [ 8 ]
Функция
[ редактировать ]Механизм
[ редактировать ]
На рисунке 1 изображен механизм фумаразной реакции. Два остатка катализируют перенос протона, и состояние ионизации этих остатков частично определяется двумя формами фермента: E 1 и E 2 . В E1 группы существуют во внутренне нейтрализованном состоянии AH/B:, тогда как в E2 они находятся в цвиттер-ионном состоянии AH/ B:. − /БХ + состояние. Е 1 связывает фумарат и облегчает его превращение в малат, а Е 2 связывает малат и облегчает его превращение в фумарат. Обе формы должны подвергаться изомеризации при каждом каталитическом обороте. [ 9 ]
Несмотря на биологическое значение, механизм реакции фумаразы до конца не изучен. Саму реакцию можно контролировать в любом направлении; однако образование фумарата из S-малата, в частности, менее изучено из-за высокого значения pK a H. Р атом (рис. 2), который удаляется без помощи каких-либо кофакторов или коферментов . Реакция фумарата в S-малат более понятна и включает стереоспецифическую гидратацию фумарата с образованием S-малата путем транс-присоединения гидроксильной группы и атома водорода. Ранние исследования этой реакции показали, что образование фумарата из S-малата включает дегидратацию малата до карбокатионного промежуточного продукта, который затем теряет альфа-протон с образованием фумарата. Это привело к выводу, что образование S-малата происходит по принципу элиминирования E1 — протонирование фумарата с образованием карбокатиона сопровождалось присоединением гидроксильной группы от H 2 O. Однако более поздние исследования предоставили доказательства того, что этот механизм действительно происходит посредством кислотно-основного катализируемого элиминирования с помощью карбанионного промежуточного продукта, то есть оно протекает как элиминирование E1cB (рис. 1). [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]
Биохимический путь
[ редактировать ]Функция фумаразы в цикле лимонной кислоты заключается в облегчении переходного этапа производства энергии в форме НАДН . [ 12 ] В цитозоле фермент функционирует, метаболизируя фумарат, который является побочным продуктом цикла мочевины , а также катаболизма аминокислот. Исследования показали, что активный центр состоит из аминокислотных остатков трех из четырех субъединиц тетрамерного фермента. [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]
Другие субстраты
[ редактировать ]Основными субстратами фумаразы являются малат и фумарат. Однако фермент также может катализировать дегидратацию D - тартрата , в результате чего образуется енолоксалоацетат . Энол-оксалоацетат затем может изомеризоваться в кето-оксалоацетат. И фумараза А, и фумараза B имеют по существу одинаковую кинетику обратимого превращения малата в фумаразу, но фумараза B имеет гораздо более высокую каталитическую эффективность для превращения D -тартрата в оксалоацетат по сравнению с фумаразой А. [ 13 ] Это позволяет таким бактериям, как E. coli, использовать D -тартрат для своего роста; рост мутантов с разрушительным геном fumB, кодирующим фумаразу B на D -тартрате, был серьезно нарушен. [ 13 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Дефицит фумаразы характеризуется многоводием и аномалиями головного мозга плода. В период новорожденности симптомы включают тяжелые неврологические нарушения, плохое питание, задержку развития и гипотонию . Дефицит фумаразы подозревают у детей с множественными тяжелыми неврологическими нарушениями при отсутствии острого метаболического криза. Потенциальными причинами являются неактивность как цитозольной, так и митохондриальной форм фумаразы. Изолированная повышенная концентрация фумаровой кислоты при анализе органических кислот мочи весьма указывает на дефицит фумаразы. В настоящее время доступно молекулярно-генетическое тестирование дефицита фумаразы. [ 7 ]
Фумараза распространена как в тканях плода, так и в тканях взрослого человека. Большой процент фермента экспрессируется в коже , паращитовидной железе , лимфе и толстой кишке . Мутации в производстве и развитии фумаразы привели к открытию у людей нескольких заболеваний, связанных с фумаразой. К ним относятся доброкачественные мезенхимальные опухоли матки, лейомиоматоз и почечно-клеточный рак , а также дефицит фумаразы . Герминальные мутации фумаразы связаны с двумя различными состояниями. Если фермент имеет миссенс -мутацию и делеции в рамке считывания с 3'-конца, это приводит к дефициту фумаразы. Если он содержит гетерозиготную 5'-миссенс-мутацию и делеции (от одной пары оснований до целого гена), то лейомиоматоз и почечно-клеточный рак/синдром Рида ( множественный кожный и маточный лейомиоматоз ). может возникнуть [ 8 ] [ 7 ]
Интерактивная карта маршрутов
[ редактировать ]Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы перейти к соответствующим статьям. [ § 1 ]
- ^ Интерактивную карту маршрутов можно редактировать на WikiPathways: «TCACycle_WP78» .
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000091483 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000026526 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ FH (фумаратгидратаза)
- ^ Jump up to: а б с Уивер Т. (октябрь 2005 г.). «Структура свободной фумаразы С из Escherichia coli». Акта Кристаллографика. Раздел D. Биологическая кристаллография . 61 (Часть 10): 1395–1401. дои : 10.1107/S0907444905024194 . ПМИД 16204892 .
- ^ Jump up to: а б с Линч AM, Мортон CC (1 июля 2006 г.). «ФГ (фумаратгидратаза)» . Атлас генетики и цитогенетики в онкологии и гематологии.
- ^ Jump up to: а б с Эстевес М., Скарда Дж., Спенсер Дж., Банасзак Л., Уивер Т.М. (июнь 2002 г.). «Рентгенокристаллографическая и кинетическая корреляция клинически наблюдаемой мутации фумаразы человека» . Белковая наука . 11 (6): 1552–1557. дои : 10.1110/ps.0201502 . ПМК 2373640 . ПМИД 12021453 .
- ^ Jump up to: а б с Гегемония А.Д., Фрей П.А. (2007). Механизмы ферментативных реакций . Оксфорд [Оксфордшир]: Издательство Оксфордского университета. ISBN 978-0-19-512258-9 .
- ^ Jump up to: а б Бегли Т.П., Макмерри Дж. (2005). Органическая химия биологических путей . Издательство Робертс и Ко. ISBN 978-0-9747077-1-6 .
- ^ Jump up to: а б Уолш С. (1979). Механизмы ферментативных реакций . Сан-Франциско: WH Freeman. ISBN 978-0-7167-0070-8 .
- ^ Йогев О., Наамати А., Пайнс О. (ноябрь 2011 г.). «Фумараза: парадигма двойного нацеливания и двойных локализованных функций» . Журнал ФЭБС . 278 (22): 4230–4242. дои : 10.1111/j.1742-4658.2011.08359.x . ПМИД 21929734 .
- ^ Jump up to: а б ван Вугт-Люссенбург Б.М., ван дер Вил Л., Хаген В.Р., Хагедорн П.Л. (26 февраля 2021 г.). «Биохимические сходства и различия каталитического кластера [4Fe-4S], содержащего фумаразы FumA и FumB из Escherichia coli» . ПЛОС ОДИН . 8 (2): e55549. дои : 10.1371/journal.pone.0055549 . ПМЦ 3565967 . ПМИД 23405168 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Фумараза в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Структура фумарата
- Структура S-малата
- Связь с нарушением цикла лимонной кислоты
- Видео о фумарате → (S)L-малат. Архивировано 25 июня 2005 г. в Wayback Machine.
