ЛИТ-001
 | |
| Идентификаторы | |
|---|---|
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| ХЭМБЛ | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 28 Н 33 Н 7 О 2 С |
| Молярная масса | 531.68 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
LIT-001 представляет собой низкомолекулярный агонист рецепторов окситоцина и рецепторов вазопрессина смешанный агонист и антагонист , который был впервые описан в литературе в 2018 году. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Наряду с TC OT 39 и WAY-267464 , это один из первых разработанных низкомолекулярных агонистов рецепторов окситоцина. [ 1 ] [ 2 ] LIT-001 обладает значительно улучшенными фармакокинетическими свойствами по сравнению с окситоцином , уменьшает социальный дефицит на животных моделях и может иметь потенциал в качестве терапевтического агента при лечении социальных расстройств, таких как аутизм , у людей. [ 1 ] [ 2 ]
аналогичен ЛИТ-001 по структуре ТС ОТ 39. [ 1 ] [ 2 ] По сравнению с TC OT 39 и WAY-267464, LIT-001 обладает большей селективностью в отношении рецептора окситоцина по сравнению с вазопрессина V 1A рецептором . [ 1 ] [ 2 ] LIT-001 проявляет антагонизм к рецептору V 1A только при высоких концентрациях. [ 1 ] [ 2 ] LIT-001 дополнительно действует как агонист вазопрессина V 2 рецептора , причем это действие происходит в тех же концентрациях, что и рецептор окситоцина. [ 2 ] [ 1 ] Это вряд ли повлияет на поведенческие эффекты LIT-001, связанные с рецепторами окситоцина, поскольку рецепторы V 2 не экспрессируются в мозге . [ 1 ] [ 2 ] Однако он может влиять на жидкости гомеостаз , аналогично вазопрессину . [ 1 ] [ 2 ]
При периферическом введении LIT-001 уменьшает социальный дефицит в мышиной модели аутизма, в частности мю-опиоидного рецептора в мышиной модели с нокаутом . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Это был первый низкомолекулярный агонист рецепторов окситоцина, который продемонстрировал способность уменьшать социальную дисфункцию у животных. [ 1 ] [ 2 ] LIT-001 демонстрирует гематоэнцефалического барьера проницаемость и имеет относительно длительный период полувыведения у грызунов, что дает ему выгодный профиль лекарственного средства по сравнению с пептидных агонистами рецепторов окситоцина, такими как окситоцин . [ 1 ] [ 3 ] [ 4 ] В случае окситоцина его количество, по оценкам, попадающее в спинномозговую жидкость, составляет всего 0,002% при подкожной инъекции и не более 0,005% при интраназальном введении , период его полувыведения составляет всего около 20–60 минут, и он не при пероральном приеме биодоступен . из которых значительно ограничивают его потенциальную полезность в качестве лекарства, действующего на центральную нервную систему . [ 1 ] [ 2 ] Эти ограничения окситоцина могут лежать в основе ограниченной эффективности назального спрея окситоцина в клинических исследованиях . [ 1 ] [ 2 ] Благодаря положительному социальному эффекту на животных моделях и благоприятным фармакокинетическим свойствам LIT-001 может иметь потенциал в качестве терапевтического средства при лечении социальных расстройств у людей. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]
Сродство нМ (K i ) LIT-001 к рецептору окситоцина человека, где он действует как агонист, составляет 226 , а его полумаксимальная эффективная концентрация (ЕС 50 ) составляет 25 нМ. [ 2 ] вазопрессина человека К рецептору V 1A , где LIT-001 является антагонистом, его сродство (K i ) и полумаксимальная ингибирующая концентрация (IC 50 ) составляют 1253 нМ и 5900 нМ соответственно. [ 2 ] вазопрессина человека Наконец, к рецептору V 2 , где лекарственное средство действует как агонист, его сродство (K i ) и EC 50 составляют 1666 нМ и 41 нМ соответственно. [ 2 ] На основании предыдущих значений EC 50 и IC 50 , LIT-001 демонстрирует 236-кратную селективность в отношении активации рецептора окситоцина по сравнению с антагонизмом рецептора V 1A , тогда как он не обладает заметной селективностью в отношении активации рецептора окситоцина по сравнению с активацией рецептора V 2 (только предпочтение в 1,64 раза больше). [ 2 ]
Сообщается, что LIT-001 находится на доклинической стадии разработки для потенциального лечения расстройств аутистического спектра во Франции . [ 5 ] Он находится в разработке Страсбургского университета и Национального центра научных исследований Франции. [ 5 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот Нашар П.Е., Уитфилд А.А., Микусек Дж., Рики Т.А. (2022). «Текущий статус открытия лекарств для рецептора окситоцина». Окситоцин . Методы Мол Биол. Том. 2384. стр. 153–174. дои : 10.1007/978-1-0716-1759-5_10 . ISBN 978-1-0716-1758-8 . ПМИД 34550574 . S2CID 239090096 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р Гулливер Д., Верри Э., Рики Т.А., Катте Т.А., Йоргенсен В., Кассиу М. (январь 2019 г.). «Нацеливание на систему окситоцина: новые фармакотерапевтические подходы». Тенденции Pharmacol Sci . 40 (1): 22–37. дои : 10.1016/j.tips.2018.11.001 . hdl : 1959.4/unsworks_81554 . ПМИД 30509888 . S2CID 54559394 .
- ^ Jump up to: а б с д Франц М.К., Пеллиссье Л.П., Пфлимлин Э., Луазон С., Гандия Х., Марсоль К., Дюрру Т., Муйяк Б., Беккер Х.А., Ле Меррер Дж., Валенсия К., Вилла П., Бонне Д., Хиберт М. (октябрь 2018 г.). «LIT-001, первый непептидный агонист рецепторов окситоцина, улучшающий социальное взаимодействие в мышиной модели аутизма» (PDF) . J Med Chem . 61 (19): 8670–8692. doi : 10.1021/acs.jmedchem.8b00697 . ПМИД 30199637 . S2CID 52181935 .
- ^ Хилфигер Л., Чжао К., Керсперн Д., Инквимберт П., Андри В., Гумон Ю., Дарбон П., Хиберт М., Шарле А. (февраль 2020 г.). «Непептидный агонист рецепторов окситоцина для длительного облегчения воспалительной боли» . научный представитель 10 : 3017.doi : (1 ) 10.1038/s41598-020-59929-w . ПМК 7033278 . ПМИД 32080303 .
- ^ Jump up to: а б «Углубление последних обновлений LIT-001 с помощью Synapse» . Синапс . 2 августа 2024 г. Проверено 18 августа 2024 г.