ретозибан

ретозибан
Клинические данные
Другие имена	ГСК-221149-А
код АТС	Никто ;
Юридический статус
Юридический статус	В целом: нерегулируемый ;
Идентификаторы
	показывать Название ИЮПАК
Номер CAS	820957-38-8 ;
ПабХим CID	11340891 ;
ХимическийПаук	9515833 ;
НЕКОТОРЫЙ	GIE06H28OX ;
КЕГГ	D08986 ;
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID00231559 ;
Химические и физические данные
Формула	С 27 Н 34 Н 4 О 5
Молярная масса	494.592 g·mol −1
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
	показывать УЛЫБКИ
	показывать ИнЧИ

Ретосибан, также известный как GSK-221,149-A. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} Это пероральный препарат , который действует как рецепторов окситоцина антагонист . разрабатывает его Компания GlaxoSmithKline для лечения преждевременных родов . ^{[ 3 ]}^{[ 4 ]} Ретозибан обладает высоким сродством к рецептору окситоцина (K _i = 0,65 нМ) и обладает более чем 1400-кратной селективностью. ^{[ 5 ]} над родственными вазопрессина рецепторами

Механизм действия

Ретосибан является конкурентным антагонистом рецепторов окситоцина, который блокирует опосредованное окситоцином сокращение гладких мышц матки в женской матке, которое происходит во время начала преждевременных родов. Это использовалось для предотвращения преждевременных родов и преждевременных родов .

Фармакология

Доказано, что ретосибан является эффективным токолитиком . При внутривенном и пероральном введении он вызывает дозозависимое снижение окситоцин-индуцированных сокращений матки у небеременных самок крыс. У крыс, беременных на поздних сроках, при внутривенном введении он значительно уменьшает спонтанные сокращения матки дозозависимым образом. ^{[ 5 ]} У людей ретозибан продлевает беременность и снижает риск преждевременных родов. Внутривенное введение ретозибана женщинам со спонтанными преждевременными родами было связано с увеличением времени до родов более чем на 1 неделю по сравнению с плацебо, значительным снижением частоты преждевременных родов, незначительным увеличением покоя матки и благоприятным профилем безопасности. Результаты демонстрируют эффективность концепции лечения угрозы самопроизвольных преждевременных родов. ^{[ 6 ]}

Фармакокинетика

Пероральная биодоступность ретозибана у крыс составляет порядка 100%, период полувыведения составляет 1,4 часа. Он имеет внутренний клиренс от низкого до умеренного в микросомах трех доклинических видов (крыса, собака, яванский макак) и низкий внутренний клиренс в микросомах человека. Он имеет хороший профиль цитохрома P450 (Cyp450) без значительного ингибирования, с IC50 > 100 мкм, низким связыванием с белками (<80%) и низким прогнозируемым проникновением в ЦНС. ^{[ 4 ]}

Физические и химические свойства

При физиологическом pH ретозибан существует в незаряженном состоянии. Он имеет хорошую растворимость (> 0,22 мг/мл) с logd 2,2. ^{[ 4 ]}

Ретозибан состоит из центрального 2,5-дикетопиперазинового кольца с R - инданильной группой в положении 3 и R ( S -втор-бутил) в положении 6, оба цис- по отношению друг к другу, а также с R -2- метилоксазола кольцом в положении 6. положение 7 в ациклическом амиде присоединено к N1-положению. Ретосибан представляет собой (3R , 6R , 7R ) -изомер и субнаномолярный (Ki = 0,65 нМ) рецептора окситоцина антагонист , тогда как (3R , 6R , 7S ) -изомер, в котором стереохимия в амидная боковая цепь в положении C-7 инвертирована и в 10 раз менее эффективна. Обычно в этой серии антагонистов 2,5-дикетопиперазина окситоцина (3S , 6S , 7S ) -изомер >500 менее активен, чем (3R , 6R , 7R ) -изомер. Помимо основного ядра 2,5-дикетопиперазина, ретозибан также содержит несколько структурных характеристик, которые повышают его эффективность и безопасность. Инданильная группа в положении 3 является лучшим выбором с точки зрения эффективности антагониста рецептора окситоцина, ее замена фенетильной и бензильной группами привела к прогрессивному ослаблению активности. Было показано, что при C-3 предпочтительным является разветвленный алкил с 4 атомами углерода. R ( S -втор-бутил) является лучшим; меньшие алкильные группы приводят к снижению антагонистической активности. ^{[ 4 ]} Кольцо 2-метилоксазола в положении 7 обеспечивает хорошую растворимость в воде, низкое связывание с белками и минимальное взаимодействие с Cyp450. Эта взаимосвязь структура-активность (SAR) поддерживается кристаллической структурой человеческого рецептора окситоцина в комплексе с ретозибаном. ^{[ 7 ]} где липофильный инданильный заместитель проникает в глубокую, преимущественно гидрофобную щель на дне связывающего кармана, тогда как оксазол-морфолинамидный фрагмент находится ближе всего к внеклеточной поверхности. Оксазольное кольцо является заместителем, наиболее подверженным воздействию растворителей, а морфолиновое кольцо не имеет прямого взаимодействия с рецептором. Ядро 2,5-дикетопиперазина специфически взаимодействует с рецептором через интерфейс полярного взаимодействия.

Синтез

Ретозибан представляет собой циклический дипептид или 2,5-дикетопиперазин , образующийся путем циклизации соответствующего линейного дипептида. В ходе короткого лабораторного и высокостереоселективного синтеза ретозибана 8 линейный пептид 5 образуется в результате четырехкомпонентной реакции Уги карбоксибензилового 1 (Cbz) защищенного R-инданилглицина , гидрохлорида метилового эфира D-аллоизолейцина 2 , 2-метилоксазол- 4-карбоксальдегид 3 и 2-бензилоксифенилизонитрил 4 . Гидрирование с целью удаления Cbz и бензильных защитных групп привело к циклизации линейного пептида 5 с образованием фенольного циклического дипептида 6 . Гидролиз фенольного амида по реакции с карбонилдиимидазолом (CDI) с последующим добавлением водного раствора соляной кислоты дает кислоту 7 , которую превращают в амид ретозибан 8 путем активации кислоты реагентом пептидного связывания PyBOP (бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфоний гексафторфосфат). ) с последующим добавлением морфолина . ^{[ 4 ]} Хотя линейный пептид 5 и циклический дипептид 6 представляют собой смесь диастереоизомеров (7 RS ) экзоциклического амида, солянокислотный гидролиз активированного фенольного амида вызвал эпимеризацию по экзоциклическому положению и привел к образованию кислоты 7 с необходимым (7 R )-стереохимия как основной продукт.

См. также

Ссылки

^ Лиддл Дж., Аллен М.Дж., Бортвик А.Д., Брукс Д.П., Дэвис Д.Э., Эдвардс Р.М. и др. (январь 2008 г.). «Открытие GSK221149A: мощного и селективного антагониста окситоцина». Письма по биоорганической и медицинской химии . 18 (1): 90–4. дои : 10.1016/j.bmcl.2007.11.008 . ПМИД 18032036 .
^ Бортвик А.Д., Лиддл Дж. (январь 2013 г.). «Ретосибан и Эпелсибан: мощные и селективные пероральные антагонисты окситоцина». В Домлинге А. (ред.). Методы и принципы медицинской химии: белок-белковые взаимодействия при открытии лекарств . Вайнхайм: Wiley-VCH. стр. 225–256. дои : 10.1002/9783527648207.ch10 . ISBN 978-3-527-33107-9 .
^ Совет USAN (2007). «Заявление о непатентованном названии, принятое Советом USAN» (PDF) .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Бортвик А.Д., Лиддл Дж. (июль 2011 г.). «Разработка пероральных биодоступных антагонистов 2,5-дикетопиперазина окситоцина: от концепции к клиническому кандидату для преждевременных родов». Обзоры медицинских исследований . 31 (4): 576–604. дои : 10.1002/мед.20193 . ПМИД 20027670 . S2CID 22514154 .
^ Jump up to: ^а ^б Маккафферти ГП, Пуллен М.А., Ву С., Эдвардс Р.М., Аллен М.Дж., Вуллард П.М., Бортвик А.Д., Лиддл Дж., Хики Д.М., Брукс Д.П., Вестфолл Т.Д. (2007). «Использование нового и высокоселективного антагониста рецепторов окситоцина для характеристики сокращений матки у крыс». Американский журнал физиологии. Регуляторная, интегративная и сравнительная физиология . 293 (1): 299–305 рэндов. дои : 10.1152/ajpregu.00057.2007 . ПМИД 17395790 .
^ Торнтон С., Миллер Х., Валенсуэла Г., Снидоу Дж., Стир Б., Фосслер М.Дж., Монтегю Т.Х., Пауэлл М., Бич К.Дж. (октябрь 2015 г.). «Лечение спонтанных преждевременных родов ретозибаном: исследование фазы 2» . Британский журнал клинической фармакологии . 80 (4): 740–749. дои : 10.1111/bcp.12646 . ПМЦ 4594710 . ПМИД 25819462 .
^ Вальтеншпюль Й., Шёппе Й., Эренманн Й., Куммер Л., Плюктун А. (июль 2020 г.). «Кристаллическая структура рецептора окситоцина человека» . Достижения науки . 6 (29): eabb5419. Стартовый код : 2020SciA....6.5419W . дои : 10.1126/sciadv.abb5419 . ПМЦ 7439316 . ПМИД 32832646 .

[pmid18032036-1] Лиддл Дж., Аллен М.Дж., Бортвик А.Д., Брукс Д.П., Дэвис Д.Э., Эдвардс Р.М. и др. (январь 2008 г.). «Открытие GSK221149A: мощного и селективного антагониста окситоцина». Письма по биоорганической и медицинской химии . 18 (1): 90–4. дои : 10.1016/j.bmcl.2007.11.008 . ПМИД 18032036 .

[2] Бортвик А.Д., Лиддл Дж. (январь 2013 г.). «Ретосибан и Эпелсибан: мощные и селективные пероральные антагонисты окситоцина». В Домлинге А. (ред.). Методы и принципы медицинской химии: белок-белковые взаимодействия при открытии лекарств . Вайнхайм: Wiley-VCH. стр. 225–256. дои : 10.1002/9783527648207.ch10 . ISBN 978-3-527-33107-9 .

[USAN2007-3] Совет USAN (2007). «Заявление о непатентованном названии, принятое Советом USAN» (PDF) .

[pmid20027670-4] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Бортвик А.Д., Лиддл Дж. (июль 2011 г.). «Разработка пероральных биодоступных антагонистов 2,5-дикетопиперазина окситоцина: от концепции к клиническому кандидату для преждевременных родов». Обзоры медицинских исследований . 31 (4): 576–604. дои : 10.1002/мед.20193 . ПМИД 20027670 . S2CID 22514154 .

[pmid17395790-5] Jump up to: ^а ^б Маккафферти ГП, Пуллен М.А., Ву С., Эдвардс Р.М., Аллен М.Дж., Вуллард П.М., Бортвик А.Д., Лиддл Дж., Хики Д.М., Брукс Д.П., Вестфолл Т.Д. (2007). «Использование нового и высокоселективного антагониста рецепторов окситоцина для характеристики сокращений матки у крыс». Американский журнал физиологии. Регуляторная, интегративная и сравнительная физиология . 293 (1): 299–305 рэндов. дои : 10.1152/ajpregu.00057.2007 . ПМИД 17395790 .

[pmid25819462-6] Торнтон С., Миллер Х., Валенсуэла Г., Снидоу Дж., Стир Б., Фосслер М.Дж., Монтегю Т.Х., Пауэлл М., Бич К.Дж. (октябрь 2015 г.). «Лечение спонтанных преждевременных родов ретозибаном: исследование фазы 2» . Британский журнал клинической фармакологии . 80 (4): 740–749. дои : 10.1111/bcp.12646 . ПМЦ 4594710 . ПМИД 25819462 .

[pmid32832646-7] Вальтеншпюль Й., Шёппе Й., Эренманн Й., Куммер Л., Плюктун А. (июль 2020 г.). «Кристаллическая структура рецептора окситоцина человека» . Достижения науки . 6 (29): eabb5419. Стартовый код : 2020SciA....6.5419W . дои : 10.1126/sciadv.abb5419 . ПМЦ 7439316 . ПМИД 32832646 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]