Эфесский
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| код АТС |
|
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS |
|
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 30 Н 38 Н 4 О 4 |
| Молярная масса | 518.658 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Эпелсибан ( МНН , [ 1 ] США , [ 2 ] кодовое название GSK-557,296-B ) представляет собой биодоступный пероральный препарат, который действует как селективный и мощный рецепторов окситоцина антагонист ( K i = 0,13 нМ). [ 3 ] [ 4 ] Первоначально он был разработан компанией GlaxoSmithKline (GSK) для лечения преждевременной эякуляции у мужчин. [ 5 ] [ 6 ] а затем в качестве средства для усиления имплантации эмбрионов или бластоцист у женщин, перенесших перенос эмбрионов или бластоцист в связи с экстракорпоральным оплодотворением ( ЭКО ). [ 7 ] а также исследовался на предмет использования при лечении аденомиоза . [ 8 ]
Открытие и дизайн
[ редактировать ]Скрининг коллекции соединений GSK и различных библиотек выявил 2,5-дикетопиперазины (2,5-DKP), примером которых является 1 человека , как новые и селективные антагонисты рецептора окситоцина (OTR). Свинец 1 показал эффективность Ki = 300 нМ в виде смеси изомеров в амидной боковой цепи. Первоначальные исследования взаимосвязи структура-активность (SAR) привели к получению полужесткого и хирально чистого 2,5-DKP 2 (Ki = 4 нМ) с цис -расположенными заместителями при C-3 и C-6 и R конфигурацией боковой цепи при С-7. Было показано, что оптимальная активность находится в ряду (3R , 6R , 7R ) (например, 2 , 3 ), и инданильная группа была предпочтительна при C-3, тогда как при C-6 разветвленный алкил с 4 атомами углерода оказался оптимальным. [ 4 ]
Серии (3R , 6R , 7R ) 2 , 3 показали очень хороший уровень селективности по отношению к рецепторам вазопрессина . Однако, хотя все (3R , 6R , 7R ) изомеры монозамещенных арил-2,5-ДКП с широким диапазоном различных функциональных групп имели одинаково высокий уровень активности, все они имели низкую биодоступность у крыс. Оптимизация фармакокинетического ( ФК) профиля этой матрицы была достигнута с помощью дизайна, основанного на свойствах, с использованием оценки пероральной абсорбции человека (EHOA), в которой SAR фокусировался на 2,5-ДКП с небольшими экзоциклическими ароматическими кольцами в сочетании с небольшими амидами. [ 4 ] В результате был получен 2',4'-дифтордиметиламид 3 , который достиг хорошей пероральной биодоступности у крыс (53%) и собак (51%), сохраняя при этом хорошую эффективность антагониста окситоцина (Ki = 0,63 нМ) и >1000-кратную селективность по отношению к рецепторы человеческого вазопрессина V1A, V2, V1B. Введение полярных гетероциклов для улучшения растворимости и профиля фермента цитохрома P450 (Cyp450) человека 3 с использованием внутреннего клиренса в микросомах для улучшения фармакокинетического профиля последнего приводит к образованию 2',6'-диметил-3'-пиридилморфолина. амид Эпелсибан.
Механизм действия
[ редактировать ]Данные по ингибированию связывания in vitro показали, что Эпелсибан является высокоэффективным и селективным непептидным антагонистом окситоцина с субнамолярной активностью в отношении человеческого рецептора окситоцина (hOTR) Ki = 0,13 нМ и с >50 000-кратным, > 63 000-кратным и >31000-кратная селективность по сравнению с человеческим вазопрессином V1a, V1b и V2. рецепторы. Он также в 100 раз более эффективен в отношении hOTR, чем атозибан (продаваемый внутривенный пептидный антагонист окситоцина), в 5 раз более эффективен в отношении hOTR и более селективен в отношении рецепторов вазопрессина человека, особенно V2, чем ретозибан . Высокая эффективность антагониста окситоцина in vivo была продемонстрирована на модели анестезированных крыс, где сокращения матки вызывались внутривенным введением окситоцина, а снижение сократительной способности матки измерялось после последующего внутривенного введения возрастающих доз эпелсибана, что давало IC50 192 нМ.
Фармакокинетика
[ редактировать ]Эпелсибан имеет хороший профиль Cyp450 без значительного ингибирования IC50 > 100 мкм, а также не наблюдается зависящего от времени ингибирования пяти изоферментов Cyp450 (1A2, 2C9, 2C19.2D6, 3A4 DEF, 3A4 7BQ). Кроме того, эпелсибан имеет низкий собственный клиренс у всех четырех видов (крыса, собака, яванский макак, человек), хороший фармакокинетический профиль у крыс с биодоступностью 55%, пероральное воздействие и биодоступность у яванских макак сравнимы с ретозибаном, и хорошая растворимость в воде (33 мг/мл в виде безилата).
Фармакология
[ редактировать ]Эпелсибан исследовался на предмет потенциальной роли в доброкачественной гиперплазии предстательной железы, также называемой увеличением простаты. [ 9 ] Лечение окситоцином вызывает увеличение простаты у мышей и вызывает сокращения простаты через ее специфический рецептор. [ 10 ] Концентрации окситоцина повышены в ткани предстательной железы у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Было обнаружено, что эпелсибан ингибирует сократительный эффект окситоцина в ткани предстательной железы человека через его специфические рецепторы окситоцина в зависимости от концентрации. [ 9 ] предполагая потенциальную роль в лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Селективный антагонист Эпелсибан был разработан для воздействия на периферические рецепторы окситоцина человека и с трудом проходит через гематоэнцефалический барьер . [ 4 ] Однако было обнаружено, что эпелсибан ингибирует рецепторы окситоцина головного мозга, опосредующие эякуляцию, при внутрижелудочковом введении грызунам. [ 5 ] Как и ожидалось, несмотря на этот успех, достигнутый на мышах, пероральный прием эпелсибана у людей в дозе 50 или 150 мг не показал удовлетворительных результатов в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. [ 6 ] Это позволило предположить, что пенетрантный антагонист рецепторов окситоцина в центральной нервной системе (ЦНС) будет оказывать влияние на эякуляцию при системном применении. Это было достигнуто с помощью клигосибана, который обладает хорошим проникновением в ЦНС. [ 11 ] Эпелсибан также исследовался как средство, способствующее имплантации эмбрионов или бластоцист у женщин, перенесших перенос эмбрионов или бластоцист в связи с экстракорпоральным оплодотворением (ЭКО). [ 7 ] и для использования при лечении аденомиоза. [ 8 ] Однако разработка эпелсибана для лечения аденомиоза была прекращена в декабре 2016 года по стратегическим причинам, а не из соображений безопасности.
Синтез
[ редактировать ]Циклический дипептид Эпелсибан образуется путем циклизации соответствующего линейного дипептида. В высокостереоселективном синтезе Эпельсибана 11 линейный пептид 8 образуется в результате четырехкомпонентной реакции Уги карбоксибензилового ( Cbz) защищенного R -инданилглицина 4 , гидрохлорида метилового эфира D-аллоизолейцина 5 , 2,6-диметилпиридин-3- карбоксальдегид 6 и 2-бензилоксифенилизонитрил 7 . Гидрирование с целью удаления Cbz и бензильных защитных групп позволило осуществить циклизацию линейного пептида 8 с образованием фенольного циклического дипептида 9 . Гидролиз фенольного амида по реакции с карбонилдиимидазолом (CDI) с последующим добавлением водного раствора соляной кислоты дал кислоту 10 , которую превратили в амид Эпелсибан 11 путем активации кислоты реагентом для связывания пептидов CDI с последующим добавлением. морфолина . [ 3 ] В этом коротком лабораторном синтезе, хотя линейный пептид 8 и циклический дипептид 9 представляют собой смесь диастереоизомеров (7 RS ) экзоциклического амида, гидролиз соляной кислоты активированного фенольного амида вызвал эпимеризацию в экзоциклическом положении и дал кислоту. 10 с необходимой (7 R )-стереохимией в качестве основного продукта.
История
[ редактировать ]При скрининге коллекции соединений GSK и различных библиотек ключевым моментом был выбор матрицы с хорошим уровнем селективности в отношении трех рецепторов вазопрессина, которые структурно сходны с рецептором окситоцина. Кроме того, все шаблоны были также оценены с помощью профилирования in silico , а подходящие шаблоны были оценены in vitro на предмет прогнозируемого проникновения в ЦНС. Это должно было снизить риск того, что будут выбраны шаблоны, которые могут пересечь гематоэнцефалический барьер и таким образом блокировать центральные эффекты окситоцина как у плода, так и у матери. Это определило небольшой, конформационно ограниченный, гомохиральный каркас 2,5-ДКП в качестве предпочтительной матрицы и привело к успеху в разработке и разработке высокоэффективного и селективного, перорально активного периферического антагониста окситоцина Эпелсибана в качестве клинического кандидата.
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Международные непатентованные наименования фармацевтических веществ (МНН). Рекомендуемые международные непатентованные наименования (Рек. МНН): Список 67» (PDF) . Всемирная организация здравоохранения. п. 62. Архивировано из оригинала (PDF) 5 октября 2016 года . Проверено 4 октября 2016 г.
- ^ Совет USAN (2011). «Заявление о непатентованном названии, принятое Советом USAN» (PDF) . Проверено 28 октября 2011 г.
- ^ Jump up to: а б Бортвик А.Д., Лиддл Дж., Дэвис Д.Э., Эксалл А.М., Гамлетт С., Хикки Д.М., Мейсон А.М., Смит И.Е., Нероцци Ф., Пис С., Поллард Д., Соллис С.Л., Аллен М.Дж., Вуллард П.М., Пуллен М.А., Вестфолл Т.Д., Станислав Д.Д. (январь 2012 г.). «Пиридил-2,5-дикетопиперазины как мощные, селективные и биодоступные при пероральном приеме антагонисты окситоцина: синтез, фармакокинетика и эффективность in vivo». Журнал медицинской химии . 55 (2): 783–96. дои : 10.1021/jm201287w . ПМИД 22239250 .
- ^ Jump up to: а б с д Бортвик А.Д., Лиддл Дж. (январь 2013 г.). «Ретосибан и Эпелсибан: мощные и селективные пероральные антагонисты окситоцина». В Домлинге А. (ред.). Методы и принципы медицинской химии: белок-белковые взаимодействия при открытии лекарств . Вайнхайм: Wiley-VCH. стр. 225–256. дои : 10.1002/9783527648207.ch10 . ISBN 978-3-527-33107-9 .
- ^ Jump up to: а б Клеман П., Бернабе Дж., Компаньи С., Александр Л., МакКаллум С., Джулиано Ф. (август 2013 г.). «Подавление эякуляции непептидным антагонистом рецепторов окситоцина GSK 557296: многоуровневый сайт действия» . Британский журнал фармакологии . 169 (7): 1477–1485. дои : 10.1111/bph.12198 . ПМЦ 3724105 . ПМИД 23530818 .
- ^ Jump up to: а б Шингхал Р., Барнс А., Махар К.М., Стир Б., Джанкатерино Л., Кондри Л.Д., Блэк Л., МакКаллум С.В. (октябрь 2013 г.). «Безопасность и эффективность эпелсибана при лечении мужчин с преждевременной эякуляцией: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с фиксированной дозой». Журнал сексуальной медицины . 10 (10): 2506–2517. дои : 10.1111/jsm.12272 . ПМИД 23937679 .
- ^ Jump up to: а б Махар К.М., Стир Б., Фрис М., МакКаллум С.В. (ноябрь 2015 г.). «Исследование однократной и многократной дозы для изучения фармакокинетики эпелсибана и его метаболита GSK2395448 на здоровых женщинах-добровольцах». Клиническая фармакология в разработке лекарств . 4 (6): 418–426. дои : 10.1002/cpdd.210 . ПМИД 27137713 . S2CID 23903528 .
- ^ Jump up to: а б Махар К.М., Энслин М.Б., Гресс А., Амрин-Мэдсен Х., Купер М. (январь 2018 г.). «Исследования однодневного и многодневного дозирования для изучения фармакокинетики высоких доз эпелсибана и его метаболита, GSK2395448, у здоровых женщин-добровольцев». Клиническая фармакология в разработке лекарств . 7 (1): 33–43. дои : 10.1002/cpdd.363 . ПМИД 28556598 . S2CID 41083332 .
- ^ Jump up to: а б Руже С., Рекик М., Кампаро П., Ботто Х., Ришманн П., Люэль П., Палеа С., МакКаллум С.В., Вестфолл Т.Д. (апрель 2012 г.). «Окситоцин 1568 вызывает сокращение изолированной простаты человека, эффект, блокируемый новым и селективным антагонистом рецептора окситоцина Gsk557296. Потенциальная роль в доброкачественной гиперплазии предстательной железы». Журнал урологии . 187 (4S): е635. дои : 10.1016/j.juro.2012.02.1340 .
- ^ Сюй Х, Фу С, Чэнь Ю, Чен Ц, Гу М, Лю С, Цяо З, Чжоу Цз, Ван Цз (апрель 2017 г.). «Окситоцин: его роль в доброкачественной гиперплазии предстательной железы по пути ERK». Клиническая наука . 131 (7): 595–607. дои : 10.1042/CS20170030 . ПМИД 28130436 .
- ^ Уэйман С., Рассел Р., Тан К., Вейли Л., Габорди С., Фишер Л., Аллерс К., Джексон М., Хоукок Т., Робинсон Н., Уилсон Л. (декабрь 2018 г.). «Клигосибан, новый проникающий в мозг селективный антагонист рецепторов окситоцина, подавляет физиологию эякуляции у грызунов». Журнал сексуальной медицины . 15 (12): 1698–7. дои : 10.1016/j.jsxm.2018.10.008 . ПМИД 30527053 .