Селетрацетам

Селетрацетам
Клинические данные
Маршруты ; администрация	Оральный
код АТС	никто ;
Юридический статус
Юридический статус	AU : S4 (только по рецепту) ; США : внепланово ;
Фармакокинетические данные
Биодоступность	>90%
Период полувыведения	8 часов
Идентификаторы
	показывать Название ИЮПАК
Номер CAS	357336-74-4 ;
ПабХим CID	9856063 ;
ХимическийПаук	8031763 ;
НЕКОТОРЫЙ	RFR2CH3QZK ;
КЕГГ	D05817 ;
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID30905079 ;
Химические и физические данные
Формула	С 10 Н 14 Ф 2 Н 2 О
Молярная масса	216.232 g·mol −1
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
	показывать УЛЫБКИ
	показывать ИнЧИ
	(что это?) (проверять)

Селетрацетам (UCB 44212) представляет собой пирролидона. производное ^{[ 2 ]} препарат семейства рацетамов , структурно родственный леветирацетаму (торговое название Кеппра). ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]} Компания UCB Pharmaceuticals разрабатывала его как более мощный и эффективный противосудорожный препарат для замены леветирацетама, но его разработка была остановлена. ^{[ 1 ]}

Существует два основных механизма действия селетрацетама. Во-первых, это его высокоаффинное стереоспецифическое связывание с гликопротеином синаптических везикул 2А ( SV2A ). ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]} Селетрацетам продемонстрировал мощное подавление приступов на моделях приобретенной и генетической эпилепсии. ^{[ 3 ]} и хорошо переносится различными моделями животных. ^{[ 3 ]} Во-вторых, его связывание с кальциевыми каналами N-типа и предотвращение притока кальция. ²⁺ во время высоковольтной активации, что характерно для эпилепсии . ^{[ 4 ]}^{[ 5 ]}^{[ 6 ]}

Хотя по структуре он похож на ноотропные препараты, не ожидается, что он будет обладать свойствами, улучшающими когнитивные функции. ^{[ 7 ]} Селетрацетам находился на второй фазе клинических испытаний под наблюдением Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), но его производство приостановлено. ^{[ 3 ]}

Синтез

Молекулярная структура селетрацетама содержит элементы, общие для других противосудорожных препаратов , включая леветирацетам и бриварацетам , такие как азотистая гетероциклическая система. ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]} Как и бриварацетам , селетрацетам является производным леветирацетама .

Исследования взаимосвязи структуры и активности пришли к выводу, что наиболее мощная противосудорожная активность проявляется у амидного атома азота и что эта активность дополнительно усиливается близлежащими электроотрицательными функциональными группами, такими как дифторгруппа селетрацетама. ^{[ 10 ]}

Администрация

Селетрацетам – препарат, принимаемый перорально, после чего он быстро и эффективно всасывается. ^{[ 2 ]} Типичная дозировка составляет 0,03–10 мг/кг в сутки (до 0,6 г в сутки). ^{[ 1 ]}

Механизм действия

Противоэпилептический эффект селетрацетама обусловлен его высоким сродством к гликопротеину синаптических везикул 2А ( SV2A ). ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}— часть регулятора ионов кальция . Белок SV2A помогает координировать экзоцитоз синаптических пузырьков. ^{[ 11 ]}^{[ 12 ]} который индуцирует высвобождение нейромедиатора в присутствии притока Ca ²⁺. Была проведена корреляция между аффинностью связывания селетрацетама (и его аналогов) с SV2A и степенью предотвращения судорог на животных моделях. ^{[ 7 ]}^{[ 11 ]}^{[ 13 ]}

Кроме того, исследования ионных токов показали, что селетрацетам значительно снижает количество высоковольтного производного Са. ²⁺ течения ^{[ 4 ]} которые участвуют в возникновении высокого внутриклеточного Ca ²⁺ приток во время эпилептической активности. ^{[ 5 ]} Считается, что селетрацетам связывается с Ca N-типа. ²⁺ каналов и подавляет их способность пропускать ионы кальция в клетку, ^{[ 4 ]}^{[ 5 ]} хотя препарат не связывается с каналами Т-типа , которые опосредуют низковольтную активированную Са ²⁺ токи. ^{[ 2 ]}^{[ 14 ]} Таким образом, селетрацетам снижает клеточное возбуждение, но, по-видимому, не влияет на потенциалзависимый Na. ⁺ или К ⁺ токи. ^{[ 4 ]} Было продемонстрировано, что селектрацетам не оказывает существенного влияния на токи, управляемые NMDA , AMPA , GABA , глицином или каиновой кислотой . ^{[ 15 ]}

Двойной эффект селетрацетама заключается в общем снижении количества Са. ²⁺ приток в клетку во время потенциала действия за счет связывания по каналам N-типа , что предотвращает перевозбуждение нейрона , а также снижение высвобождения нейротрансмиттера как продукта клеточного возбуждения за счет взаимодействия препарата с SV2A , что уменьшает распространение возбуждения на близлежащие клетки. ^{[ 6 ]}

По сравнению с леветирацетамом , который связывается в том же месте, ^{[ 11 ]} селетрацетам связывается с SV2A с в десять раз более высоким сродством. ^{[ 7 ]}^{[ 13 ]}

Природа того, почему молекула селетрацетама так специфично связывается с SV2A и как SV2A влияет на экзоцитоз, неясна. ^{[ 16 ]}

Фармакокинетика

Пероральная биодоступность селетрацетама составляет >90%. ^{[ 2 ]} и его период полураспада составляет примерно 8 часов. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} 25% принятого селетрацетама метаболизируется и выводится в неизмененном виде, а около 53% выводится в виде неактивного метаболита карбоновой кислоты . ^{[ 11 ]}^{[ 14 ]} Основным метаболическим механизмом является гидролиз ацетамида до карбоновой кислоты . ^{[ 14 ]}^{[ 17 ]}

Селетрацетам демонстрирует первого порядка однокамерную фармакокинетику , при которой существует простая линейная зависимость между количеством введенного препарата, прошедшим временем и количеством препарата, впоследствии оставшимся в организме. ^{[ 2 ]} Это контрастирует с нелинейной фармакокинетикой, типичной для ранее доступных противосудорожных препаратов , таких как фенобарбитал , фенитолин, вальпроат и карбамазепин . ^{[ 2 ]} Преимущество линейной кинетики заключается в том, что равновесная концентрация лекарства напрямую и надежно связана с дозой вводимого лекарства; это позволяет легко и надежно корректировать дозу.

in vitro Исследования

Исследования in vitro, проведенные на срезах гиппокампа грызунов, показали, что селетрацетам вызывает полную отмену увеличения активности популяционных спайков амплитуды на моделях эпилепсии. ^{[ 7 ]} Такое уменьшение симптомов эпилепсии in vitro наблюдалось при внеклеточных концентрациях 3,2 мкМ. ^{[ 7 ]} Это примерно 10% от наиболее эффективной концентрации леветирацетама в аналогичных тестах. ^{[ 18 ]}

Исследования на животных

Селетрацетам был протестирован на различных животных моделях эпилепсии с неоднозначными результатами.

В отличие от препаратов, действующих на потенциалзависимые натриевые каналы , ^{[ 19 ]} Было продемонстрировано, что селетрацетам не оказывает существенного влияния на результаты теста на максимальные электрошоковые судороги у мышей. ^{[ 7 ]} Аналогичным образом он не оказал эффекта облегчения у мышей другой наиболее распространенной модели острых судорог, пентилентетразолом . модели индукции судорог ^{[ 2 ]}^{[ 7 ]}^{[ 14 ]}

Однако селетрацетам показал многообещающие результаты на моделях приобретенной и генетической эпилепсии. ^{[ 2 ]}^{[ 7 ]} На мышиной модели киндлинга роговицы, которая демонстрирует противосудорожную способность генерализованных моторных судорог, такие низкие дозы, как 0,07 мг/кг внутрибрюшинной инъекции (внутрибрюшинно), и ED _{50 , равная 0,31 мг/кг внутрибрюшинно.} были эффективны ^{[ 7 ]} Частота аудиогенных судорог, вызванных белым шумом, у мышей также была значительно снижена при ED ₅₀ , равном 0,17 мг/кг внутрибрюшинно, что позволяет предположить, что селектрацетам уменьшает судороги, вызванные клоническими судорогами . ^{[ 7 ]}

У крыс с моделью киндлинга гиппокампа тяжесть судорог была значительно снижена при пероральном приеме селетрацетама в дозе 0,23 мг/кг. Это дает дополнительные доказательства потенциальной пользы селектрацетама при генерализованных моторных судорогах. ^{[ 7 ]} Селетрацетам также хорошо зарекомендовал себя в качестве метода уменьшения подавления спонтанных пик-волновых разрядов, которые часто связаны с отсутствием эпилептической активности. ^{[ 20 ]} Это было продемонстрировано на крысах с генетической абсансной эпилепсией Страсбурга (GAERS). ^{[ 21 ]} Эта модель имела ЭД ₅₀ 0,15 мг/кг внутрибрюшинно. ^{[ 7 ]}

Было обнаружено, что у грызунов наблюдались незначительные поведенческие нарушения в результате введения селетрацетама, что измерялось по производительности при выполнении задания с вращающимся стержнем . ^{[ 7 ]}^{[ 22 ]}

Побочные эффекты и переносимость

В отличие от назначаемых в настоящее время противосудорожных препаратов , таких как фенитоин, вальпроат и фенобарбитал , селетрацетам проявляет мало побочных эффектов со стороны центральной нервной системы (ЦНС) и, по прогнозам, имеет низкие уровни межлекарственных взаимодействий из-за его низкого связывания (<10%) с белками плазмы. ^{[ 2 ]}^{[ 23 ]} Однако официальных исследований по изучению лекарственного взаимодействия селетрацетама не проводилось. ^{[ 11 ]}

Кроме SV2A и Ca, активируемого высоким напряжением. ²⁺ каналов, селетрацетам незначительно связывается с другими рецепторами ЦНС, ионными каналами или механизмами поглощения. ^{[ 11 ]} Однако селетрацетам продемонстрировал небольшую селективность в отношении глициновых рецепторов. ^{[ 11 ]}^{[ 14 ]}^{[ 24 ]} Этот препарат не ингибирует и не индуцирует без необходимости действие каких-либо основных метаболизирующих ферментов человека, что еще больше снижает побочные эффекты. ^{[ 23 ]}

Ранние данные испытаний фазы I были оптимистичными и показали, что селетрацетам хорошо переносится людьми-добровольцами. ^{[ 25 ]}

В исследованиях фазы II побочные эффекты ограничивались ЦНС, имели легкую или умеренную степень тяжести и большинство из них разрешались в течение 24 часов. ^{[ 2 ]} и без медицинского вмешательства. ^{[ 11 ]} Наиболее частыми побочными эффектами селетрацетама были головокружение, чувство опьянения, эйфория, тошнота и сонливость . ^{[ 11 ]}

Селетрацетам хорошо переносился здоровыми людьми после однократного перорального приема в диапазоне от 2 до 600 мг, а также после приема 200 мг два раза в день. ^{[ 11 ]} Токсикологические исследования показали, что этот препарат обладает низкой острой пероральной токсичностью и не оказывает существенного негативного воздействия на ЦНС, сердечную или дыхательную системы. ^{[ 11 ]} Высокие дозы 2000 мг/кг в день (у мышей и крыс) и более 600 мг/кг в день (у собак) переносились плохо. ^{[ 11 ]}

Статус одобрения FDA

селетрацетама II фазы Клинические испытания продолжались, но в июле 2007 года компания заявила, что разработка препарата приостановлена. ^{[ 3 ]} Хотя проведенные исследования фазы II показали успех, он оказался меньшим, чем ожидалось, учитывая эффективность селетрацетама на животных моделях. ^{[ 1 ]} Не было известных исследований фазы IIb или фазы III . ^{[ 3 ]}

В 2010 году разработка селетрацетама была остановлена в пользу разработки бриварацетама , новой разновидности препарата. ^{[ 1 ]}

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж Малых А.Г., Садайе М.Р. (февраль 2010 г.). «Пирацетам и пирацетамоподобные препараты: от фундаментальной науки к новым клиническим применениям и расстройствам ЦНС». Наркотики . 70 (3): 287–312. дои : 10.2165/11319230-000000000-00000 . ПМИД 20166767 . S2CID 12176745 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот ^п ^д Беннетт Б., Матань А., Мишель П., Леонард М., Корнет М., Меус М.А., Тублан Н. (январь 2007 г.). «Селетрацетам (UCB 44212)» . Нейротерапия . 4 (1): 117–122. дои : 10.1016/j.nurt.2006.11.014 . ПМЦ 7479702 . ПМИД 17199025 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час Поллард-младший (январь 2008 г.). «Селетрацетам, низкомолекулярный модулятор SV2A для лечения эпилепсии». Текущее мнение об исследуемых препаратах . 9 (1): 101–107. ПМИД 18183537 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Мартелла Г., Бонси П., Шиаманна Г., Платания П., Мадео Г., Тассоне А. и др. (апрель 2009 г.). «Селетрацетам (ucb 44212) ингибирует активированные высоким напряжением токи Са2+ и внутриклеточное увеличение Са2+ в кортикальных нейронах крысы in vitro» . Эпилепсия . 50 (4): 702–710. дои : 10.1111/j.1528-1167.2008.01915.x . ПМИД 19055493 . S2CID 9067249 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Пизани А., Бонси П., Мартелла Г., Де Персис С., Коста С., Пизани Ф. и др. (июль 2004 г.). «Увеличение внутриклеточного кальция эпилептиформной активности: модуляция леветирацетамом и ламотриджином» . Эпилепсия . 45 (7): 719–728. дои : 10.1111/j.0013-9580.2004.02204.x . ПМИД 15230693 . S2CID 31781002 .
^ Jump up to: ^а ^б Кастер К.Л., Остин Н.С., Салливан Дж.М., Баджали С.М. (январь 2006 г.). «Белок 2 синаптических пузырьков увеличивает вероятность высвобождения в покоящихся синапсах» . Журнал неврологии . 26 (4): 1303–1313. doi : 10.1523/JNEUROSCI.2699-05.2006 . ПМЦ 6674579 . ПМИД 16436618 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м Матань А, Марджиняну Д.Г., Почка Х, Лешер В, Мишель П., Кенда Б, Клитгаард Х (июль 2009 г.). «Профиль нового производного пирролидона селетрацетама (ucb 44212) на моделях эпилепсии на животных». Европейский журнал фармакологии . 614 (1–3): 30–37. дои : 10.1016/j.ejphar.2009.04.024 . ПМИД 19383493 .
^ Вонг М.Г., Дефина Дж.А., Эндрюс П.Р. (апрель 1986 г.). «Конформационный анализ клинически активных противосудорожных препаратов». Журнал медицинской химии . 29 (4): 562–572. дои : 10.1021/jm00154a022 . ПМИД 3959032 .
^ Бруно-Бланш Л., Гальвес Х., Гарсиа-Доменек Р. (август 2003 г.). «Топологический виртуальный скрининг: способ найти новые противосудорожные препараты среди химического разнообразия». Письма по биоорганической и медицинской химии . 13 (16): 2749–2754. дои : 10.1016/S0960-894X(03)00535-3 . ПМИД 12873507 .
^ Каминский К., Жепка С., Обниска Дж. (октябрь 2011 г.). «Синтез и противосудорожная активность новых 1-[2-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)этил]пирролидин-2,5-дионов». Письма по биоорганической и медицинской химии . 21 (19): 5800–5803. дои : 10.1016/j.bmcl.2011.07.118 . ПМИД 21875804 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л Биалер М., Йоханнессен С.И., Купферберг Х.Дж., Леви Р.Х., Перукка Э., Томсон Т. (январь 2007 г.). «Отчет о ходе разработки новых противоэпилептических препаратов: итоги Восьмой Эйлатской конференции (EILAT VIII)». Исследования эпилепсии . 73 (1): 1–52. doi : 10.1016/j.eplepsyres.2006.10.008 . ПМИД 17158031 . S2CID 45026113 .
^ Краудер К.М., Гюнтер Дж.М., Джонс Т.А., Хейл Б.Д., Чжан Х.З., Петерсон М.Р. и др. (декабрь 1999 г.). «Аномальная нейротрансмиссия у мышей, у которых отсутствует белок синаптических везикул 2A (SV2A)» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (26): 15268–15273. Бибкод : 1999PNAS...9615268C . дои : 10.1073/pnas.96.26.15268 . ПМК 24809 . ПМИД 10611374 .
^ Jump up to: ^а ^б Линч Б.А., Ламбенг Н., Нока К., Кенсель-Хаммес П., Баджали С.М., Матань А., Фукс Б. (июнь 2004 г.). «Белок синаптических пузырьков SV2A является местом связывания противоэпилептического препарата леветирацетама» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (26): 9861–9866. Бибкод : 2004PNAS..101.9861L . дои : 10.1073/pnas.0308208101 . ПМК 470764 . ПМИД 15210974 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Лущки JJ (март – апрель 2009 г.). «Противоэпилептические препараты третьего поколения: механизмы действия, фармакокинетика и взаимодействие». Фармакологические отчеты . 61 (2): 197–216. дои : 10.1016/s1734-1140(09)70024-6 . ПМИД 19443931 . S2CID 72918370 .
^ Фариа Л.К., Сильва А.С., Приэль М.Р., Наффа-Маццакоратти, доктор медицинских наук, Моди И, Кавалейру Э.А. (2005). «Селетрацетам (ucb 44212): влияние на тормозную и возбуждающую нейротрансмиссию» . Эпилепсия . 46 (Приложение 8): 110. doi : 10.1111/j.1528-1167.2005.460801_14.x . S2CID 221732819 .
^ Поллард-младший, Френч-Джей (декабрь 2006 г.). «Противоэпилептические препараты в разработке». «Ланцет». Неврология . 5 (12): 1064–1067. дои : 10.1016/S1474-4422(06)70627-5 . ПМИД 17110287 . S2CID 22569327 .
^ Стролин Бенедетти М., Уомсли Р., Николас Дж. М., Янг С., Балтес Э. (ноябрь 2003 г.). «Фармакокинетика и метаболизм 14C-леветирацетама, нового противоэпилептического средства, у здоровых добровольцев». Европейский журнал клинической фармакологии . 59 (8–9): 621–630. дои : 10.1007/s00228-003-0655-6 . ПМИД 14530892 . S2CID 25017909 .
^ Маргиняну Д.Г., Клитгаард Х. (октябрь 2000 г.). «Ингибирование гиперсинхронии нейронов in vitro отличает леветирацетам от классических противоэпилептических препаратов». Фармакологические исследования . 42 (4): 281–285. дои : 10.1006/phrs.2000.0689 . ПМИД 10987984 .
^ Рогавский М.А. (июнь 2006 г.). «Различные механизмы разработки противоэпилептических препаратов» . Исследования эпилепсии . 69 (3): 273–294. doi : 10.1016/j.eplepsyres.2006.02.004 . ПМК 1562526 . ПМИД 16621450 .
^ Хьюз-младший (август 2009 г.). «Авансовые припадки: обзор недавних отчетов с новыми концепциями». Эпилепсия и поведение . 15 (4): 404–412. дои : 10.1016/j.yebeh.2009.06.007 . ПМИД 19632158 . S2CID 22023692 .
^ Мареско С., Вернь М., Деполис А. (1992). «Генетическая абсансная эпилепсия у крыс из Страсбурга — обзор». В Мареско С., Вернь М., Бернаскони Р. (ред.). Генерализованная бессудорожная эпилепсия: внимание к рецепторам ГАМК-В . стр. 37–69. дои : 10.1007/978-3-7091-9206-1_4 . ISBN 978-3-211-82340-8 .
^ Стефан Х, Стейнхофф Б.Дж. (октябрь 2007 г.). «Новые лекарства от эпилепсии и другие варианты лечения». Европейский журнал неврологии . 14 (10): 1154–1161. дои : 10.1111/j.1468-1331.2007.01706.x . ПМИД 17880570 . S2CID 41155699 .
^ Jump up to: ^а ^б Броди MJ (май 2001 г.). «Нужны ли нам еще новые противоэпилептические препараты?». Исследования эпилепсии . 45 (1–3): 3–6. дои : 10.1016/S0920-1211(01)00203-0 . ПМИД 11461782 . S2CID 37908949 .
^ Биалер М., Йоханнессен С.И., Купферберг Х.Дж., Леви Р.Х., Перукка Э., Томсон Т. (сентябрь – октябрь 2004 г.). «Отчет о ходе разработки новых противоэпилептических препаратов: итоги Седьмой Эйлатской конференции (EILAT VII)». Исследования эпилепсии . 61 (1–3): 1–48. doi : 10.1016/j.eplepsyres.2004.07.010 . ПМИД 15570674 . S2CID 1154454 .
^ Лиз П.Т., Голдуотер Д.Р., Халховен Р., Салас Э., Тубланк Н., Чен Д. и др. (2006). «Селетрацетам (UCB 44212): безопасность, переносимость и фармакокинетика однократного и многократного повышения дозы у здоровых субъектов» . Рефераты Американского общества эпилепсии : 2.131. Архивировано из оригинала 29 октября 2013 г. Проверено 15 мая 2012 г.

[Malykh-1] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж Малых А.Г., Садайе М.Р. (февраль 2010 г.). «Пирацетам и пирацетамоподобные препараты: от фундаментальной науки к новым клиническим применениям и расстройствам ЦНС». Наркотики . 70 (3): 287–312. дои : 10.2165/11319230-000000000-00000 . ПМИД 20166767 . S2CID 12176745 .

[Bennett-2] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот ^п ^д Беннетт Б., Матань А., Мишель П., Леонард М., Корнет М., Меус М.А., Тублан Н. (январь 2007 г.). «Селетрацетам (UCB 44212)» . Нейротерапия . 4 (1): 117–122. дои : 10.1016/j.nurt.2006.11.014 . ПМЦ 7479702 . ПМИД 17199025 .

[Pollard-3] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час Поллард-младший (январь 2008 г.). «Селетрацетам, низкомолекулярный модулятор SV2A для лечения эпилепсии». Текущее мнение об исследуемых препаратах . 9 (1): 101–107. ПМИД 18183537 .

[Martella-4] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Мартелла Г., Бонси П., Шиаманна Г., Платания П., Мадео Г., Тассоне А. и др. (апрель 2009 г.). «Селетрацетам (ucb 44212) ингибирует активированные высоким напряжением токи Са2+ и внутриклеточное увеличение Са2+ в кортикальных нейронах крысы in vitro» . Эпилепсия . 50 (4): 702–710. дои : 10.1111/j.1528-1167.2008.01915.x . ПМИД 19055493 . S2CID 9067249 .

[Pisani2004-5] Jump up to: ^а ^б ^с Пизани А., Бонси П., Мартелла Г., Де Персис С., Коста С., Пизани Ф. и др. (июль 2004 г.). «Увеличение внутриклеточного кальция эпилептиформной активности: модуляция леветирацетамом и ламотриджином» . Эпилепсия . 45 (7): 719–728. дои : 10.1111/j.0013-9580.2004.02204.x . ПМИД 15230693 . S2CID 31781002 .

[Custer-6] Jump up to: ^а ^б Кастер К.Л., Остин Н.С., Салливан Дж.М., Баджали С.М. (январь 2006 г.). «Белок 2 синаптических пузырьков увеличивает вероятность высвобождения в покоящихся синапсах» . Журнал неврологии . 26 (4): 1303–1313. doi : 10.1523/JNEUROSCI.2699-05.2006 . ПМЦ 6674579 . ПМИД 16436618 .

[Matagne-7] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м Матань А, Марджиняну Д.Г., Почка Х, Лешер В, Мишель П., Кенда Б, Клитгаард Х (июль 2009 г.). «Профиль нового производного пирролидона селетрацетама (ucb 44212) на моделях эпилепсии на животных». Европейский журнал фармакологии . 614 (1–3): 30–37. дои : 10.1016/j.ejphar.2009.04.024 . ПМИД 19383493 .

[8] Вонг М.Г., Дефина Дж.А., Эндрюс П.Р. (апрель 1986 г.). «Конформационный анализ клинически активных противосудорожных препаратов». Журнал медицинской химии . 29 (4): 562–572. дои : 10.1021/jm00154a022 . ПМИД 3959032 .

[9] Бруно-Бланш Л., Гальвес Х., Гарсиа-Доменек Р. (август 2003 г.). «Топологический виртуальный скрининг: способ найти новые противосудорожные препараты среди химического разнообразия». Письма по биоорганической и медицинской химии . 13 (16): 2749–2754. дои : 10.1016/S0960-894X(03)00535-3 . ПМИД 12873507 .

[10] Каминский К., Жепка С., Обниска Дж. (октябрь 2011 г.). «Синтез и противосудорожная активность новых 1-[2-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)этил]пирролидин-2,5-дионов». Письма по биоорганической и медицинской химии . 21 (19): 5800–5803. дои : 10.1016/j.bmcl.2011.07.118 . ПМИД 21875804 .

[Bialer-11] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л Биалер М., Йоханнессен С.И., Купферберг Х.Дж., Леви Р.Х., Перукка Э., Томсон Т. (январь 2007 г.). «Отчет о ходе разработки новых противоэпилептических препаратов: итоги Восьмой Эйлатской конференции (EILAT VIII)». Исследования эпилепсии . 73 (1): 1–52. doi : 10.1016/j.eplepsyres.2006.10.008 . ПМИД 17158031 . S2CID 45026113 .

[Crowder-12] Краудер К.М., Гюнтер Дж.М., Джонс Т.А., Хейл Б.Д., Чжан Х.З., Петерсон М.Р. и др. (декабрь 1999 г.). «Аномальная нейротрансмиссия у мышей, у которых отсутствует белок синаптических везикул 2A (SV2A)» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (26): 15268–15273. Бибкод : 1999PNAS...9615268C . дои : 10.1073/pnas.96.26.15268 . ПМК 24809 . ПМИД 10611374 .

[Lynch-13] Jump up to: ^а ^б Линч Б.А., Ламбенг Н., Нока К., Кенсель-Хаммес П., Баджали С.М., Матань А., Фукс Б. (июнь 2004 г.). «Белок синаптических пузырьков SV2A является местом связывания противоэпилептического препарата леветирацетама» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (26): 9861–9866. Бибкод : 2004PNAS..101.9861L . дои : 10.1073/pnas.0308208101 . ПМК 470764 . ПМИД 15210974 .

[Luszcki-14] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Лущки JJ (март – апрель 2009 г.). «Противоэпилептические препараты третьего поколения: механизмы действия, фармакокинетика и взаимодействие». Фармакологические отчеты . 61 (2): 197–216. дои : 10.1016/s1734-1140(09)70024-6 . ПМИД 19443931 . S2CID 72918370 .

[Rigo-15] Фариа Л.К., Сильва А.С., Приэль М.Р., Наффа-Маццакоратти, доктор медицинских наук, Моди И, Кавалейру Э.А. (2005). «Селетрацетам (ucb 44212): влияние на тормозную и возбуждающую нейротрансмиссию» . Эпилепсия . 46 (Приложение 8): 110. doi : 10.1111/j.1528-1167.2005.460801_14.x . S2CID 221732819 .

[16] Поллард-младший, Френч-Джей (декабрь 2006 г.). «Противоэпилептические препараты в разработке». «Ланцет». Неврология . 5 (12): 1064–1067. дои : 10.1016/S1474-4422(06)70627-5 . ПМИД 17110287 . S2CID 22569327 .

[Strolin-17] Стролин Бенедетти М., Уомсли Р., Николас Дж. М., Янг С., Балтес Э. (ноябрь 2003 г.). «Фармакокинетика и метаболизм 14C-леветирацетама, нового противоэпилептического средства, у здоровых добровольцев». Европейский журнал клинической фармакологии . 59 (8–9): 621–630. дои : 10.1007/s00228-003-0655-6 . ПМИД 14530892 . S2CID 25017909 .

[18] Маргиняну Д.Г., Клитгаард Х. (октябрь 2000 г.). «Ингибирование гиперсинхронии нейронов in vitro отличает леветирацетам от классических противоэпилептических препаратов». Фармакологические исследования . 42 (4): 281–285. дои : 10.1006/phrs.2000.0689 . ПМИД 10987984 .

[pmid16621450-19] Рогавский М.А. (июнь 2006 г.). «Различные механизмы разработки противоэпилептических препаратов» . Исследования эпилепсии . 69 (3): 273–294. doi : 10.1016/j.eplepsyres.2006.02.004 . ПМК 1562526 . ПМИД 16621450 .

[Hughes-20] Хьюз-младший (август 2009 г.). «Авансовые припадки: обзор недавних отчетов с новыми концепциями». Эпилепсия и поведение . 15 (4): 404–412. дои : 10.1016/j.yebeh.2009.06.007 . ПМИД 19632158 . S2CID 22023692 .

[21] Мареско С., Вернь М., Деполис А. (1992). «Генетическая абсансная эпилепсия у крыс из Страсбурга — обзор». В Мареско С., Вернь М., Бернаскони Р. (ред.). Генерализованная бессудорожная эпилепсия: внимание к рецепторам ГАМК-В . стр. 37–69. дои : 10.1007/978-3-7091-9206-1_4 . ISBN 978-3-211-82340-8 .

[22] Стефан Х, Стейнхофф Б.Дж. (октябрь 2007 г.). «Новые лекарства от эпилепсии и другие варианты лечения». Европейский журнал неврологии . 14 (10): 1154–1161. дои : 10.1111/j.1468-1331.2007.01706.x . ПМИД 17880570 . S2CID 41155699 .

[Brodie-23] Jump up to: ^а ^б Броди MJ (май 2001 г.). «Нужны ли нам еще новые противоэпилептические препараты?». Исследования эпилепсии . 45 (1–3): 3–6. дои : 10.1016/S0920-1211(01)00203-0 . ПМИД 11461782 . S2CID 37908949 .

[Bialer2004-24] Биалер М., Йоханнессен С.И., Купферберг Х.Дж., Леви Р.Х., Перукка Э., Томсон Т. (сентябрь – октябрь 2004 г.). «Отчет о ходе разработки новых противоэпилептических препаратов: итоги Седьмой Эйлатской конференции (EILAT VII)». Исследования эпилепсии . 61 (1–3): 1–48. doi : 10.1016/j.eplepsyres.2004.07.010 . ПМИД 15570674 . S2CID 1154454 .

[25] Лиз П.Т., Голдуотер Д.Р., Халховен Р., Салас Э., Тубланк Н., Чен Д. и др. (2006). «Селетрацетам (UCB 44212): безопасность, переносимость и фармакокинетика однократного и многократного повышения дозы у здоровых субъектов» . Рефераты Американского общества эпилепсии : 2.131. Архивировано из оригинала 29 октября 2013 г. Проверено 15 мая 2012 г.

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]