Иммунохимия глютена

Иммунохимия Triticeae глютена заболеваний . важна при ряде воспалительных Его можно подразделить на врожденные реакции (прямая стимуляция иммунной системы), презентацию, опосредованную классом II ( HLA DQ ), , опосредованную классом I стимуляцию клеток-киллеров , и распознавание антител . Реакция на глютена белки и полипептидные области различается в зависимости от типа чувствительности к глютену. Реакция также зависит от генетического состава генов человеческого лейкоцитарного антигена . При глютен-чувствительной энтеропатии существует четыре типа распознавания: врожденный иммунитет (форма прайминга клеточного иммунитета), HLA-DQ и антителами распознавание глиадина и трансглутаминазы . При идиопатической чувствительности к глютену удалось решить только распознавание антител к глиадину. При аллергии на пшеницу пути ответа опосредованы IgE против других белков пшеницы и других форм глиадина.

Иллюстрация двух альфа-глиадинов, показывающих два протеолитически устойчивых участка. Вверху показаны 6 сайтов Т-клеток в 33-члене, а внизу показаны пептиды врожденного иммунного ответа и два сайта связывания CXCR3.

Врожденный иммунитет

Базовые условия

Нормальный кишечник

Белки пшеницы взаимодействуют с иммунной системой посредством DQ2-опосредованной запрограммированной гибели клеток (апоптоза) кишечника у чувствительных людей. Новое исследование показывает, что глютеновая кишка может быть предрасположена к чувствительности в отсутствие генетических факторов HLA. ^{[ 1 ]}

Как диетические белки попадают в кровь

В нормальном кишечнике белки перевариваются до пептидов пепсином поджелудочной ( желудком ), трипсином и химотрипсином (полученными из железы и активируемыми в кишечнике). Пептиды далее перевариваются, когда они приближаются к ворсинкам, где пептидазы щеточной каймы расщепляют белки на аминокислоты . На большей части тонкого кишечника только небольшие растворенные вещества , такие как вода, могут пересекать плотные соединения , однако в некоторых участках кишечника могут пересекаться пептиды размером до 500 дальтон (длина 4 аминокислотных остатка). ^{[ 1 ]}

Чувствительный к глютену кишечник

Появляется все больше доказательств того, что чувствительный к глютену кишечник отличается от нормального кишечника: несколько пептидов глютена могут проникать за мембранные клетки щеточной каймы. Например, «33-член» α-2 глиадина на величину превышает размер, исключающий плотное соединение, пептиды глиадина ω-5 были обнаружены в кровотоке людей с анафилаксией, вызванной физической нагрузкой , чему способствовали салицилаты. А врожденный 25 способен достигать мононуклеарных клеток в чревном кишечнике, но в нормальном кишечнике расщепляется пептидазами щеточной каймы. Возможно, именно эта более низкая активность пептидаз объясняет присутствие этих пептидов за мембраной щеточной каймы. Недавно было обнаружено, что пептид глиадина α-9 способен связывать рецептор «CXCR3», увеличивая выработку зонулина и ослабляя плотные соединения. Это может объяснить, как в целом более крупные пептиды могут проникать в чувствительный к глютену кишечник. ^{[ 2 ]}

Врожденный иммунитет к глютену относится к иммунному ответу , который работает независимо от распознавания Т-клеточным рецептором или антителами «врожденного» пептида. Этот пептид действует непосредственно на клетки, например моноциты, стимулируя их рост и дифференцировку. ^{[ 1 ]} Врожденный иммунитет к глютену осложняется очевидной ролью глютена в обходе нормальной защиты хозяина и механизмов исключения пептидов в кишечнике. Хотя эти действия и не являются врожденными, они позволяют глиадину проникать в области, где покровительствуют многие лимфоциты. Обходя эти фильтры, глиадин изменяет нормальное поведение как пищеварительных клеток, называемых энтероцитами или эпителиальными клетками, так и лимфоцитов. Это увеличивает вероятность возникновения чувствительности (см. «Основные условия»). Одним из возможных объяснений того, почему некоторые люди становятся чувствительными, является то, что эти люди могут не вырабатывать адекватные пептидазы в некоторых областях кишечника, что позволяет этим пептидам выжить. Другим объяснением для некоторых может быть то, что пищевые химикаты или лекарства ослабляют защиту. Это может иметь место при аллергии на ω5-глиадин с чувствительностью к салицилатам. Ни на основании генетики, ни на основе долгосрочных исследований восприимчивых людей нет четкого объяснения того, почему эти ограничения на пептиды кишечника могут измениться.

Иллюстрация сайтов врожденного пептида и CXCR3 на альфа-9-глиадине

Попав внутрь, α-9 глиадин 31–55 проявляет способность активировать недифференцированные иммунные клетки, которые затем пролиферируют, а также продуцируют воспалительные цитокины , особенно интерлейкин 15 (IL-15). Это вызывает ряд последующих реакций, которые являются провоспалительными. Другой пептид, который может иметь врожденное поведение, - это пептиды, связывающие рецептор «CXCR3». Этот рецептор существует на энтероцитах, мембранных клетках щеточной каймы. Пептид вытесняет иммунный фактор и сигнализирует о нарушении мембранного уплотнения, плотных соединений между клетками.

Альфа-глиадин 31–43

Глютен несет врожденный ответный пептид (IRP), обнаруженный на глиадине α-9 в положениях 31–43, а также на глиадинах α-3, 4, 5, 8 и 11. IRP находится в области длиной в 25 аминокислот, устойчивой к протеазам поджелудочной железы . 25-мер также устойчив к щеточной каймы мембран пептидазам тонкой кишки у больных целиакией. ^{[ 3 ]} IRP индуцировал быструю экспрессию интерлейкина 15 (IL15) и других факторов. ^{[ 4 ]} Таким образом, IRP активирует иммунную систему. ^{[ 1 ]}^{[ 5 ]} Исследования показывают, что, в то время как у нормальных людей пептид со временем обрезается, образуя неактивный пептид, у больных целиакией 19-мер может потерять остаток с одного или другого конца, после длительной инкубации 50% остаются нетронутыми.

Интраэпителиальные лимфоциты и IL15

Высвобождение IL15 является основным фактором целиакии, поскольку было обнаружено, что IL15 привлекает интраэпителиальные лимфоциты (IEL), которые характеризуют целиакию 1 и 2 степени по Маршу. ^{[ 6 ]} Лимфоциты, привлеченные IL-15, состоят из маркеров, обогащенных естественными клетками-киллерами по сравнению с нормальными Т-хелперными клетками . Одна из гипотез заключается в том, что IL-15 индуцирует сильную воспалительную реакцию Th1, которая активирует Т-хелперные клетки (специфичные для глиадина, ограниченные DQ2), которые затем управляют деструктивной реакцией, но причина, по которой воспалительные клетки развиваются раньше, чем глиадин-специфичные хелперные клетки, неизвестна. ^{[ 7 ]} Реакция IRP отличается от типичных реакций, стимулирующих высвобождение IL15, таких как вирусная инфекция . Кроме того, не участвуют другие цитокины, такие как IL12 и IL2 , которые обычно связаны со стимуляцией Т-хелперов. В этих двух отношениях врожденная пептидная активация Т-клеток при целиакии является странной. IL-15, по-видимому, индуцирует увеличение MICA и NKG2D , что может усиливать уничтожение клеток щеточной каймы. ^{[ 1 ]}

Кроме того, врожденный иммунитет к пептиду IRP участвует в развитии целиакии , герпетиформного дерматита и, возможно, ювенильного диабета . IRP нацелен на моноциты и увеличивает выработку IL-15 по независимому от HLA-DQ пути. Последующее исследование показало, что и эта область, и «33-мер» могут вызывать один и тот же ответ в клетках как больных целиакией, так и больных без целиакии. Однако, в отличие от людей, не страдающих целиакией, обработанные глютеновые клетки производят нитрит -маркер заболевания . ^{[ 8 ]} Это указывает на еще одну аномалию у людей с целиакией, которая позволяет стимуляции выходить за пределы нормального здорового состояния. После обширных исследований не выявлено какой-либо известной генетической связи с этим заболеванием, которая, по-видимому, выделяется в настоящее время и предполагает участие других факторов окружающей среды в дефекте.

Проникающие пептиды

Некоторые альфа-глиадин обладают и другими свойствами прямого действия . Другие пептиды глиадина, один из которых находится в богатой глютамином области, а другой пептид, «QVLQQSTYQLLQELCCQHLW», связывают хемоаттрактантный рецептор CXCR3 . Глиадин связывается, блокирует и вытесняет фактор I-TAC , который связывает этот рецептор. ^{[ 2 ]} При этом он привлекает больше рецепторов CXCR3, увеличивает MyD88 и зонулина . экспрессию ^{[ 1 ]}^{[ 9 ]} Фактор, который он вытесняет, I-TAC, является аттрактантом Т-клеток. Этот пептид также может быть вовлечен в повышенный риск развития диабета 1 типа , поскольку выработка зонулина также является фактором. ^{[ 10 ]} Это срабатывание зонулина в конечном итоге приводит к деградации плотных соединений, позволяя крупным растворенным веществам, таким как протеолитически устойчивые фрагменты глиадина, проникать за мембранные клетки щеточной каймы.

В одном исследовании изучали влияние ω-5-глиадина, основной причины WD-EIA , и обнаружили повышенную проницаемость клеток кишечника. ^{[ 11 ]} Другие исследования показывают, что реактивность IgE к глиадину ω-5 значительно увеличивается при дезамидировании или сшивании с трансглутаминазой. ^{[ 12 ]}

Ограничения HLA класса I для глиадина

Ограничения HLA класса I по отношению к глиадину недостаточно изучены. Презентация HLA-A2 была исследована. Антигены HLA-A могут опосредовать апоптоз HLA A*0201 с гаплотипами HLA-DQ8 . при аутоиммунных заболеваниях, и было зарегистрировано наличие ^{[ 13 ]} Сайты класса I обнаружены на карбоксильном конце глиадина в положениях 123–131, 144–152 и 172–180. Участие ответов класса I может быть незначительным, поскольку антитела к трансглутаминазе коррелируют с патогенезом, а распознавание трансглутаминазы внеклеточного матрикса и клеточной поверхности может объяснить разрушение при целиакии. Этот процесс включает антителозависимую клеточную цитотоксичность . Что касается рецептора под названием FOS, эвфемистически называемого «рецептором смерти», энтероциты, по-видимому, сверхэкспрессируют этот рецептор при поражениях целиакии. Есть предположение, что презентация класса I глиадина, тТГ или других пептидов вызывает передачу сигналов. Роль рецепторов класса I в клеточно-опосредованной запрограммированной гибели клеток (энтероцитов) неизвестна.

ВПК

Эти белки называются последовательностями A и B, связанными с полипептидом MHC класса I. Обнаруженные с помощью анализа гомологии последовательностей, эти белки обнаруживаются на поверхности энтероцитов тонкого кишечника и, как полагают, играют роль в заболеваниях. Исследования на сегодняшний день не выявили мутаций, которые увеличивали бы риск MICA.

HLA-DQ распознавание глютена


Иллюстрация HLA-DQ с пептидом в связывающем кармане	Рецептор HLA DQ со связанным пептидом и TCR

Понимание гаплотипов DQ и изоформ DQ

Гаплотипы DQ

У каждой особи имеется 22 пары аутосом . Комплекс HLA у человека представляет собой большой участок, ~3 миллиона нуклеотидов , на 6-й хромосоме , внутри этого участка находится большое количество генов . DQ представляют собой два генетических локуса , расположенных рядом друг с другом. Один ген называется DQA1, а другой — DQB1. имеется множество аллелей . В каждом генетическом локусе

Антиген DQ, рецептор клеточной поверхности, состоит из двух полипептидных субъединиц . В каждом локусе имеются десятки аллелей, и многие из них создают уникальные субъединиц изоформы . Существует большое количество возможных комбинаций. Эволюция человека ограничила наиболее распространенные изоформы. Это более распространенные изоформы, кодируемые гаплотипами , которые почти всегда передаются без изменений от матери и отца человека от зачатия. Каждая аллель в каждом локусе имеет официальное название. Для альфа-субъединицы названия даны генами-аллелями. Например, основные аллели DQ 1 обозначаются как DQA1* 01 01, * 01 02, * 01 03, * 01 04. DQ1 относится к группам изоформ DQ α1 (исторически по серотипу), которые представляют собой часть 01 аллели. номер, последние две цифры идентифицируют конкретный аллель в этой группе. Все остальные серотипы DQ относятся к группам бета-цепей – DQ2, DQ3-(DQ7, DQ8, DQ9), DQ4, DQ5, DQ6. Распространенный способ записать фенотип (оба аллеля, которые есть у человека) как DQA1*0101/*0102. Этой информации недостаточно для идентификации изоформ человека. Нам также нужна информация о бета-цепи, лучший способ сделать это — обратиться к общим гаплотипам. Гаплотипы HLA-DQ обычно пишутся в формате: HLA-DQA1*0101:DQB1*0501. При рассмотрении гаплофенотипа человека форма DQA1*0102:DQB1*0602/DQA1*0501:DQB1*0201 совпадает с DQA1*0102/*0501 DQB1*0602/*0201. Вытянутая форма может быть использована для идентификации всех потенциальных изоформ. (См. изображение ниже)

Существует множество потенциальных изоформ DQ в результате спаривания цис- и транс -гаплотипов (см. изображение слева). Конечно, цис-гаплотипы встречаются чаще. Обычно большинство людей могут производить 4 изоформы, но две изоформы, как правило, наиболее распространены. Бывают случаи, когда это может быть не так, например, когда две бета-версии или две альфы очень похожи по структуре. Самое важное в отношении изоформ – разные пары изоформ субъединиц могут приводить к связыванию разных чужеродных или собственных антигенов . С точки зрения защиты от болезней, чем больше различных видов пептидов будет представлено, тем больше вероятность того, что иммунная система обнаружит патогены и быстро их удалит. Как следствие, гены HLA в большинстве популяций млекопитающих чрезвычайно вариабельны по сравнению с другими генами.

DQ2.5 и чувствительность к глютену

Однако для целиакии, по-видимому, существует одна изоформа, которая играет более важную роль. Эта изоформа представляет собой DQ α5-β2 (DQ2.5). Поскольку бета-цепь представляет собой β2, исторически ее называли DQ2. Не все изоформы DQ2 являются патогенными, но по крайней мере две, по-видимому, в большей степени связаны с заболеванием. Изоформа DQ2.5 не является редкостью: 25% американцев европеоидной расы являются носителями этой изоформы, тогда как >90% людей с целиакией являются носителями этой изоформы. DQ2 также увеличивается при глютен-чувствительной идиопатической нейропатии. Гаплотип DQA1*0501:DQB1*0201 является наиболее частым источником изоформы DQ2.5, называемой DQ2.5 _цис . Он обнаруживается почти у всех больных целиакией, и этот гаплотип часто называют также гаплотипом DQ2.5.

25% больных целиакией являются гомозиготами DQ2 (гомозиготы HLA DQB1*02), лишь небольшой процент из них не несет _цис -DQ2.5 . ^{[ 14 ]} Это меньшинство всегда представляет собой DQA1*0201:DQB1*0202 ( _цис- гомозиготы DQ2.2). ^{[ 15 ]}

Большинство гомозигот DQ2 являются гомозиготами гаплотипа DQ2.5 или гаплотипов DQ2.5 и DQ2.2. Эти гомозиготы DQ2 имеют тенденцию проявлять повышенное повреждение и деградацию слизистой оболочки и подвергаются наибольшему риску тяжелых осложнений целиакии, рефрактерного заболевания и Т-клеточной лимфомы, связанной с энтеритом (EATL). Риск заболевания, как правило, передается в семьях из-за _цис- гаплотипов, кодирующих DQ2.5. Атипично около 3% больных целиакией получают изоформу DQ2.5 в результате трансхромосомного кодирования. Это может произойти потому, что один гаплотип DQ, DQA1*0505:DQB1*0301 (DQ7.5), образует альфа-цепь, в которой вариабельная часть относительно DQA1*0501 отсекается во время обработки до гетеродимера DQ.

Следовательно, он может производить субъединицу α5. Гаплотипы DQ2.2 обеспечивают субъединицу β2, и, следовательно, фенотип DQ7.5/DQ2.2 создает _транс- изоформу DQ2.5.

Изоформа DQ имеет сложное генетическое участие в развитии целиакии. И эти поражения объясняют большинство заболеваний. Существует еще один гаплотип, который связан с заболеванием, хотя и не так распространен в Европе. Установлено, что DQ8 участвует в целиакии у людей, у которых DQ2 отсутствует. Гаплотип DQ8.1 кодирует гаплотип DQA1*0301:DQB1*0302 и представляет подавляющее большинство всех DQ8. DQ2,5 обычно самый высокий в северной, островной Европе и на территории Басков в Северной Испании. Частота фенотипа превышает 50% в некоторых частях Ирландии. DQ8 чрезвычайно высок у коренных американцев Центральной Америки и племен восточноамериканского происхождения, к счастью, большинство этих народов сохранили диету, основанную на кукурузе.

Белки HLA-DQ представляют собой полипептидные участки белков размером около 9 аминокислот и более (от 10 до 14 остатков, участвующих в связывании, что характерно для глиадина) на Т-лимфоцитах. ^{[ 16 ]} Белки глиадина могут адсорбироваться АПК . После расщепления в лизозомах APC пептиды глиадина могут быть возвращены на поверхность клетки, связанные с DQ, или они могут быть связаны и представлены непосредственно с поверхности клетки. ^{[ 17 ]} Основным источником воспалительного глютена является диетический глютен. Оптимальная реакционная способность глиадина возникает, когда белок частично переваривается лизоцимом тонкого кишечника и трипсином в протеолитические перевары. Эти полипептиды глютена могут затем проникнуть за эпителиальный слой клеток (мембрану), где в собственной пластинке пластинки находятся АПК и Т-клетки . (См. «Основные условия».)

APC, несущий на поверхности пептид DQ-глиадина, может связываться с Т-клетками, которые имеют антителоподобный рецептор Т-клеток, специфически распознаваемый DQ2.5 с глиадином. Таким образом, комплекс (APC-DQ-глиадин) стимулирует деление глиадин-специфичных Т-клеток. Эти клетки вызывают В-клеток , распознающих глиадин пролиферацию . В-клетки созревают в плазматические клетки, вырабатывающие антитела против глиадина . Это не вызывает целиакию и является неизвестным фактором идиопатического заболевания . энтеропатия Считается, что возникает, когда тканевая трансглутаминаза (тТГ) связывается глиадина с пептидами , которые проникают в собственную пластинку кишечных ворсинок . Полученная структура может быть представлена APC (с тем же глиадином, распознающим изоформы DQ) Т-клеткам, а В-клетки могут продуцировать антитела против трансглутаминазы . По-видимому, это приводит к разрушению ворсинок. Высвобождение глиадина трансглутаминазой не уменьшает заболеваемости. Когда тТГ-глиадин подвергается гидролизу , в результате образуется дезамидированный глиадин. деамидированный глиадиновые пептиды более воспалительны по сравнению с природными пептидами. Деамидированный глиадин также содержится в продуктах, в которые добавлен глютен, например, в пшеничном хлебе, пищевых пастах.

Основными белками глютена, участвующими в развитии целиакии, являются изоформы α-глиадина. Альфа-глиадин состоит из повторяющихся мотивов , которые при переваривании могут быть представлены молекулами HLA-DQ. DQ2.5 распознает несколько мотивов в белках глютена, и поэтому HLA-DQ может распознавать множество мотивов в каждом глиадине (см. Понимание гаплотипов DQ и изоформ DQ справа). ^{[ 18 ]} Однако было обнаружено, что ряд различных белков трибы травы Triticeae несут мотивы, представленные HLA DQ2.5 и DQ8. Пшеница имеет большое количество этих белков, поскольку ее геном содержит хромосомы, полученные от двух видов козлятника и примитивного вида пшеницы . ^{[ 19 ]}^{[ 20 ]} Положения этих мотивов у разных видов, штаммов и изоформ могут различаться из-за вставок и делеций в последовательности. Существует большое количество вариантов пшеницы и большое количество глиадинов в каждом варианте и, следовательно, много потенциальных сайтов. Эти белки после идентификации и секвенирования можно исследовать путем поиска гомологии последовательностей.

ДК α ⁵-б ² -связывающая щель с деамидированным пептидом глиадина (желтый), модифицированным из PDB : 1S9V ^{[ 21 ]}

HLA-DQ2.5

Распознавание глиадина HLA-DQ имеет решающее значение для патогенеза глютен-чувствительной энтеропатии; оно также, по-видимому, участвует в идиопатической чувствительности к глютену (см. « Понимание гаплотипов DQ и изоформ DQ» справа). HLA-DQ2 в основном представляет глиадины с изоформой HLA-DQ DQ2.5 (DQ α5-β2). Гомозиготы DQA1*0202:DQB1*0201 (DQ α2-β2), по-видимому, также способны презентировать патогенные пептиды глиадина, но в меньшем количестве с более низкой аффинностью связывания.

DQ2.5 и α-глиадин

Многие из этих глиадиновых мотивов являются субстратами тканевой трансглутаминазы и, следовательно, могут быть модифицированы путем дезамидирования в кишечнике для создания большего количества воспалительных пептидов. Наиболее важное узнавание, по-видимому, направлено на α-/β-глиадины. Пример повторения мотива во многих белках: глиадин α-2 (57–68) и (62–75) также обнаружен в глиадине α-4, α-9. ^{[ 22 ]} Многие глиадины содержат «мотив α-20», который встречается у пшеницы и других родов Triticeae (см. Также: мотивы глиадина «α-20» ). Альфа-2 секалин , клейкий белок ржи, состоит из двух перекрывающихся по аминоконцам участков Т-клеток в положениях (8–19) и (13–23). ^{[ 22 ]}

А2-глиадин

Иллюстрация 33-мерного дезамидированного α2-глиадина, аминокислоты 56–88 в последовательности, показывающая перекрытие трех разновидностей эпитопа Т-клеток. ^{[ 17 ]}

Хотя Т-клеточные ответы на многие проламины можно обнаружить при целиакии, один конкретный глиадин, α2-глиадин, по-видимому, является фокусом Т-клеток. ^{[ 23 ]} Эти ответы зависели от предшествующего лечения тканевой трансглутаминазой. Α2-глиадин отличается от других α-глиадинов, в частности, тем, что содержит вставку из 14 аминокислот. ^{[ 24 ]} Эта конкретная вставка создает шесть сайтов Т-клеток, тогда как в наиболее похожих глиадинах имеется два или меньше сайтов. Сайты принадлежат к трем группам эпитопов «α-I», «α-II» и «α-III». ^{[ 25 ]} Вставка также создает более крупную область α-глиадина, устойчивую к желудочно-кишечным протеазам. Наименьший перевар трипсина и химотрипсина для региона — 33-мер . ^{[ 1 ]} Эта конкретная область имеет три сайта тканевой трансглутаминазы, два сайта лежат в пределах вставки из 14 аминокислот, область максимальной стимуляции обнаружена с более чем 80% снижением ответа на нативную, недезаминированную последовательность в этом положении. ^{[ 26 ]} Из-за плотности сайтов Т-клеток на «33-мере» сродство к дезамидированному глиадину убедительно указывает на то, что его лучше всего рассматривать как одиночный сайт Т-клеток с гораздо более высоким сродством. ^{[ 1 ]} Один только этот сайт может удовлетворить все потребности адаптивного иммунитета Т-хелперов с участием HLA-DQ2.5 при некоторых заболеваниях целиакией.

DQ2.5 и γ-глиадин

Хотя гамма-глиадин не так важен для заболевания, опосредованного DQ2.5, как α-2-глиадин, существует ряд идентифицированных мотивов. Идентифицированными гамма-эпитопами являются DQ2-"γ-I", -"γ-II" (γ30), -"γ-III", -"γ-IV", -"γ-VI" и -"γ-VII". ^{[ 27 ]}^{[ 28 ]} Некоторые из этих эпитопов распознаются у детей, у которых нет реактивности Т-клеток к α-2 глиадину. ^{[ 29 ]} Фрагмент протеолитической устойчивости из 26 остатков был обнаружен на глиадине γ-5 в положениях 26–51, который имеет множественные эпитопы трансглутаминазы и Т-клеток. Этот сайт имеет пять перекрывающихся сайтов Т-клеток DQ2 - "γ-II", -"γ-III", -"γ-IV" и "γ-глия 2". ^{[ 30 ]} Компьютерный анализ 156 проламинов и глютелинов выявил гораздо более устойчивые фрагменты; один, γ-глиадин, содержащий 4 эпитопа, имел длину 68 аминокислот.

DQ2 и глютелины

Глютелины Triticeae, представленные DQ2, встречаются у некоторых больных целиакией. В пшенице низкомолекулярные глютенины часто имеют структурное сходство с проламинами аналогичных видов Triticeae. Были идентифицированы два мотива: K1-подобный (46–60), pGH3-подобный (41–59) и GF1 (33–51). Высокомолекулярный глютенин также был идентифицирован как потенциально токсичный белок. ^{[ 31 ]} Некоторые из HMW-глютенинов усиливают ответ на обработку трансглутаминазой, что указывает на то, что эти сайты могут быть аналогичны сайтам Т-клеток альфа-глиадина и гамма-глиадина. ^{[ 32 ]}

DQ2.2 ограниченные сайты глиадина

DQ2.2 может представлять меньшее количество сайтов с более низким сродством по сравнению с DQ2.5. Некоторые из этих сайтов обнаружены на γ-глиадине, глиадине, наиболее похожем на проламины других Triticeae родов , глиадине, который, по-видимому, похож на предковый. Антигенпрезентирующие клетки, несущие DQ2.2, могут представлять сайты альфа-глиадина, например, область альфа-II «33-мера», и, следовательно, «33-мер» может играть роль у индивидуумов, несущих DQ2.2, но связывающая способность существенно ниже. ^{[ 28 ]}

HLA-DQ8

HLA-DQ8 придает предрасположенность к целиакии, но по принципу, схожему с DQ2.5. ^{[ 33 ]} Гомозиготы DQ8, DQ2.5/DQ8 и DQ8/DQ2.2 выше, чем ожидалось, исходя из уровней в общей популяции (см.: Понимание гаплотипов DQ и изоформ DQ). ^{[ 15 ]} HLA-DQ8, как правило, не так вовлечен в наиболее тяжелые осложнения и не распознает «33-мер» α-2 глиадина в той же степени, что и DQ2.5. Меньшее количество пептидов глиадина (проламина) представлено HLA-DQ8. Было проведено несколько исследований адаптивного иммунного ответа у людей с DQ8/DQ2-. DQ8, по-видимому, в большей степени зависит от адаптивного иммунитета к карбоксильной половине альфа-глиадинов. ^{[ 34 ]} Кроме того, он, по-видимому, реагирует с гамма-глиадином в степени, сравнимой с DQ2.5. ^{[ 35 ]} Ответы Т-клеток на высокомолекулярный глютенин могут быть более важными при целиакии, опосредованной DQ8, чем при целиакии, опосредованной DQ2.5. ^{[ 31 ]}

Распознавание антител

Распознавание глютена антителами является сложным процессом. Прямое связывание с глютеном, таким как антитела против глиадина, имеет неоднозначный патогенез целиакии. Сшивание глиадина с тканевой трансглутаминазой приводит к выработке антител против трансглутаминазы, но это опосредовано распознаванием глиадина Т-клетками. Аллергическое распознавание глиадина тучными клетками и эозинофилами в присутствии IgE имеет заметные прямые последствия, такие как анафилаксия, вызванная физической нагрузкой .

Антитела против глиадина, подобные тем, которые обнаруживаются при целиакии, связываются с глиадином α-2 (57–73). ^{[ 36 ]} Этот сайт находится в пределах реактивного «33mer» Т-клеток, представленного DQ2.5. Были некоторые предположения, что пшеница играет роль в развитии ювенильного диабета , поскольку антитела к неклейкому запасу семян glb-1 (глобулину) участвуют в перекрестно-реактивных аутоантигенных антителах, которые разрушают островковые клетки поджелудочной железы. ^{[ 37 ]} обнаружены антиглиадиновые антитела. К синапсину I ^{[ 38 ]} Омега-глиадин и антитела к субъединице глютенина HMW чаще всего обнаруживаются у людей с анафилаксией, вызванной физической нагрузкой, и аллергией Бейкера и представляют собой мощный класс аллергенов на глютен. Неклейкие белки пшеницы также являются аллергенами, к ним относятся: ЛТБ ( альбумин / глобулин ), тиоредоксин -hB и пероксидаза пшеничной муки . ^{[ 39 ]}^{[ 40 ]}^{[ 41 ]}^{[ 42 ]} Было обнаружено, что конкретный пептид из 5 остатков, мотив Gln-Gln-Gln-Pro-Pro, является основным аллергеном пшеницы. ^{[ 43 ]}

приручения Triticeae Иммунохимия

Новые иммуногенные мотивы появляются в литературе почти ежемесячно, а также появляются новые последовательности белков глиадина и Triticeae , содержащие эти мотивы. Рестрикционный пептид HLA DQ2.5 "IIQPQQPAQ" произвел примерно 50 совпадений идентичных последовательностей в поиске NCBI-Blast - один из нескольких десятков известных мотивов. ^{[ 22 ]} тогда как была исследована лишь небольшая часть вариантов глютена Triticeae. По этой причине иммунохимию лучше всего обсуждать на уровне Triticeae , поскольку ясно, что особые иммунологические свойства белков, по-видимому, имеют базальное сродство к этому таксону, концентрируясь в пшенице из-за ее трех различных геномов. Некоторые текущие исследования утверждают, что устранение токсичности глиадинов из пшеницы вполне возможно. ^{[ 44 ]} но, как показывает вышеизложенное, проблема колоссальна. Существует множество белков глютена, три генома со множеством генов для альфа-, гамма- и омега-глиадинов. Для каждого мотива присутствует множество геномных локусов, и существует множество мотивов, некоторые из которых еще не известны.

Существуют разные штаммы Triticeae для разных промышленных применений; твердые сорта для макарон и пищевых паст, два вида ячменя для пива, хлебная пшеница, используемая в разных районах с разными условиями выращивания. Замена этих мотивов не является реалистичной задачей, поскольку заражение 0,02% пшеницы в безглютеновой диете считается патогенным и потребует замены мотивов во всех известных региональных сортах — потенциально тысячи генетических модификаций. ^{[ 44 ]} Реакции класса I и антител следуют за распознаванием класса II и не имеют большой корректирующей ценности при изменении. Пептид врожденного ответа может быть серебряной пулей, если предположить, что на каждый белок приходится только один из них и только несколько геномных локусов с белком. Нерешенные вопросы, имеющие отношение к полному пониманию иммунных реакций на глютен, заключаются в следующем: почему скорость позднего проявления чувствительности к глютену быстро растет? Действительно ли это проблема с пшеницей или что-то, что происходит с пшеницей или с теми, кто ее ест (например, инфекционные заболевания являются триггером? Некоторые люди восприимчивы по генетике (раннее начало), но многие случаи с поздним началом могут иметь разные триггеры, потому что нет ничего, что генетически отделяло бы от 30 до 40% людей, у которых может быть чувствительность к Triticeae, от примерно 1%, у которых в течение жизни будет некоторая степень этого заболевания.

Другой способ сделать пшеницу менее иммуногенной — вставить протеолитические сайты в более длинные мотивы (25-мерные и 33-мерные), способствуя более полному перевариванию.

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ван Хил Д.А., Вест Дж. (июль 2006 г.). «Последние достижения в области целиакии» . Гут . 55 (7): 1037–46. дои : 10.1136/gut.2005.075119 . ПМК 1856316 . ПМИД 16766754 .
^ Jump up to: ^а ^б Ламмерс К.М., Лу Р., Браунли Дж. и др. (июль 2008 г.). «Глиадин вызывает увеличение проницаемости кишечника и высвобождение зонулина путем связывания с хемокиновым рецептором CXCR3» . Гастроэнтерология . 135 (1): 194–204.е3. дои : 10.1053/j.gastro.2008.03.023 . ПМЦ 2653457 . ПМИД 18485912 .
^ Мамоне Дж., Ферранти П., Росси М. и др. (август 2007 г.). «Идентификация пептида альфа-глиадина, устойчивого к пищеварительным ферментам: последствия целиакии». Дж. Хроматогр. Б. 855 (2): 236–41. дои : 10.1016/j.jchromb.2007.05.009 . ПМИД 17544966 .
^ Другими факторами являются (COX-2, CD25, активация киназы p38 MAP CD3-отрицательными клетками (мононуклеарные клетки Lamina proxima) и CD83 на дендритных клетках.
^ Майури Л., Чаччи С., Риккарделли И., Вакка Л., Райя В., Ауриккио С., Пикард Дж., Осман М., Куаратино С., Лондей М. (2003). «Связь между врожденным ответом на глиадин и активацией патогенных Т-клеток при целиакии». Ланцет . 362 (9377): 30–37. дои : 10.1016/S0140-6736(03)13803-2 . ПМИД 12853196 . S2CID 29403502 .
^ Майури Л., Чаччи С., Вакка Л. и др. (январь 2001 г.). «IL-15 управляет специфической миграцией интраэпителиальных лимфоцитов CD94 + и TCR-гаммадельта + в органных культурах пациентов, получающих лечение целиакией». Являюсь. Дж. Гастроэнтерол . 96 (1): 150–6. дои : 10.1111/j.1572-0241.2001.03437.x . ПМИД 11197245 . S2CID 13341942 .
^ Лондей М., Чаччи С., Риккарделли И., Вакка Л., Кваратино С., Майури Л. (май 2005 г.). «Глиадин как стимулятор врожденных реакций при целиакии». Мол. Иммунол . 42 (8): 913–8. дои : 10.1016/j.molimm.2004.12.005 . ПМИД 15829281 .
^ Бернардо Д., Гарроте Х.А., Фернандес-Саласар Л., Риестра С., Арранс Э. (2007). «Действительно ли глиадин безопасен для людей, не страдающих целиакией? Производство интерлейкина 15 в культуре биопсии у людей, не страдающих целиакией, которым вводили пептиды глиадина» . Гут . 56 (6): 889–90. дои : 10.1136/gut.2006.118265 . ЧВК 1954879 . ПМИД 17519496 .
^ Томас К.Е., Сапоне А., Фазано А. , Фогель С.Н. (февраль 2006 г.). «Глиадиновая стимуляция экспрессии воспалительных генов мышиных макрофагов и кишечной проницаемости зависит от MyD88: роль врожденного иммунного ответа при целиакии» . Дж. Иммунол . 176 (4): 2512–21. doi : 10.4049/jimmunol.176.4.2512 . ПМИД 16456012 .
^ Сапоне А., де Магистрис Л., Питзак М. и др. (май 2006 г.). «Повышение регуляции зонулина связано с повышенной проницаемостью кишечника у пациентов с диабетом 1 типа и их родственников» . Диабет . 55 (5): 1443–9. дои : 10.2337/db05-1593 . ПМИД 16644703 .
^ Бодинье М., Легу М.А., Пино Ф. и др. (май 2007 г.). «Возможности кишечной транслокации аллергенов пшеницы с использованием клеточной линии Caco-2». Дж. Агрик. Пищевая хим . 55 (11): 4576–83. дои : 10.1021/jf070187e . ПМИД 17477542 .
^ Палосуо К., Варйонен Э., Нурккала Дж. и др. (июнь 2003 г.). «Опосредованное трансглутаминазой перекрестное связывание пептической фракции глиадина омега-5 повышает реактивность IgE при пшенично-зависимой анафилаксии, вызванной физической нагрузкой». Дж. Аллергическая клиника. Иммунол . 111 (6): 1386–92. дои : 10.1067/май.2003.1498 . ПМИД 12789243 .
^ Джанфрани С., Тронконе Р., Муджионе П., Косентини Е., Де Паскаль М., Фаруоло С., Сенгер С., Терраццано Г., Саутвуд С., Ауриккио С., Сетте А (2003). «Ассоциация целиакии с ответами CD8+ Т-клеток: идентификация нового HLA-A2-рестриктированного эпитопа, полученного из глиадина» . Дж Иммунол . 170 (5): 2719–26. дои : 10.4049/jimmunol.170.5.2719 . ПМИД 12594302 .
^ ван Бельзен М.Дж., Кулеман Б.П., Крузиус Дж.Б. и др. (май 2004 г.). «Определение вклада региона HLA у цис-DQ2-положительных пациентов с целиакией» . Гены Иммунитет . 5 (3): 215–20. дои : 10.1038/sj.gene.6364061 . ПМИД 15014431 .
^ Jump up to: ^а ^б Карелл К., Лука А.С., Муди С.Дж. и др. (апрель 2003 г.). «Типы HLA у пациентов с целиакией, не несущих гетеродимер DQA1 * 05-DQB1 * 02 (DQ2): результаты Европейского генетического кластера по целиакии». Хм. Иммунол . 64 (4): 469–77. дои : 10.1016/S0198-8859(03)00027-2 . ПМИД 12651074 .
^ ван де Вал Ю., Кой Ю. М., Дрейфхаут Дж. В., Амонс Р., Конинг Ф. (1996). «Характеристики связывания пептидов молекулы DQ (альфа1 * 0501, бета1 * 0201), связанной с целиакией». Иммуногенетика . 44 (4): 246–53. дои : 10.1007/BF02602553 . ПМИД 8753854 . S2CID 6103676 .
^ Jump up to: ^а ^б Цяо С.В., Бергсенг Э., Молберг О., Ся Дж., Флекенштейн Б., Хосла С., Соллид Л.М. (2004). «Презентация антигена Т-клеткам, полученным из целиакии, 33-мерного пептида глиадина, естественным образом образующегося в результате желудочно-кишечного пищеварения» . Дж. Иммунол . 173 (3): 1756–1762. doi : 10.4049/jimmunol.173.3.1757 . ПМИД 15265905 .
^ Маклахлан А., Каллис П.Г., Корнелл Х.Дж. (октябрь 2002 г.). «Использование расширенных аминокислотных мотивов для сосредоточения внимания на токсичных пептидах при целиакии». Дж. Биохим. Мол. Биол. Биофиз . 6 (5): 319–24. дои : 10.1080/1025814021000003238 . ПМИД 12385967 .
^ Хойн М., Шефер-Прегль Р., Клаван Д., Кастанья Р., Акчерби М., Борги Б., Саламини Ф. (1997). «Место одомашнивания пшеницы Эйнкорн, выявленное с помощью отпечатков пальцев ДНК» . Наука . 278 (5341): 1312–1314. Бибкод : 1997Sci...278.1312H . дои : 10.1126/science.278.5341.1312 .
^ Дворжак Дж., Ахунов Э.Д., Ахунов А.Р., Дил КР, Луо М.С. (2006). «Молекулярная характеристика диагностического ДНК-маркера одомашненной тетраплоидной пшеницы доказывает поток генов от дикой тетраплоидной пшеницы к гексаплоидной пшенице» . Мол Биол Эвол . 23 (7): 1386–1396. дои : 10.1093/molbev/msl004 . ПМИД 16675504 .
^ Ким С., Кварстен Х., Бергсенг Э., Хосла С., Соллид Л. (2004). «Структурная основа HLA-DQ2-опосредованной презентации эпитопов глютена при целиакии» . Proc Natl Acad Sci США . 101 (12): 4175–9. Бибкод : 2004PNAS..101.4175K . дои : 10.1073/pnas.0306885101 . ПМЦ 384714 . ПМИД 15020763 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Вейдер Л., Степняк Д., Бунник Э., Кой Ю., де Хаан В., Дрейфхаут Дж., Ван Вилен П., Конинг Ф. (2003). «Характеристика токсичности зерновых для пациентов с целиакией на основе гомологии белков в зернах» . Гастроэнтерология . 125 (4): 1105–13. дои : 10.1016/S0016-5085(03)01204-6 . ПМИД 14517794 . S2CID 22094734 .
^ Арентц-Хансен Х., Кернер Р., Молберг О. и др. (февраль 2000 г.). «Реакция кишечных Т-клеток на альфа-глиадин при целиакии у взрослых сосредоточена на одном деамидированном глютамине, на который воздействует тканевая трансглутаминаза» . Дж. Эксп. Мед . 191 (4): 603–12. дои : 10.1084/jem.191.4.603 . ПМК 2195837 . ПМИД 10684852 .
^ Последовательность вставки: PQPQLPYPQPQLPY. Арентц-Хансен Х., Кернер Р., Мольберг О.; и др. (февраль 2000 г.). «Реакция кишечных Т-клеток на альфа-глиадин при целиакии у взрослых сосредоточена на одном деамидированном глютамине, на который воздействует тканевая трансглутаминаза» . Дж. Эксп. Мед . 191 (4): 603–12. дои : 10.1084/jem.191.4.603 . ПМК 2195837 . ПМИД 10684852 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
^ 1 сайт «α-I», 3 сайта «α-II» и 2 сайта «α-III», Цяо С.В., Бергсенг Э., Молберг Ø; и др. (август 2004 г.). «Презентация антигена Т-клеткам, полученным из целиакии, 33-мерного пептида глиадина, естественным образом образующегося в результате желудочно-кишечного пищеварения» . Дж. Иммунол . 173 (3): 1757–62. doi : 10.4049/jimmunol.173.3.1757 . ПМИД 15265905 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
^ Андерсон Р.П., ван Хил Д.А., Тай-Дин Дж.А., Джуэлл Д.П., Хилл А.В. (апрель 2006 г.). «Антагонисты и нетоксичные варианты доминантного эпитопа Т-клеток глиадина пшеницы при целиакии» . Гут . 55 (4): 485–91. дои : 10.1136/gut.2005.064550 . ПМК 1856168 . ПМИД 16299041 .
^ lim"γ-II" = IQPEQPAQL, lim"γ-III" = EQPEQPYPE, lim"γ-IV" = SQEFPQPEQ, "γ-VI" = PEQPFPEQPEQ и lim"γ-VII" = PQPQQQFPQ получены из Цяо С.В., Бергсенг Э., Молберг О., Юнг Г., Флекенштейн Б., Соллид Л.М. (июль 2005 г.). «Уточнение правил связывания эпитопа Т-клеток глиадина с ассоциированной с заболеванием молекулой DQ2 при целиакии: важность распределения пролина и деамидирования глутамина» . Дж. Иммунол . 175 (1): 254–61. дои : 10.4049/jimmunol.175.1.254 . ПМИД 15972656 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
^ Jump up to: ^а ^б Цяо С.В., Бергсенг Э., Молберг О., Юнг Г., Флекенштейн Б., Соллид Л.М. (июль 2005 г.). «Уточнение правил связывания эпитопа Т-клеток глиадина с ассоциированной с заболеванием молекулой DQ2 при целиакии: важность распределения пролина и деамидирования глутамина» . Дж. Иммунол . 175 (1): 254–61. дои : 10.4049/jimmunol.175.1.254 . ПМИД 15972656 .
^ Вейдер В., Кой Ю., Ван Вилен П. и др. (июнь 2002 г.). «Реакция глютена у детей с целиакией направлена на множественные пептиды глиадина и глютенина» . Гастроэнтерология . 122 (7): 1729–37. дои : 10.1053/gast.2002.33606 . ПМИД 12055577 .
^ Шан Л., Цяо С.В., Арентц-Хансен Х. и др. (2005). «Идентификация и анализ мультивалентных протеолитически устойчивых пептидов глютена: значение для целиакии» . J. Протеом Рез . 4 (5): 1732–41. дои : 10.1021/pr050173t . ПМЦ 1343496 . ПМИД 16212427 .
^ Jump up to: ^а ^б Дьюар Д., Амато М., Эллис Х., Поллок Э., Гонсалес-Синка Н., Визер Х., Циклитира П. (2006). «Токсичность высокомолекулярных субъединиц глютенина пшеницы для пациентов с целиакией». Eur J Гастроэнтерол Гепатол . 18 (5): 483–91. дои : 10.1097/00042737-200605000-00005 . ПМИД 16607142 . S2CID 13405457 .
^ Молберг О., Сольхейм Флете Н., Йенсен Т. и др. (август 2003 г.). «Кишечные Т-клеточные реакции на высокомолекулярные глютенины при целиакии». Гастроэнтерология . 125 (2): 337–44. дои : 10.1016/S0016-5085(03)00890-4 . ПМИД 12891534 .
^ HLA-DQ8 обычно относится к DQ8.1, DQA1*0301:DQB1*0302, но DQA1*0301 и DQA1*0303 могут продуцировать одну и ту же функциональную изоформу, редко DQA1*0503 находится в гаплотипе DQ8, он не имеет известной связи с заболеванием.
^ позиции (~ 230–240) и (> 241–<255) альфа-глиадина AJ133612 .
^ Для γ-глиадинов, глиадина γ-M369999, реакция происходит в нескольких местах (положения: (~ 16–24), (> 41–<60), (~ 79–90), (~ 94–102), (> 101-<120))
^ Бейтман Э.А., Ферри Б.Л., Зал А, Мисбах С.А., Андерсон Р., Келлехер П. (2004). «Антитела IgA пациентов с целиакией распознают доминантный Т-клеточный эпитоп А-глиадина» . Гут . 53 (9): 1274–1278. дои : 10.1136/gut.2003.032755 . ПМК 1774203 . ПМИД 15306584 .
^ Макфарлейн А.Дж., Бургхардт К.М., Келли Дж., Симелл Т., Симелл О., Альтосаар И., Скотт Ф.В. (2003). «Белок пшеницы (Triticum aestivum), связанный с диабетом 1 типа. Клон кДНК запасного глобулина пшеницы, Glb1, связан с повреждением островков» . J Биол Хим . 278 (1): 54–63. дои : 10.1074/jbc.M210636200 . ПМИД 12409286 .
^ Алаедини А., Окамото Х., Бриани С. и др. (2007). «Иммунная перекрестная реактивность при целиакии: антитела против глиадина связываются с синапсином нейронов I» . Дж. Иммунол . 178 (10): 6590–5. дои : 10.4049/jimmunol.178.10.6590 . ПМИД 17475890 .
^ Пасторелло Э.А., Фариоли Л., Конти А. и др. (2007). «Пищевая аллергия, опосредованная IgE пшеницы, у европейских пациентов: ингибиторы альфа-амилазы, белки-переносчики липидов и низкомолекулярные глютенины. Аллергенные молекулы, выявленные с помощью двойного слепого плацебо-контролируемого пищевого исследования». Международный архив аллергии и иммунологии . 144 (1): 10–22. дои : 10.1159/000102609 . ПМИД 17496422 . S2CID 202644198 .
^ Гомес Л., Мартин Э., Эрнандес Д. и др. (1990). «Члены семейства ингибиторов альфа-амилазы из эндосперма пшеницы являются основными аллергенами, связанными с астмой пекаря» . ФЭБС Летт . 261 (1): 85–8. дои : 10.1016/0014-5793(90)80642-В . ПМИД 2307238 .
^ Вайхель М., Глейзер А.Г., Баллмер-Вебер Б.К., Шмид-Грендельмайер П., Крамери Р. (2006). «Тиоредоксины пшеницы и кукурузы: новое семейство перекрестно-реактивных зерновых аллергенов, связанных с астмой пекаря» . Дж. Аллергическая клиника. Иммунол . 117 (3): 676–81. дои : 10.1016/j.jaci.2005.11.040 . ПМИД 16522470 .
^ Санчес-Монхе Р., Гарсиа-Касадо Г., Лопес-Отин С., Арментия А., Сальседо Г. (1997). «Пероксидаза пшеничной муки является частым аллергеном, вызывающим астму пекаря». Клин. Эксп. Аллергия . 27 (10): 1130–7. дои : 10.1111/j.1365-2222.1997.tb01149.x . ПМИД 9383252 . S2CID 24988439 .
^ Танабэ С., Араи С., Янагихара Ю., Мита Х., Такахаши К., Ватанабэ М. (1996). «Основной аллерген пшеницы имеет мотив Gln-Gln-Gln-Pro-Pro, идентифицированный как IgE-связывающий эпитоп». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 219 (2): 290–3. дои : 10.1006/bbrc.1996.0225 . ПМИД 8604979 .
^ Jump up to: ^а ^б Бенахмед М., Менсион Дж., Матысяк-Будник Т., Серф-Бенсуссан Н. (2003). «Целиакия: будущее без безглютеновой диеты??» . Гастроэнтерология . 125 (4): 1264–7. дои : 10.1016/j.gastro.2003.07.002 . ПМИД 14517809 .

[pmid16766754-1] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ван Хил Д.А., Вест Дж. (июль 2006 г.). «Последние достижения в области целиакии» . Гут . 55 (7): 1037–46. дои : 10.1136/gut.2005.075119 . ПМК 1856316 . ПМИД 16766754 .

[pmid18485912-2] Jump up to: ^а ^б Ламмерс К.М., Лу Р., Браунли Дж. и др. (июль 2008 г.). «Глиадин вызывает увеличение проницаемости кишечника и высвобождение зонулина путем связывания с хемокиновым рецептором CXCR3» . Гастроэнтерология . 135 (1): 194–204.е3. дои : 10.1053/j.gastro.2008.03.023 . ПМЦ 2653457 . ПМИД 18485912 .

[pmid17544966-3] Мамоне Дж., Ферранти П., Росси М. и др. (август 2007 г.). «Идентификация пептида альфа-глиадина, устойчивого к пищеварительным ферментам: последствия целиакии». Дж. Хроматогр. Б. 855 (2): 236–41. дои : 10.1016/j.jchromb.2007.05.009 . ПМИД 17544966 .

[4] Другими факторами являются (COX-2, CD25, активация киназы p38 MAP CD3-отрицательными клетками (мононуклеарные клетки Lamina proxima) и CD83 на дендритных клетках.

[Gluten_innate-5] Майури Л., Чаччи С., Риккарделли И., Вакка Л., Райя В., Ауриккио С., Пикард Дж., Осман М., Куаратино С., Лондей М. (2003). «Связь между врожденным ответом на глиадин и активацией патогенных Т-клеток при целиакии». Ланцет . 362 (9377): 30–37. дои : 10.1016/S0140-6736(03)13803-2 . ПМИД 12853196 . S2CID 29403502 .

[pmid11197245-6] Майури Л., Чаччи С., Вакка Л. и др. (январь 2001 г.). «IL-15 управляет специфической миграцией интраэпителиальных лимфоцитов CD94 + и TCR-гаммадельта + в органных культурах пациентов, получающих лечение целиакией». Являюсь. Дж. Гастроэнтерол . 96 (1): 150–6. дои : 10.1111/j.1572-0241.2001.03437.x . ПМИД 11197245 . S2CID 13341942 .

[pmid15829281-7] Лондей М., Чаччи С., Риккарделли И., Вакка Л., Кваратино С., Майури Л. (май 2005 г.). «Глиадин как стимулятор врожденных реакций при целиакии». Мол. Иммунол . 42 (8): 913–8. дои : 10.1016/j.molimm.2004.12.005 . ПМИД 15829281 .

[pmid17519496-8] Бернардо Д., Гарроте Х.А., Фернандес-Саласар Л., Риестра С., Арранс Э. (2007). «Действительно ли глиадин безопасен для людей, не страдающих целиакией? Производство интерлейкина 15 в культуре биопсии у людей, не страдающих целиакией, которым вводили пептиды глиадина» . Гут . 56 (6): 889–90. дои : 10.1136/gut.2006.118265 . ЧВК 1954879 . ПМИД 17519496 .

[pmid16456012-9] Томас К.Е., Сапоне А., Фазано А. , Фогель С.Н. (февраль 2006 г.). «Глиадиновая стимуляция экспрессии воспалительных генов мышиных макрофагов и кишечной проницаемости зависит от MyD88: роль врожденного иммунного ответа при целиакии» . Дж. Иммунол . 176 (4): 2512–21. doi : 10.4049/jimmunol.176.4.2512 . ПМИД 16456012 .

[pmid16644703-10] Сапоне А., де Магистрис Л., Питзак М. и др. (май 2006 г.). «Повышение регуляции зонулина связано с повышенной проницаемостью кишечника у пациентов с диабетом 1 типа и их родственников» . Диабет . 55 (5): 1443–9. дои : 10.2337/db05-1593 . ПМИД 16644703 .

[pmid17477542-11] Бодинье М., Легу М.А., Пино Ф. и др. (май 2007 г.). «Возможности кишечной транслокации аллергенов пшеницы с использованием клеточной линии Caco-2». Дж. Агрик. Пищевая хим . 55 (11): 4576–83. дои : 10.1021/jf070187e . ПМИД 17477542 .

[pmid12789243-12] Палосуо К., Варйонен Э., Нурккала Дж. и др. (июнь 2003 г.). «Опосредованное трансглутаминазой перекрестное связывание пептической фракции глиадина омега-5 повышает реактивность IgE при пшенично-зависимой анафилаксии, вызванной физической нагрузкой». Дж. Аллергическая клиника. Иммунол . 111 (6): 1386–92. дои : 10.1067/май.2003.1498 . ПМИД 12789243 .

[13] Джанфрани С., Тронконе Р., Муджионе П., Косентини Е., Де Паскаль М., Фаруоло С., Сенгер С., Терраццано Г., Саутвуд С., Ауриккио С., Сетте А (2003). «Ассоциация целиакии с ответами CD8+ Т-клеток: идентификация нового HLA-A2-рестриктированного эпитопа, полученного из глиадина» . Дж Иммунол . 170 (5): 2719–26. дои : 10.4049/jimmunol.170.5.2719 . ПМИД 12594302 .

[pmid15014431-14] ван Бельзен М.Дж., Кулеман Б.П., Крузиус Дж.Б. и др. (май 2004 г.). «Определение вклада региона HLA у цис-DQ2-положительных пациентов с целиакией» . Гены Иммунитет . 5 (3): 215–20. дои : 10.1038/sj.gene.6364061 . ПМИД 15014431 .

[pmid12651074-15] Jump up to: ^а ^б Карелл К., Лука А.С., Муди С.Дж. и др. (апрель 2003 г.). «Типы HLA у пациентов с целиакией, не несущих гетеродимер DQA1 * 05-DQB1 * 02 (DQ2): результаты Европейского генетического кластера по целиакии». Хм. Иммунол . 64 (4): 469–77. дои : 10.1016/S0198-8859(03)00027-2 . ПМИД 12651074 .

[pmid8753854-16] ван де Вал Ю., Кой Ю. М., Дрейфхаут Дж. В., Амонс Р., Конинг Ф. (1996). «Характеристики связывания пептидов молекулы DQ (альфа1 * 0501, бета1 * 0201), связанной с целиакией». Иммуногенетика . 44 (4): 246–53. дои : 10.1007/BF02602553 . ПМИД 8753854 . S2CID 6103676 .

[pmid15265905-17] Jump up to: ^а ^б Цяо С.В., Бергсенг Э., Молберг О., Ся Дж., Флекенштейн Б., Хосла С., Соллид Л.М. (2004). «Презентация антигена Т-клеткам, полученным из целиакии, 33-мерного пептида глиадина, естественным образом образующегося в результате желудочно-кишечного пищеварения» . Дж. Иммунол . 173 (3): 1756–1762. doi : 10.4049/jimmunol.173.3.1757 . ПМИД 15265905 .

[pmid12385967-18] Маклахлан А., Каллис П.Г., Корнелл Х.Дж. (октябрь 2002 г.). «Использование расширенных аминокислотных мотивов для сосредоточения внимания на токсичных пептидах при целиакии». Дж. Биохим. Мол. Биол. Биофиз . 6 (5): 319–24. дои : 10.1080/1025814021000003238 . ПМИД 12385967 .

[Karacada-19] Хойн М., Шефер-Прегль Р., Клаван Д., Кастанья Р., Акчерби М., Борги Б., Саламини Ф. (1997). «Место одомашнивания пшеницы Эйнкорн, выявленное с помощью отпечатков пальцев ДНК» . Наука . 278 (5341): 1312–1314. Бибкод : 1997Sci...278.1312H . дои : 10.1126/science.278.5341.1312 .

[Dvorak-20] Дворжак Дж., Ахунов Э.Д., Ахунов А.Р., Дил КР, Луо М.С. (2006). «Молекулярная характеристика диагностического ДНК-маркера одомашненной тетраплоидной пшеницы доказывает поток генов от дикой тетраплоидной пшеницы к гексаплоидной пшенице» . Мол Биол Эвол . 23 (7): 1386–1396. дои : 10.1093/molbev/msl004 . ПМИД 16675504 .

[21] Ким С., Кварстен Х., Бергсенг Э., Хосла С., Соллид Л. (2004). «Структурная основа HLA-DQ2-опосредованной презентации эпитопов глютена при целиакии» . Proc Natl Acad Sci США . 101 (12): 4175–9. Бибкод : 2004PNAS..101.4175K . дои : 10.1073/pnas.0306885101 . ПМЦ 384714 . ПМИД 15020763 .

[Gli_Motif-22] Jump up to: ^а ^б ^с Вейдер Л., Степняк Д., Бунник Э., Кой Ю., де Хаан В., Дрейфхаут Дж., Ван Вилен П., Конинг Ф. (2003). «Характеристика токсичности зерновых для пациентов с целиакией на основе гомологии белков в зернах» . Гастроэнтерология . 125 (4): 1105–13. дои : 10.1016/S0016-5085(03)01204-6 . ПМИД 14517794 . S2CID 22094734 .

[pmid10684852-23] Арентц-Хансен Х., Кернер Р., Молберг О. и др. (февраль 2000 г.). «Реакция кишечных Т-клеток на альфа-глиадин при целиакии у взрослых сосредоточена на одном деамидированном глютамине, на который воздействует тканевая трансглутаминаза» . Дж. Эксп. Мед . 191 (4): 603–12. дои : 10.1084/jem.191.4.603 . ПМК 2195837 . ПМИД 10684852 .

[24] Последовательность вставки: PQPQLPYPQPQLPY. Арентц-Хансен Х., Кернер Р., Мольберг О.; и др. (февраль 2000 г.). «Реакция кишечных Т-клеток на альфа-глиадин при целиакии у взрослых сосредоточена на одном деамидированном глютамине, на который воздействует тканевая трансглутаминаза» . Дж. Эксп. Мед . 191 (4): 603–12. дои : 10.1084/jem.191.4.603 . ПМК 2195837 . ПМИД 10684852 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )

[25] 1 сайт «α-I», 3 сайта «α-II» и 2 сайта «α-III», Цяо С.В., Бергсенг Э., Молберг Ø; и др. (август 2004 г.). «Презентация антигена Т-клеткам, полученным из целиакии, 33-мерного пептида глиадина, естественным образом образующегося в результате желудочно-кишечного пищеварения» . Дж. Иммунол . 173 (3): 1757–62. doi : 10.4049/jimmunol.173.3.1757 . ПМИД 15265905 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )

[pmid16299041-26] Андерсон Р.П., ван Хил Д.А., Тай-Дин Дж.А., Джуэлл Д.П., Хилл А.В. (апрель 2006 г.). «Антагонисты и нетоксичные варианты доминантного эпитопа Т-клеток глиадина пшеницы при целиакии» . Гут . 55 (4): 485–91. дои : 10.1136/gut.2005.064550 . ПМК 1856168 . ПМИД 16299041 .

[27] "γ-II" = IQPEQPAQL, lim"γ-III" = EQPEQPYPE, lim"γ-IV" = SQEFPQPEQ, "γ-VI" = PEQPFPEQPEQ и lim"γ-VII" = PQPQQQFPQ получены из Цяо С.В., Бергсенг Э., Молберг О., Юнг Г., Флекенштейн Б., Соллид Л.М. (июль 2005 г.). «Уточнение правил связывания эпитопа Т-клеток глиадина с ассоциированной с заболеванием молекулой DQ2 при целиакии: важность распределения пролина и деамидирования глутамина» . Дж. Иммунол . 175 (1): 254–61. дои : 10.4049/jimmunol.175.1.254 . ПМИД 15972656 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )

[pmid15972656-28] Jump up to: ^а ^б Цяо С.В., Бергсенг Э., Молберг О., Юнг Г., Флекенштейн Б., Соллид Л.М. (июль 2005 г.). «Уточнение правил связывания эпитопа Т-клеток глиадина с ассоциированной с заболеванием молекулой DQ2 при целиакии: важность распределения пролина и деамидирования глутамина» . Дж. Иммунол . 175 (1): 254–61. дои : 10.4049/jimmunol.175.1.254 . ПМИД 15972656 .

[pmid12055577-29] Вейдер В., Кой Ю., Ван Вилен П. и др. (июнь 2002 г.). «Реакция глютена у детей с целиакией направлена на множественные пептиды глиадина и глютенина» . Гастроэнтерология . 122 (7): 1729–37. дои : 10.1053/gast.2002.33606 . ПМИД 12055577 .

[pmid16212427-30] Шан Л., Цяо С.В., Арентц-Хансен Х. и др. (2005). «Идентификация и анализ мультивалентных протеолитически устойчивых пептидов глютена: значение для целиакии» . J. Протеом Рез . 4 (5): 1732–41. дои : 10.1021/pr050173t . ПМЦ 1343496 . ПМИД 16212427 .

[HMWglt_Toxic-31] Jump up to: ^а ^б Дьюар Д., Амато М., Эллис Х., Поллок Э., Гонсалес-Синка Н., Визер Х., Циклитира П. (2006). «Токсичность высокомолекулярных субъединиц глютенина пшеницы для пациентов с целиакией». Eur J Гастроэнтерол Гепатол . 18 (5): 483–91. дои : 10.1097/00042737-200605000-00005 . ПМИД 16607142 . S2CID 13405457 .

[pmid12891534-32] Молберг О., Сольхейм Флете Н., Йенсен Т. и др. (август 2003 г.). «Кишечные Т-клеточные реакции на высокомолекулярные глютенины при целиакии». Гастроэнтерология . 125 (2): 337–44. дои : 10.1016/S0016-5085(03)00890-4 . ПМИД 12891534 .

[33] HLA-DQ8 обычно относится к DQ8.1, DQA1*0301:DQB1*0302, но DQA1*0301 и DQA1*0303 могут продуцировать одну и ту же функциональную изоформу, редко DQA1*0503 находится в гаплотипе DQ8, он не имеет известной связи с заболеванием.

[34] позиции (~ 230–240) и (> 241–<255) альфа-глиадина AJ133612 .

[35] Для γ-глиадинов, глиадина γ-M369999, реакция происходит в нескольких местах (положения: (~ 16–24), (> 41–<60), (~ 79–90), (~ 94–102), (> 101-<120))

[IgA_GliPeptides-36] Бейтман Э.А., Ферри Б.Л., Зал А, Мисбах С.А., Андерсон Р., Келлехер П. (2004). «Антитела IgA пациентов с целиакией распознают доминантный Т-клеточный эпитоп А-глиадина» . Гут . 53 (9): 1274–1278. дои : 10.1136/gut.2003.032755 . ПМК 1774203 . ПМИД 15306584 .

[pmid12409286-37] Макфарлейн А.Дж., Бургхардт К.М., Келли Дж., Симелл Т., Симелл О., Альтосаар И., Скотт Ф.В. (2003). «Белок пшеницы (Triticum aestivum), связанный с диабетом 1 типа. Клон кДНК запасного глобулина пшеницы, Glb1, связан с повреждением островков» . J Биол Хим . 278 (1): 54–63. дои : 10.1074/jbc.M210636200 . ПМИД 12409286 .

[pmid17475890-38] Алаедини А., Окамото Х., Бриани С. и др. (2007). «Иммунная перекрестная реактивность при целиакии: антитела против глиадина связываются с синапсином нейронов I» . Дж. Иммунол . 178 (10): 6590–5. дои : 10.4049/jimmunol.178.10.6590 . ПМИД 17475890 .

[pmid17496422-39] Пасторелло Э.А., Фариоли Л., Конти А. и др. (2007). «Пищевая аллергия, опосредованная IgE пшеницы, у европейских пациентов: ингибиторы альфа-амилазы, белки-переносчики липидов и низкомолекулярные глютенины. Аллергенные молекулы, выявленные с помощью двойного слепого плацебо-контролируемого пищевого исследования». Международный архив аллергии и иммунологии . 144 (1): 10–22. дои : 10.1159/000102609 . ПМИД 17496422 . S2CID 202644198 .

[pmid2307238-40] Гомес Л., Мартин Э., Эрнандес Д. и др. (1990). «Члены семейства ингибиторов альфа-амилазы из эндосперма пшеницы являются основными аллергенами, связанными с астмой пекаря» . ФЭБС Летт . 261 (1): 85–8. дои : 10.1016/0014-5793(90)80642-В . ПМИД 2307238 .

[pmid16522470-41] Вайхель М., Глейзер А.Г., Баллмер-Вебер Б.К., Шмид-Грендельмайер П., Крамери Р. (2006). «Тиоредоксины пшеницы и кукурузы: новое семейство перекрестно-реактивных зерновых аллергенов, связанных с астмой пекаря» . Дж. Аллергическая клиника. Иммунол . 117 (3): 676–81. дои : 10.1016/j.jaci.2005.11.040 . ПМИД 16522470 .

[pmid9383252-42] Санчес-Монхе Р., Гарсиа-Касадо Г., Лопес-Отин С., Арментия А., Сальседо Г. (1997). «Пероксидаза пшеничной муки является частым аллергеном, вызывающим астму пекаря». Клин. Эксп. Аллергия . 27 (10): 1130–7. дои : 10.1111/j.1365-2222.1997.tb01149.x . ПМИД 9383252 . S2CID 24988439 .

[pmid8604979-43] Танабэ С., Араи С., Янагихара Ю., Мита Х., Такахаши К., Ватанабэ М. (1996). «Основной аллерген пшеницы имеет мотив Gln-Gln-Gln-Pro-Pro, идентифицированный как IgE-связывающий эпитоп». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 219 (2): 290–3. дои : 10.1006/bbrc.1996.0225 . ПМИД 8604979 .

[Gli_nontoxic-44] Jump up to: ^а ^б Бенахмед М., Менсион Дж., Матысяк-Будник Т., Серф-Бенсуссан Н. (2003). «Целиакия: будущее без безглютеновой диеты??» . Гастроэнтерология . 125 (4): 1264–7. дои : 10.1016/j.gastro.2003.07.002 . ПМИД 14517809 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]

[ 31 ]

[ 32 ]

[ 33 ]

[ 34 ]

[ 35 ]

[ 36 ]

[ 37 ]

[ 38 ]

[ 39 ]

[ 40 ]

[ 41 ]

[ 42 ]

[ 43 ]

[ 44 ]