Стеролин
| Стеролин | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Генные карты : [1] ; ОМА : - ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| АТФ-связывающая кассета, подсемейство G (БЕЛЫЙ), член 5 (стеролин 1) | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | ABCG5 | ||
| ген NCBI | 64240 | ||
| HGNC | 13886 | ||
| МОЙ БОГ | 605459 | ||
| RefSeq | НМ_022436 | ||
| ЮниПрот | Q9H222 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 2 стр21 | ||
| |||
| АТФ-связывающая кассета, подсемейство G (БЕЛЫЙ), член 8 (стеролин 2) | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | ABCG8 | ||
| ген NCBI | 64241 | ||
| HGNC | 13887 | ||
| МОЙ БОГ | 605460 | ||
| RefSeq | НМ_022437 | ||
| ЮниПрот | Q9H221 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 2 стр21 | ||
| |||
Гены ABCG5 и ABCG8 кодируют два белка стеролин-1 и -2 соответственно. Стеролин-1 и –2 представляют собой два «половинных» переносчика аденозинтрифосфатсвязывающей ( АТФ ) кассеты (ABC), которые оказались незаменимыми для регуляции всасывания и выведения стерола. Мутации в обоих генах приводят к нарушению липидного обмена — ситостеролемии .
Локус генов
[ редактировать ]Молекулярные механизмы, регулирующие всасывание пищевых стеринов в организме, плохо изучены, а поскольку ситостеринемия является редким аутосомно-рецессивно наследуемым нарушением липидного обмена, характеризующимся гиперабсорбцией и снижением экскреции пищевых стеринов с желчью, исследования были сосредоточены на молекулярных основах ситостеролемии. освещают важные принципы, касающиеся всасывания стеринов в кишечнике, а также секреции холестерина в желчь .
В 1998 году локус ситостеролемии (STSL) был картирован на коротком плече хромосомы 2 человека (2p21) после изучения 10 хорошо изученных семей с этим заболеванием. Впоследствии локус STSL был локализован в области менее 2 сантиморганов (см).
В 2001 году было обнаружено, что локус STSL включает два гена, ABCG5 и ABCG8, кодирующие двух членов семейства ABC-транспортеров , названных стеролин-1 и стеролин-2 соответственно. Стеролин-2, открытый после стеролина-1, является расположен <400 пар оснований (п.н.) выше стеролина-1 в противоположной ориентации.
Структура кодируемых белков
[ редактировать ]Типичный транспортер ABC состоит из двух трансмембранных доменов и двух нуклеотидсвязывающих доменов. Однако подсемейство ABCG или White с пятью полностью охарактеризованными человеческими членами состоит из белков ABC половинного размера, которые, вероятно, димеризуются с образованием активных мембранных переносчиков. В нашем случае предполагается, что ABCG5 и ABCG8 образуют гетеродимер. Среди молекул половинного размера белки ABCG имеют своеобразную доменную организацию, характеризующуюся нуклеотидсвязывающим доменом на N-конце, за которым следуют шесть трансмембранных доменов.
Функция
[ редактировать ]В нормальных условиях западная диета содержит почти равное количество холестерина и нехолестериновых стеринов (таких как растительные стерины ситостерин, кампестерин и брассикастерин). Однако только около 55% общего пищевого холестерина абсорбируется и удерживается, в то время как нехолестериновые стерины почти не сохраняются, поскольку небольшое количество пищевых нехолестеринов, попадающих в организм, быстро выводится печенью с желчью , почти в неизмененном виде.
Стеролины, вероятно, участвуют как в избирательном транспорте пищевого холестерина в энтероциты и из них , так и в избирательном выделении стеринов печенью в желчь, о чем свидетельствуют последствия его дефицита или чрезмерной экспрессии. Точный механизм(ы), посредством которого ABCG5/ABCG8 оказывают свое влияние на метаболизм стеринов, еще не выяснен. Но предполагается, что гетеродимер ABCG5/ABCG8 переносит холестерин из внутреннего листка канальцевой мембраны через камеру, образованную двумя полутранспортерами. После связывания и гидролиза АТФ комплекс претерпевает конформационные изменения, перемещая молекулу холестерина в листок внешней мембраны в конфигурации, которая способствует ее высвобождению в пространство канальцев.
В зависимости от клинических дефектов ситостеролемии ABCG5/ABCG8 экспрессируются в печени и/или кишечнике . 5 Эти гены реагируют на пищевые стеролы окружающей среды, хотя еще предстоит определить, усиливается ли их активность под воздействием большого количества фитостеролов.
Стоит отметить, что в транспорте холестерина с пищей играют роль и другие генные продукты (например, ABCA1).
Заболевания, связанные с генами ABCG5 и ABCG8.
[ редактировать ]Мутации в обоих аллелях ABCG5 или ABCG8 у человека приводят к ситостеролемии. Ситостеринемия (также известная как фитостеринемия) — редкое аутосомно-рецессивно наследуемое нарушение липидного обмена, характеризующееся наличием сухожильных ксантом, преждевременной ишемической болезнью сердца и атеросклеротическим заболеванием, эпизодами гемолитического поражения, артралгиями и артритами. Отличительным признаком ситостеролемии является диагностически повышенный уровень растительных стеролов в плазме.
Ссылки
[ редактировать ]- Ли М., Лу К., Патель С. Б. Генетическая основа ситостеролемии. Курс. Мнение. Липидол., 2001; 12 (2): 141–149.
- Патель С.Б., Сален Г., Хидака Х., Квитерович П.О., Сталенхоф А.Ф., Миеттинен Т.А., Гранди С.М., Ли М.Х., Рубенштейн Дж.С., Полимеропулос М.Х., Браунштейн М.Дж. Картирование гена, участвующего в регуляции всасывания холестерина с пищей. Локус ситостеролемии находится на хромосоме 2p21. Дж. Клин. Инвест., 1998;102: 1041–1044.
- Ли М.Х., Гордон Д., Отт Дж., Лю К., Осе Л., Миеттинен Т., Джиллинг Х., Сталенхоф А.Ф., Пандья А., Хидака Х., Би Джур. Брюэр, Кодзима Х., Сакума Н., Пегораро Р., Сален Г., Патель С. Б. Точное картирование гена, ответственного за регулирование всасывания холестерина с пищей: влияние основателя на основные случаи фитостеролемии в нескольких сообществах. Евро. Дж. Хум. Жене. 2001;9: 375–384.
- Ли М.Х., Лу К., Хазард С., Ю Х., Шуленин С., Хидака Х., Кодзима Х., Алликметс Р., Сакума Н., Пегораро Р., Шривастава А.К., Сален Г., Дин М., Патель С.Б. Идентификация гена ABCG5, важного в регуляция всасывания пищевого холестерина. Нат Жене, 2001; 27: 79–83.
- Лу К, Ли МХ, Хазард С, Брукс-Уилсон А, Хидака Х, Кодзима Х, Осе Л, Сталенхоф АФХ, Миетиннен Т, Бьорхем И, Брукерт Э, Пандья А, Брюэр ХБ младший, Сален Г, Дин М, Шривастава А, Патель С. Б. Два гена, которые картируются в локусе STSL, вызывают ситостеролемию: геномная структура и спектр мутаций, включающих стеролин-1 и стеролин-2, кодируемые ABCG5 и ABCG8 соответственно. Am J Hum Жене. 2001;69:278–290.
- Стефкоа Дж., Поледне Р., Хубачек Дж. А.АТФ-связывающие кассеты (ABC) Транспортеры в метаболизме и заболеваниях человека. Физиол. Рез., 2004;53: 235–243.
- Виттенбург Х., Кэри М. К. Секреция холестерина в желчи с помощью сдвоенных полутранспортеров стерола ABCG5 и ABCG8. Джей Клин Инвест., 2002; 110 (5): 605–609.
- Клетт Э.Л., Патель С.Генетическая защита от нехолестериновых стеринов. Курр Опин Липидол., 2003; 14 (4): 341–345.
- Salen G, Shefer S, Nguyen L, Ness G C,Tint G S,Shore V . Sitosterolemia . J Lipid Res., 1992;33(7):945–955.