Фексинидазол
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена |
|
| Данные лицензии |
|
| Маршруты администрация | Через рот |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.207.619 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 12 Н 13 Н 3 О 3 С |
| Молярная масса | 279.31 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Фексинидазол — препарат , используемый для лечения африканского трипаносомоза (сонной болезни), вызываемого Trypanosoma brucei gambiense . [3] Он эффективен против заболевания как первой, так и второй стадии. [3] Также потенциальное новое лечение болезни Шагаса , забытой тропической болезни , от которой страдают миллионы людей во всем мире. [4] Его принимают внутрь. [5]
Общие побочные эффекты включают тошноту, рвоту, головную боль и проблемы со сном. [6] Другие побочные эффекты могут включать удлинение интервала QT , психоз и снижение уровня лейкоцитов . [7] Неясно, ли использование во время беременности или кормления грудью . безопасно [7] Фексинидазол входит в состав противопаразитарных препаратов и нитроимидазолов . препаратов семейства [5] Считается, что он действует путем активации определенных ферментов внутри паразитов, что приводит к их гибели. [6]
Фексинидазол был впервые описан в 1978 году. [8] В 2018 году он получил положительное заключение Европейского агентства по лекарственным средствам . [6] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [9] [10] Разработка лекарства от сонной болезни финансировалась инициативой «Лекарства от забытых болезней» в сотрудничестве с Санофи . [11] Фексинидазол был одобрен для медицинского применения в США в июле 2021 года. [1]
Медицинское использование
[ редактировать ]Сонная болезнь
[ редактировать ]Исследование, проведенное в Африке, показало, что фексинидазол на 91% эффективен при лечении сонной болезни. [6] [12] Хотя фексинидазол менее эффективен, чем нифуртимокс с эфлорнитином при тяжелом заболевании, его преимуществом является то, что его можно принимать внутрь. [6]
Фексинидазол — первый препарат-кандидат для лечения запущенной стадии сонной болезни за тридцать лет. [13]
Эффективность и безопасность
[ редактировать ]В клеточной культуре фексинидазол имеет IC 50 около 1–4 мкМ против Trypanosoma brucei . [14] На мышиной модели фексинидазол излечивает как первую, гемолимфатическую, так и вторую, менингоэнцефалитную стадию инфекции, причем последняя в дозе 100 мг/кг два раза в день в течение 5 дней. Клинические испытания, проведенные на пациентах под руководством DNDi и при поддержке Swiss TPH, в основном проводившиеся в Демократической Республике Конго, продемонстрировали, что пероральный фексинидазол безопасен и эффективен для лечения первой и ранней второй стадии сонной болезни. На основании положительного заключения Европейского агентства по лекарственным средствам в 2018 году ВОЗ выпустила новые временные рекомендации по лечению ГАТ, включая фексинидазол в качестве новой терапии первой и нетяжелой второй стадии сонной болезни, вызванной Trypanosoma brucei gambiense. (гХАТ) [15] Недавно было проведено исследование безопасности и эффективности перорального фексинидазола у детей с гамбиенсным африканским трипаносомозом человека, в результате которого был сделан вывод, что пероральный прием фексинидазола показал высокую эффективность на всех стадиях инфекции гамбиенсным африканским трипаносомозом человека у детей в возрасте 6 лет и старше и с массой тела более 20 кг. Соотношение пользы и риска фексинидазола при лечении детей с гамбиенсным африканским трипаносомозом человека, независимо от стадии заболевания, является положительным. Текущие мероприятия по диагностике, определению стадии и лечению гамбийского африканского трипаносомоза человека требуют ресурсов, обученного персонала, оборудования и больничной инфраструктуры. Поэтому эти потенциально дорогостоящие процедуры трудно реализовать в отдаленных районах или в тех, которые могут быть охвачены конфликтом, что может помешать достижению цели ликвидации гамбийского африканского трипаносомоза человека к 2030 году. [16] [17]
Упрощенные пероральные препараты, такие как фексинидазол, или пероральные однократные дозы, такие как акозиборол (в настоящее время проходят клинические испытания), которые могут вылечить обе стадии заболевания гамбиенсным африканским трипаносомозом человека и обойти необходимость систематического определения стадии заболевания с помощью люмбальной пункции (процедуры, связанной с осложнениями и тревожность, особенно у детей28) принесет пользу как пациентам, так и медицинским работникам. [18] Более того, Дамасио и др . оценили in vivo пероральную эффективность самоэмульгирующихся систем доставки лекарств (SEDDS), содержащих фексинидазол, при экспериментальном лечении висцерального лейшманиоза (ВЛ). Разработанный состав ФЕКС-СЭДДС представлял собой прозрачную желтоватую жидкость без осадка. В моделируемых средах желудка и кишечника FEX-SEDDS имел размер 97±1 и 106±9 нм соответственно. Удержание FEX в каплях после разведения SEDDS в среде, моделирующей желудочно-кишечный тракт, составило почти 100%. Исследования антилейшманиальной эффективности показали, что FEX-SEDDS был единственным лечением, способным значительно (p <0,05) снизить паразитарную нагрузку в печени и селезенке животных, экспериментально инфицированных Leishmania infantum . [19]
Механизм действия
[ редактировать ]Биологически значимыми активными метаболитами in vivo являются сульфоксид и сульфон . [20] [21]
История
[ редактировать ]Фексинидазол был открыт немецкой фармацевтической компанией Hoechst AG , но его развитие как фармацевтического препарата было остановлено в 1980-х годах. [22]
США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов удовлетворило заявку на присвоение фексинидазолу статуса орфанного препарата . [23]
Общество и культура
[ редактировать ]Фексинидазол Винтроп, продукт компании Sanofi -Aventis, разработанный в рамках Инициативы по лекарственным средствам для лечения забытых заболеваний (DNDi), получил положительное одобрение Европейского агентства по лекарственным средствам в 2018 году для использования на неевропейских рынках. [24] [25] Он был одобрен для лечения африканского трипаносомоза человека (HAT) Trypanosoma brucei gambiense в Демократической Республике Конго (ДРК) в декабре 2018 года. [26] Фексинидазол был включен в «почетную роль» в списке наград журнала Préscrire за 2020 год. [27]
Ветеринарное использование
[ редактировать ]Фексинидазол перспективен при лечении африканского трипаносомоза животных . Торриле и др . [ нужна ссылка ] обнаружили, что препарат эффективен против T. b. gambiense заражение мышей , крыс , кроликов и биглей . Они также не обнаружили токсичности ни у одного из них, включая отсутствие мутагенности, несмотря на in vitro . мутагенность [17]
Синтез
[ редактировать ]Фексинидазол можно синтезировать в несколько стадий из нитроимидазола . [28]
Synthetic pathway of fexinidzaole, adapted from Scheme 3 of McInturff et al. 2023.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б «Фексинидазол: препараты, одобренные FDA» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . Проверено 16 июля 2021 г.
- ^ «Фексинидазол таблетка» . ДейлиМед . Национальная медицинская библиотека США . Проверено 20 августа 2021 г.
- ^ Jump up to: а б «Фексинидазол Винтроп HW-2320» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 22 января 2019 года. Архивировано из оригинала 18 января 2021 года . Проверено 12 ноября 2019 г. .
- ^ Торрико Ф., Гаскон Х., Ортис Л., Пинто Дж., Рохас Г., Паласиос А. и др. (февраль 2023 г.). «Фаза 2, рандомизированное, многоцентровое, плацебо-контролируемое, экспериментальное исследование перорального фексинидазола у взрослых с хронической неопределенной болезнью Шагаса» . Клинические инфекционные болезни . 76 (3): e1186–e1194. дои : 10.1093/cid/ciac579 . ПМЦ 9907522 . ПМИД 35925555 .
- ^ Jump up to: а б Дикс Э.Д. (февраль 2019 г.). «Фексинидазол: первое глобальное одобрение». Наркотики . 79 (2): 215–220. дои : 10.1007/s40265-019-1051-6 . ПМИД 30635838 . S2CID 57772417 .
- ^ Jump up to: а б с д и «Фексинидазол Уинтроп (фексинидазол)» (PDF) . ЭМА . Архивировано из оригинала (PDF) 2 января 2021 года . Проверено 12 ноября 2019 г. .
- ^ Jump up to: а б «Фексинидазол Винтроп» (PDF) . ЭМА . Архивировано из оригинала (PDF) 12 ноября 2019 года . Проверено 12 ноября 2019 г. .
- ^ Моубрей CE (2017). «Открытие антилейшманиальных лекарств: прошлые, настоящие и будущие перспективы» . В Гил С., Ривас Л. (ред.). Открытие лекарства от лейшманиоза . Королевское химическое общество. п. 30. ISBN 9781788012584 .
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . ВОЗ/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2021 г.). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 22-й список (2021 г.) . Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/345533 . ВОЗ/MHP/HPS/EML/2021.02.
- ^ «Фексинидазол – ДНДи» . www.dndi.org . 31 декабря 2004 года . Проверено 12 ноября 2019 г. .
- ^ Месу В.К., Калонджи В.М., Бардонно С., Мордт О.В., Блессон С., Саймон Ф. и др. (январь 2018 г.). «Поральный фексинидазол для лечения африканского трипаносомоза Trypanosoma brucei gambiense на поздней стадии: ключевое многоцентровое рандомизированное исследование не меньшей эффективности» . Ланцет . 391 (10116): 144–154. дои : 10.1016/s0140-6736(17)32758-7 . ПМИД 29113731 . S2CID 46781585 .
- ^ Торриле Э., Бурден Трунц Б., Твитс Д., Кайзер М., Брюн Р., Мазуэ Г. и др. (декабрь 2010 г.). Боэлерт М. (ред.). «Фексинидазол — новый препарат-кандидат нитроимидазола для перорального применения, находящийся в стадии клинической разработки для лечения сонной болезни» . PLOS Забытые тропические болезни . 4 (12): е923. дои : 10.1371/journal.pntd.0000923 . ПМК 3006138 . ПМИД 21200426 .
- ^ Кайзер М., Брэй М.А., Кэл М., Бурден Трунц Б., Торрил Э., Брун Р. (декабрь 2011 г.). «Антитрипаносомная активность фексинидазола, нового кандидатного препарата нитроимидазола для перорального применения для лечения сонной болезни» . Антимикробные средства и химиотерапия . 55 (12). Американское общество микробиологии: 5602–5608. дои : 10.1128/aac.00246-11 . ПМЦ 3232772 . ПМИД 21911566 .
- ^ Бернхард С., Кайзер М., Бурри С., Мэзер П. (октябрь 2022 г.). «Фексинидазол для лечения африканского трипаносомоза человека: плод успешного государственно-частного партнерства» . Болезни . 10 (4): 90. doi : 10.3390/diseases10040090 . ПМЦ 9589988 . ПМИД 36278589 .
- ^ «Фексинидазол, первое пероральное средство от сонной болезни, одобренное в Демократической Республике Конго» . Инициатива «Лекарства от забытых болезней» (DNDi) . 29 января 2019 года . Проверено 4 июня 2019 г.
- ^ Jump up to: а б Кеннеди П.Г. (февраль 2013 г.). «Клинические особенности, диагностика и лечение африканского трипаносомоза человека (сонной болезни)». «Ланцет». Неврология . 12 (2). Эльзевир : 186–194. дои : 10.1016/s1474-4422(12)70296-x . ПМИД 23260189 . S2CID 8688394 .
- ^ Канде Бету Кумесу В., Мутомбо Калонджи В., Бардонно С., Вальверде Мордт О., Нголо Тете Д., Блессон С. и др. (ноябрь 2022 г.). «Безопасность и эффективность перорального фексинидазола у детей с гамбиенсным африканским трипаносомозом человека: многоцентровое одногрупповое открытое исследование фазы 2-3» . «Ланцет». Глобальное здоровье . 10 (11): е1665–е1674. дои : 10.1016/S2214-109X(22)00338-2 . ПМЦ 9554014 . ПМИД 36179736 .
- ^ Дамасио Д.С., Антунес П.А., Лагес Э.Б., Мораис-Тейшейра Э., Виталь К.Д., Кардосо В.Н. и др. (январь 2023 г.). «Новая пероральная самоэмульгирующаяся система доставки лекарств повышает эффективность фексинидазола против лейшманиоза in vivo». Международный фармацевтический журнал . 631 : 122505. doi : 10.1016/j.ijpharm.2022.122505 . ПМИД 36549405 . S2CID 254917177 .
- ^ Уилли С., Паттерсон С., Стояновски Л., Симеонс Ф.Р., Норвал С., Кайм Р. и др. (февраль 2012 г.). «Антитрипаносомный препарат фексинидазол демонстрирует потенциал для лечения висцерального лейшманиоза» . Наука трансляционной медицины . 4 (119): 119re1. doi : 10.1126/scitranslmed.3003326 . ПМЦ 3457684 . ПМИД 22301556 .
- ^ Соколова А.Ю., Уилли С., Паттерсон С., Оза С.Л., Рид К.Д., Фэрламб А.Х. (июль 2010 г.). «Перекрестная устойчивость к нитропрепаратам и последствия для лечения африканского трипаносомоза человека» . Антимикробные средства и химиотерапия . 54 (7): 2893–2900. дои : 10.1128/AAC.00332-10 . ПМЦ 2897277 . ПМИД 20439607 .
- ^ Макнил-младший Д. (8 января 2008 г.). «Начните медленный путь к лечению болезни» . Нью-Йорк Таймс .
- ^ Укрепление здоровья посредством инноваций: одобрение новых лекарственных средств в 2021 г. (PDF) . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) (отчет). 13 мая 2022 года. Архивировано из оригинала 6 декабря 2022 года . Проверено 22 января 2023 г.
В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
- ^ «Краткое заключение CHMP - Фексинидазол Уинтроп» (PDF) . Проверено 19 ноября 2018 г.
- ^ Макнил-младший Д. (16 ноября 2018 г.). «Одобрено быстрое лекарство от сонной болезни, ужасной болезни» . Нью-Йорк Таймс . Проверено 20 ноября 2018 г.
- ^ «Фексинидазол, первое пероральное средство от сонной болезни, одобренное в Демократической Республике Конго» . Инициатива «Лекарства от забытых болезней» (DNDi) . 29 января 2019 года . Проверено 4 июня 2019 г.
- ^ «Фексинидазол Винтроп ° (фексинидазол): на Таблице почета 2020» .
- ^ Макинтурф Э.Л., Франция С.П., Леверетт К.А., Флик А.С., Линдси Э.А., Берритт С. и др. (август 2023 г.). «Синтетические подходы к новым лекарствам, одобренным в 2021 году». Журнал медицинской химии . 66 (15). Американское химическое общество (ACS): 10150–10201. doi : 10.1021/acs.jmedchem.3c00501 . ПМИД 37528515 . S2CID 260377572 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- «Фексинидазол» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.
