Меларсопрол

Меларсопрол
Клинические данные
Торговые названия	Арсобаль
Другие имена	Мел Б, Меларсен Оксид-БАЛ
AHFS / Drugs.com	Подробная информация для потребителей Micromedex
Маршруты ; администрация	IV
код АТС	P01CD01 ( ВОЗ ) QP51AD04 ( ВОЗ ) ;
Фармакокинетические данные
Период полувыведения	35 часов
Экскреция	Почка
Идентификаторы
	показывать Название ИЮПАК
Номер CAS	494-79-1 ;
ПабХим CID	10311 ;
ХимическийПаук	9889 ;
НЕКОТОРЫЙ	ZF3786Q2E8 ;
КЕГГ	D00832 ;
ХЭМБЛ	ХЕМБЛ166 ;
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID90862033 ;
Информационная карта ECHA	100.007.086
Химические и физические данные
Формула	С 12 Н 15 Ас Н 6 О С 2
Молярная масса	398.33 g·mol −1
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
	показывать УЛЫБКИ
	показывать ИнЧИ
	(что это?) (проверять)

Меларсопрол — мышьяксодержащий препарат, используемый для лечения сонной болезни (африканского трипаносомоза). ^{[ 1 ]} Он специально используется при заболевании второй стадии, вызванном Trypanosoma brucei rhodesiense, когда центральная нервная система . поражается ^{[ 1 ]} В случае Trypanosoma brucei gambiense обычно эфлорнитин или фексинидазол . предпочитают ^{[ 1 ]} Он эффективен примерно у 95% людей. ^{[ 3 ]} Его вводят путем инъекции в вену . ^{[ 2 ]}

Меларсопрол имеет большое количество побочных эффектов. ^{[ 4 ]} Общие побочные эффекты включают дисфункцию головного мозга , онемение, сыпь, а также проблемы с почками и печенью. ^{[ 2 ]} Около 1-5% людей умирают во время лечения, хотя это терпимо, поскольку сама сонная болезнь имеет практически 100% уровень смертности при отсутствии лечения. ^{[ 3 ]} У людей с глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD) дефицитом может произойти распад эритроцитов . ^{[ 2 ]} Он не изучался при беременности . ^{[ 2 ]} Он работает путем блокирования пируваткиназы , фермента, необходимого для аэробного метаболизма паразита. ^{[ 2 ]}

Меларсопрол применяется в медицине с 1949 года. ^{[ 1 ]} Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . ^{[ 5 ]} В регионах мира, где заболевание распространено, меларсопрол бесплатно предоставляется Всемирной организацией здравоохранения . ^{[ 4 ]} Он не коммерчески доступен в Канаде и США. ^{[ 2 ]} В Соединенных Штатах его можно получить в Центрах по контролю и профилактике заболеваний , а в Канаде его можно получить в Министерстве здравоохранения Канады . ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}

Медицинское использование

Людям, у которых диагностировано заболевание, вызванное трипаносомами, следует применять антитрипаносомальные препараты. Лечение основано на стадии 1 или 2 и паразитарном заболевании T. b. rhodesiense или T. b. гамбиенсе . При 1 стадии заболевания трипаносомы присутствуют только в периферическом кровообращении. На стадии 2 трипаносомы преодолевают гематоэнцефалический барьер и присутствуют в центральной нервной системе. ^{[ 6 ]}

Ниже приведены значительные варианты лечения: ^{[ 6 ]}

Меларсопрол – это препарат, используемый на второй стадии заболевания. На данный момент это единственный метод лечения поздней стадии туберкулеза. родезийский . ^{[ 7 ]}

Из-за высокой токсичности меларсопрол назначают только в самых опасных случаях. другие агенты с более низким уровнем токсичности . На 1-й стадии заболевания используются ^{[ 8 ]} Одобрение комбинированной терапии нифуртимокс-эфлорнитин (NECT) в 2009 г. для лечения T. b. gambiense ограничило использование меларсопрола лечением второй стадии T. b. родезийский . ^{[ 9 ]}

Сообщается, что в некоторых африканских странах уровень отказов составляет 27%. ^{[ 10 ]} Это было вызвано как лекарственной устойчивостью , так и дополнительными механизмами, которые еще не выяснены. Резистентность, вероятно, обусловлена транспортными проблемами, связанными с транспортером P2, транспортером аденина-аденозина. Устойчивость может возникнуть при точечных мутациях внутри этого транспортера . ^{[ 11 ]} Сопротивление существует с 1970-х годов. ^{[ 12 ]}

Механизм действия

Меларсопрол представляет собой пролекарство , комплекс оксида меларсена ( меламинового производного фениларсоновой кислоты) с димеркапролом (также известным как британский антилюизит, или БАЛ). В организме он метаболизируется до оксида меларсена, который затем действует путем необратимого связывания с сульфгидрильными группами фермента пируваткиназы , тем самым нарушая выработку энергии у паразита. Неспособность различать пируваткиназы хозяина и паразита делает этот препарат высокотоксичным и имеет множество побочных эффектов. ^{[ нужна ссылка ]}

Оксид меларсена также реагирует с трипанотионом ( аддуктом спермидина и глутатиона, который заменяет глутатион в трипаносомах). Он образует аддукт оксида меларсена и трипанотиона (Mel T), который конкурентно ингибирует трипанотионредуктазу, эффективно убивая простейших. ^{[ 11 ]}

Фармакокинетика

Период полувыведения меларсопрола составляет менее одного часа, но биоанализы показывают период полувыведения 35 часов. Обычно это связано с фармакологическими препаратами, имеющими активные метаболиты. Один из таких метаболитов, оксид меларсена, достигает максимальной концентрации в плазме примерно через 15 минут после инъекции меларсопрола. Клиренс меларсопрола составляет 21,5 мл/мин/кг, а период полувыведения оксида меларсена составляет примерно 3,9 часа. ^{[ 13 ]}

Дозировка

Два мышьяксодержащих стереоизомера существуют в молярном соотношении 3:1. Поскольку меларсопрол нерастворим в воде, дозировку осуществляют посредством внутривенной инъекции 3,6% пропиленгликоля . ^{[ 11 ]} Чтобы избежать риска реакций в месте инъекции, меларсопрол следует вводить медленно. ^{[ нужна ссылка ]}

Меларсопрол, применяемый для лечения африканского трипаносомоза с поражением ЦНС, назначают по сложной схеме дозирования. Схема дозирования для детей и взрослых составляет 2–3,6 мг/кг/день внутривенно в течение трех дней, затем повторяется каждые семь дней, всего три серии. ^{[ 6 ]} Для мониторинга рецидивов рекомендуется проводить наблюдение каждые шесть месяцев в течение как минимум двух лет. ^{[ 3 ]}

Побочные эффекты

Хотя меларсопрол излечивает около 96% людей на поздней стадии заболевания, его токсичность ограничивает его использование. ^{[ 7 ]} Около 1-5% людей умирают во время лечения. ^{[ 3 ]} Меларсопрол, токсичное органическое соединение мышьяка, представляет собой опасное лечение, которое обычно вводится только путем инъекции под наблюдением лицензированного врача. Заметные побочные эффекты аналогичны отравлению мышьяком. Среди клиницистов его в просторечии называют «мышьяком в антифризе». ^{[ 14 ]} С меларсопролом связаны тяжелые и опасные для жизни побочные реакции. Известно, что он вызывает ряд побочных эффектов, включая судороги, лихорадку, потерю сознания, сыпь, кровавый стул, тошноту и рвоту. Примерно в 5-10% случаев оно вызывает энцефалопатию . Из них около 50% умирают из-за побочных реакций, связанных с энцефалопатией. ^{[ 6 ]} Дополнительные потенциально серьезные побочные эффекты меларсопрола включают повреждение сердца, присутствие альбумина в моче, что может быть связано с повреждением почек, и повышение артериального давления. ^{[ 3 ]}

Предостережения

Прежде чем начать лечение меларсопролом, необходимо изучить многочисленные предупреждения. Перед началом лечения необходимо отметить следующее: дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы , заболевание почек или печени, проблемы с сердцем (высокое кровяное давление, нерегулярное сердцебиение или аритмии , любые повреждения сердечных мышц и потенциальные признаки сердечной недостаточности). ), ранее существовавшие расстройства нервной системы и любые признаки проказы. ^{[ нужна ссылка ]}

Рутинные лабораторные исследования необходимы до и после начала приема меларсопрола. Необходимо оценить лабораторные параметры как терапевтического, так и токсического воздействия. ^{[ нужна ссылка ]}

Анализ крови используется для выявления наличия трипаносом. Оценка спинномозговой жидкости с помощью люмбальной пункции также используется для определения количества лейкоцитов и уровня белка у человека. Это диагностические критерии, согласно которым наличие трипаносом, повышенное количество лейкоцитов более пяти на микролитр или содержание белка более 40 мг считаются ненормальными и следует рассмотреть вопрос о начале лечения. Непрерывную оценку спинномозговой жидкости следует повторять каждые шесть месяцев в течение как минимум трех лет у лиц, прошедших лечение меларсопролом. ^{[ нужна ссылка ]}

Чтобы оценить потенциальные проблемы, связанные с токсичностью, необходимо выполнить следующее: общий анализ крови, оценку уровня электролитов , функциональные пробы печени и почек, а также анализ мочи для определения внешнего вида, концентрации и содержания мочи. ^{[ нужна ссылка ]}

Меларсопрол следует вводить стеклянными шприцами (если их можно надежно стерилизовать). способен Содержащийся в нем пропиленгликоль растворять пластик. ^{[ 15 ]}

Беременность и кормление грудью

В настоящее время меларсопрол не рекомендуется применять беременным женщинам. Всемирная организация здравоохранения предлагает отложить лечение до момента сразу после родов, поскольку влияние лекарства на развивающийся плод еще не установлено. ^{[ 3 ]}

Рекомендации по грудному вскармливанию, связанные с приемом меларсопрола, еще не установлены. ^{[ нужна ссылка ]}

Общество и культура

Меларсопрол производит компания Санофи-Авентис и по соглашению с ВОЗ передает меларсопрол странам, где это заболевание распространено. ^{[ 16 ]}

Меларсопрол использовался для лечения пациента с африканским трипаносомозом второй стадии в 1 сезоне 7 серии «Верность» медицинской драмы « Доктор Хаус » . ^{[ 17 ]}

Сопротивление

Эволюция лекарственной устойчивости поощряется использованием диминазена для нагана . ^{[ 18 ]}

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж «Наш формуляр» . Лаборатории инфекционных болезней . CDC. 22 сентября 2016 г. Архивировано из оригинала 16 декабря 2016 г. Проверено 7 декабря 2016 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час «Информация о препарате меларсопрола, профессиональная» . Наркотики.com . 20 декабря 1994 года. Архивировано из оригинала 30 декабря 2016 года . Проверено 7 декабря 2016 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж «Типовая информация ВОЗ по назначению: Лекарственные средства, используемые при паразитарных заболеваниях - Второе издание: Простейшие: африканский трипаносомоз: Меларсопрол» . ВОЗ . 1995. Архивировано из оригинала 10 ноября 2016 г. Проверено 9 ноября 2016 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б «Трипаносомоз человека африканский (сонная болезнь)» . Всемирная организация здравоохранения . Февраль 2016. Архивировано из оригинала 4 декабря 2016 года . Проверено 7 декабря 2016 г.
^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . ВОЗ/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Центры по контролю и профилактике заболеваний (2013). «Контроль и профилактика болезней: Паразиты – африканский трипаносомоз» . Архивировано из оригинала 19 июня 2017 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б Пепин Дж (2014). «Trypanosoma brucei gambiense и Trypanosoma brucei rhodesiense (африканский трипаносомоз) – инфекционные заболевания и противомикробные средства» . antimicrobe.org . Архивировано из оригинала 28 ноября 2016 г. Проверено 17 ноября 2016 г.
^ Биссер С., Н'Сиеси FX, Лейон В., Прю П.М., Ван Ньювенхове С., Миака Миа Биленге С., Бушер П. (февраль 2007 г.). «Исследование эквивалентности монотерапии и комбинированной терапии меларсопролом и нифуртимоксом для лечения второй стадии сонной болезни Trypanosoma brucei gambiense». Журнал инфекционных болезней . 195 (3): 322–329. дои : 10.1086/510534 . ПМИД 17205469 . S2CID 10175400 .
^ Тропические болезни Мэнсона: экспертная консультация . Том. 23 (23-е изд.). Эдинбург: Эльзевир Сондерс. 2014. с. 616. ИСБН 978-0-7020-5306-1 .
^ Киой Д., Джаннин Дж., Мэтток Н. (март 2004 г.). «Африканский трипаносомоз человека» . Обзоры природы. Микробиология . 2 (3): 186–187. дои : 10.1038/nrmicro848 . ПМИД 15751187 . S2CID 36525641 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Брантон Л. (2011). Гудман и Гиллман «Фармакологические основы терапии» . МакГроу Хилл Медикал. стр. 1427–28.
^ Брун Р., Шумахер Р., Шмид С., Кунц С., Бурри С. (ноябрь 2001 г.). «Феномен неудачи лечения африканского трипаносомоза человека» . Тропическая медицина и международное здравоохранение . 6 (11): 906–914. дои : 10.1046/j.1365-3156.2001.00775.x . ПМИД 11703845 . S2CID 21542129 .
^ Кейзер Дж., Эрикссон О., Бурри С. (май 2000 г.). «Исследование метаболитов трипаноцидного препарата меларсопрола». Клиническая фармакология и терапия . 67 (5): 478–488. дои : 10.1067/mcp.2000.105990 . ПМИД 10824626 . S2CID 24326873 .
^ Холлингем Р. (2005). «Лечение болезней, которые современная медицина оставила позади» . Новый учёный . 2005 (2482): 40–41. Архивировано из оригинала 11 мая 2015 г.
^ «МЕЛАРСОПРОЛ инъекционный – Основные препараты» . www.medicalguidelines.msf.org . Проверено 6 декабря 2019 г.
^ «ВОЗ продлевает соглашение с санофи-авентис» . кто.инт . Проверено 15 февраля 2022 г.
^ Хольц А (2006). Медицинская наука Хауса, доктор медицинских наук Пингвин. п. 272. ИСБН 1440628734 . Проверено 25 марта 2020 г.
^ Модлин I (декабрь 2006 г.). «Африканский трипаносомоз». Анналы тропической медицины и паразитологии . 100 (8). Тейлор и Фрэнсис : 679–701. дои : 10.1179/136485906x112211 . ПМИД 17227648 . S2CID 19567898 . ...цитирует это исследование: Февр Э.М., Коулман П.Г., Одиит М., Магона Дж.В., Уэлберн СК, Вулхаус М.Э. (август 2001 г.). «Происхождение новой вспышки сонной болезни Trypanosoma brucei rhodesiense в восточной Уганде». Ланцет . 358 (9282). Эльзевир Б.В .: 625–628. дои : 10.1016/s0140-6736(01)05778-6 . ПМИД 11530149 . S2CID 205937568 .

Внешние ссылки

«Меларсопрол» . Информационный портал о наркотиках . Национальная медицинская библиотека США.

[CDC2016-1] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж «Наш формуляр» . Лаборатории инфекционных болезней . CDC. 22 сентября 2016 г. Архивировано из оригинала 16 декабря 2016 г. Проверено 7 декабря 2016 г.

[Drugs1994-2] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час «Информация о препарате меларсопрола, профессиональная» . Наркотики.com . 20 декабря 1994 года. Архивировано из оригинала 30 декабря 2016 года . Проверено 7 декабря 2016 г.

[WHO1995-3] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж «Типовая информация ВОЗ по назначению: Лекарственные средства, используемые при паразитарных заболеваниях - Второе издание: Простейшие: африканский трипаносомоз: Меларсопрол» . ВОЗ . 1995. Архивировано из оригинала 10 ноября 2016 г. Проверено 9 ноября 2016 г.

[WHO2016-4] Перейти обратно: ^а ^б «Трипаносомоз человека африканский (сонная болезнь)» . Всемирная организация здравоохранения . Февраль 2016. Архивировано из оригинала 4 декабря 2016 года . Проверено 7 декабря 2016 г.

[WHO21st-5] Всемирная организация здравоохранения (2019). Модельный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . ВОЗ/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.

[CDC2013-6] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Центры по контролю и профилактике заболеваний (2013). «Контроль и профилактика болезней: Паразиты – африканский трипаносомоз» . Архивировано из оригинала 19 июня 2017 г.

[:1-7] Перейти обратно: ^а ^б Пепин Дж (2014). «Trypanosoma brucei gambiense и Trypanosoma brucei rhodesiense (африканский трипаносомоз) – инфекционные заболевания и противомикробные средства» . antimicrobe.org . Архивировано из оригинала 28 ноября 2016 г. Проверено 17 ноября 2016 г.

[“Ref_1-8] Биссер С., Н'Сиеси FX, Лейон В., Прю П.М., Ван Ньювенхове С., Миака Миа Биленге С., Бушер П. (февраль 2007 г.). «Исследование эквивалентности монотерапии и комбинированной терапии меларсопролом и нифуртимоксом для лечения второй стадии сонной болезни Trypanosoma brucei gambiense». Журнал инфекционных болезней . 195 (3): 322–329. дои : 10.1086/510534 . ПМИД 17205469 . S2CID 10175400 .

[“Ref_9-9] Тропические болезни Мэнсона: экспертная консультация . Том. 23 (23-е изд.). Эдинбург: Эльзевир Сондерс. 2014. с. 616. ИСБН 978-0-7020-5306-1 .

[10] Киой Д., Джаннин Дж., Мэтток Н. (март 2004 г.). «Африканский трипаносомоз человека» . Обзоры природы. Микробиология . 2 (3): 186–187. дои : 10.1038/nrmicro848 . ПМИД 15751187 . S2CID 36525641 .

[“Ref_3-11] Перейти обратно: ^а ^б ^с Брантон Л. (2011). Гудман и Гиллман «Фармакологические основы терапии» . МакГроу Хилл Медикал. стр. 1427–28.

[12] Брун Р., Шумахер Р., Шмид С., Кунц С., Бурри С. (ноябрь 2001 г.). «Феномен неудачи лечения африканского трипаносомоза человека» . Тропическая медицина и международное здравоохранение . 6 (11): 906–914. дои : 10.1046/j.1365-3156.2001.00775.x . ПМИД 11703845 . S2CID 21542129 .

[“Ref_8-13] Кейзер Дж., Эрикссон О., Бурри С. (май 2000 г.). «Исследование метаболитов трипаноцидного препарата меларсопрола». Клиническая фармакология и терапия . 67 (5): 478–488. дои : 10.1067/mcp.2000.105990 . ПМИД 10824626 . S2CID 24326873 .

[Ref_10-14] Холлингем Р. (2005). «Лечение болезней, которые современная медицина оставила позади» . Новый учёный . 2005 (2482): 40–41. Архивировано из оригинала 11 мая 2015 г.

[15] «МЕЛАРСОПРОЛ инъекционный – Основные препараты» . www.medicalguidelines.msf.org . Проверено 6 декабря 2019 г.

[16] «ВОЗ продлевает соглашение с санофи-авентис» . кто.инт . Проверено 15 февраля 2022 г.

[17] Хольц А (2006). Медицинская наука Хауса, доктор медицинских наук Пингвин. п. 272. ИСБН 1440628734 . Проверено 25 марта 2020 г.

[Centennial-Review-18] Модлин I (декабрь 2006 г.). «Африканский трипаносомоз». Анналы тропической медицины и паразитологии . 100 (8). Тейлор и Фрэнсис : 679–701. дои : 10.1179/136485906x112211 . ПМИД 17227648 . S2CID 19567898 . ...цитирует это исследование: Февр Э.М., Коулман П.Г., Одиит М., Магона Дж.В., Уэлберн СК, Вулхаус М.Э. (август 2001 г.). «Происхождение новой вспышки сонной болезни Trypanosoma brucei rhodesiense в восточной Уганде». Ланцет . 358 (9282). Эльзевир Б.В .: 625–628. дои : 10.1016/s0140-6736(01)05778-6 . ПМИД 11530149 . S2CID 205937568 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]