✖


Jump to content

Пемфигоид

(Перенаправлен из белка 105 пемфигоида )
Пемфигоид
Везикулы и буллы показанные на голени ,
Специальность Дерматология  Edit this on Wikidata

Пемфигоид - это группа редких аутоиммунных пузырейных заболеваний кожи и слизистых оболочек . Как указывает его название, пемфигоид по общему виду похож на Pemphigus , [ 1 ] Однако, в отличие от Pemphigus, пемфигоид не имеет акантолиза , потеря связи между клетками кожи. [ 2 ]

Пемфигоид встречается чаще, чем пемфигус и немного чаще встречается у женщин, чем у мужчин. Это также чаще встречается у людей старше 70 лет, чем у молодых людей. [ 3 ]

Классификация

[ редактировать ]

Формы пемфигоида считаются аутоиммунными кожными заболеваниями соединительной ткани . Есть несколько типов:

Буллеусная и слизистая мембрана пемфигоид обычно поражает людей старше 60 лет. [ 4 ] [ 5 ] Гестационный пемфигоид происходит во время беременности, [ 6 ] обычно во втором или третьем триместре или сразу после беременности.

Пемфигоид обычно считается опосредованным IgG , но IgA . также были описаны формы, опосредованные [ 7 ]

IgA-опосредованные иммунобульсовые заболевания часто могут быть трудно лечить даже при обычно эффективных лекарствах, таких как ритуксимаб. [ 8 ]

Буллезный пемфигоид

[ редактировать ]
Основная статья: Bullous Pemphigoid

Буллезный пемфигоид (BP) представляет собой редкое и хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся большими субэпидермическими волдырями , называемыми Bullae , которое преимущественно включает в себя кожу и реже слизистых мембран. Это наиболее распространенный тип пемфигоидной группы, представляющий 80% субэпидермальных иммунобульсовых случаев. [ 9 ] Он более известен как кожный пемфигоид .

Презентация

[ редактировать ]

Первичные поражения мелких и больших волдырей, известных как пузырьки и буллы, находятся на коже, а иногда на слизистых оболочках. [ 10 ]

Не-бульонный пемфигоид

[ редактировать ]

У некоторых пациентов пемфигоид начинается с кожных проявлений АД без булле, как единственный признак заболевания. Престировать экзематозные, папулезные или крапивные поражения, подобные кожу, также могут сохраняться в течение нескольких или месяцев. [ 11 ]

Буллезная фаза

[ редактировать ]

Буллезная стадия АД показывает пузырьки и булла, появляющиеся на явно нормальной или эритематозной коже, преимущественно в аспектах изгиба конечностей и нижнего ствола. [ 11 ] Поражения слизистой оболочки, которые обычно представляют собой эрозии слизистой оболочки полости рта, присутствуют у 10-30 процентов пациентов. [ 12 ] Иногда пузырька становится кровью. Волдыри напряженно, около 1–4 см в диаметре, оставляя размытые и корки, а также крапивные и инфильтрированные папулы и бляшки в кольцевой или фигурной схеме. [ 11 ] [ 12 ]

Гомология между буллезными пемфигоидными антигенами в коже и нейрональных антигенах в центральной нервной системе была предложена в качестве причины наблюдаемой связи между буллевым пемфигоидным и неврологическим заболеванием; Это может быть объяснено основной генетической предрасположенностью. Пациенты с буллезным пемфигоидом обычно присутствуют с двумя или более другими хроническими заболеваниями, такими как неврологические расстройства ( деменция , болезнь Паркинсона или инсульт ). Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования для изучения взаимосвязи между этими расстройствами. [ 12 ]

Причина

[ редактировать ]

Патогенетический механизм образования блистера известен; Триггер к образованию антител к антигенам гемидмосомы до сих пор неизвестен. [ 13 ] Большинство буллезных случаев пемфигоида связаны с аутоантителами (в основном IgG), направленными на антигены ( BP180 и BP230 ), расположенные на дермале-эпидермальном соединении. [ 14 ] Однако чаще всего препараты могут быть одной из причин буллезного пемфигоида, таких как тиазид-диуретики , антибиотики (например, пенициллины , ванкомицин ), нестероидные противовоспалительные препараты ( НПВП ) и ангиотензин-конвертирование энзима ( ACE ) (EG , EG, EG,, EG,, EG,, EG,, EG,, EG,, EG,, EG,, EG,, EG,, EG,, EG,, EG,, EG, EG, EG, EG, EG, EG, EG, EG, EG, EG, EG, EG, EG, EG, EG, EG, EG, EG, EG, EG, EG, EG, EG, EG, EG, EG, EG, EG, EG, EG, EG, EG, EG, EG, EG, EG, EG, EG, EG, EG, EG, EG, EG, EG. Каптоприл ) и, возможно, блокаторы рецепторов ангиотензина ( ARBS , EG, Valsartan ). [ 10 ]

Причастные лекарства включают:

Травма, ожоги, лимфедема, фототерапия и радиация были вовлечены в очень небольшое количество случаев. [ 13 ]

Волдыри напряженно, диаметром около 1–4 см, оставляя размытые и корки.

Патофизиология

[ редактировать ]

Патофизиология буллезного пемфигоида состоит из двух основных компонентов: иммунологического и воспалительного. В иммунологическом компоненте аутоантитела действуют против гемид -симосомальных буллевых пемфигоидных антигенов BP230 (BPAG1) и BP180 (BPAG2 или типа XVII коллаген), расположенного в ламине Лучиды базонной мембранной зоны. Эти антигены играют важную роль в адгезионных комплексах, которые способствуют эпителиальной силовой адгезии. [ 9 ] Преобладающим подклассом антител, которые действуют против антигенов, является IgG4. Антитела IgG1 и IgG2 реже обнаруживаются по сравнению с антителами IgG4, в то время как антитела IgG3 обычно отсутствуют. [ 14 ] Когда аутоантитела связываются специфически с целевыми антигенами, система комплемента и тучные клетки активируются, представляющие воспалительный компонент. Воспалительные клетки, такие как нейтрофилы и эозинофилы, затем притягиваются к пораженной области. Они предполагаются, чтобы высвобождать протеолитические ферменты , которые разлагают гемид -симосомные белки, что приводит к образованию блистера. [ 9 ]

Другие потенциальные факторы, включающие генетические факторы, воздействие окружающей среды на инфекции и лекарства, а также явление распространения эпитопов , также вызывают брюшные пемфигоиды. [ 14 ]

Диагноз

[ редактировать ]

Диагностика буллезного пемфигоида включает в себя клиническую оценку, биопсию кожи для гистопатологии и прямую иммунофлуоресценцию , непрямая иммунофлуоресценция и тест ELISA . Среди всех прямой иммунофлуоресценции является золотой стандарт для диагностики буллезного пемфигоида.

Клиническая оценка

[ редактировать ]

Для пациентов более 70 лет [ 15 ] [ 16 ]

  • Восточная кожная болезнь характеризуется наличием напряженных волдырей и эрозиями, которые возникают без другой идентифицируемой причины и редко на слизистой оболочке.
  • Необъяснимый зуд, зубчатый экзематозный извержение или крапивные бляшки

Гистопатология

[ редактировать ]

Поврежденная ткань, предпочтительно из неповрежденной пузырьки или края неповрежденной булла получается с использованием биопсии пунша для окрашивания гемотоксилином и эозином (H & E) .

Типичные гистопатологические результаты включают: [ 17 ] [ 13 ]

  • Субэпидермальный раскол с многочисленными эозинофилами в расщелине.
  • Поверхностная инфильтрация интенсивности переменной интенсивности с лимфоцитами, эозинофилами и нейтрофилами.
  • Эозинофильный спонгиоз (особенно в ранних поражениях или может быть замечен в клинически эритематочной коже, окружающей волдырь)

Прямая иммунофлуоресценция

[ редактировать ]

Прямые исследования иммунофлуоресценции (DIF) включают непосредственное обнаружение антител к тканям. Образцы биопсии для DIF должны быть взяты из перилелейной кожи вместо обезжиренной кожи для гистопатологической оценки H & E. Образцы DIF должны быть размещены в решении Мишеля или на транспортных средах ZEUSS вместо формалина.

Dif of Bullous пемфигоида покажет наличие тонких, непрерывных и линейных отложений IgG и/или C3 вдоль эпидермальной базарной мембраны. Другие классы иммуноглобулинов, таких как IgM и IgA, присутствуют примерно в 20% случаев и обычно менее интенсивны. В некоторых случаях с отложениями IgA у пациента может быть оральное поражение. На ранних стадиях заболевания могут присутствовать только C3. [ 13 ]

Косвенная иммунофлуоресценция

[ редактировать ]

Косвенная иммунофлуоресценция используется для обнаружения циркулирующих антител, нацеленных на антигены в базальной мембранной зоне у пациентов с пемфигоидом. В этой процедуре сыворотка пациента собирается и накладывается на нормальную кожу человека и инкубируется. После этого образец будет окрашен для флуоресцентного обнаружения антител.

В буллезном пемфигоиде циркулирующие IgG, нацеленные на базальную мембрану, в основном гемидмосомные белки BP180 и BP230 обнаруживаются у 60-80% пациентов. Классы IgA и IgE также могут быть обнаружены, но реже. [ 13 ]

Иммуноферментный анализ, связанный с ферментом (ELISA)

[ редактировать ]

ELISA для буллезного пемфигоида доступна для проверки циркулирующего IG против домена NC16A BP180 и BP230, известных как буллезный пемфигоидный антиген 2 [BPAG2] и буллезный пемфигоидный антиген 1 [BPAG1] соответственно. Антитела к домену BP180NC16A полезны для диагностики буллезного пемфигоида, поскольку он имеет чувствительность 89%, а специфичность - 98%. [ 18 ]

Обнаружение антител BP180 и/или BP230 в сыворотке не дает подтверждающего диагноза буллезного пемфигоида. Исследование показало, что 7% были проверены положительными для одного или обоих аутоантител в одной серии из 337 человек без буллезного пемфигоида. [ 19 ] Результаты ELISA должны коррелировать с DIF, чтобы снизить риск неправильной диагностики.

Уход

[ редактировать ]

Лечение буллезного пемфигоида включает в себя:

1. Кортикостероиды

я. Актуальные кортикостероиды

II Системные кортикостероиды

2. Глюкокортикоидные препараты

я. Иммунодепрессивные препараты

II Противовоспалительные препараты

3. Биологическая терапия

я. Внутривенное иммуноглобулин

II Ритуксимаб

Среди всех местных или системных кортикостероидов считаются первой линейной терапией в контроле буллезного пемфигоида. Другие лекарства и иммуномодулирующая терапия часто используются в качестве дополнительного, чтобы минимизировать неблагоприятный эффект долгосрочного использования кортикостероидов и улучшения заживления заболевания.

Существует несколько факторов, которые необходимо учитывать при выборе терапии, предоставленной пациенту: (а) возраст пациента (b), основной заболевание, такое как гипертония, сахарный диабет и другие сердечно -сосудистые заболевания (C) с использованием лекарств (d) Способность пациента соответствовать терапии (D) тяжесть и степень заболевания (E) стоимость лекарств.

Кортикостероиды

[ редактировать ]

Высокая активность кортикостероида является предпочтительной в качестве первой линии из -за ее эффективности и меньшего количества системных побочных эффектов по сравнению с системными кортикостероидами. Исследования показали, что у пациентов с обширным буллезным пемфигоидом (определяется как> 10 новых буллов в день), получавших местные кортикостероиды (местный пропионат клобетазола 0,05%) имели лучшие клинические результаты, чем у пациентов с обширными булками пемфигоида, которым лечили системную глюкокортикоидную терапию (преднизон с обширными булками, которые получали системную глюкокортикоидную терапию (преднизон. ) [ 20 ]

Системные глюкокортикоиды могут использоваться для пациентов, когда существуют факторы, которые делают использование местных кортикостероидов не возможными, таких как невозможности пожилых пациентов применять крем самостоятельно, стоимость или собственные предпочтения пациента.

Актуальные кортикостероиды
[ редактировать ]

Актуальные клобетазольные пропионат 0,05% крем обычно используется и применяется два раза в день. Исследование Joly et al. продемонстрировал, что использование от 10 до 20 г пропионата клобетазола в день для умеренного заболевания и от 20 до 30 г в день при обширном заболевании до 15 дней после контроля заболеваний, а затем сужался к прекращению в течение четырех месяцев, было столь же эффективным, как и стандартный режим (40 г в день медленно конус в течение 12 месяцев). [ 21 ]

Системные кортикостероиды
[ редактировать ]

Преднизон обычно используется для лечения буллезного пемфигоида. Доза варьируется от 0,2 до 0,5 мг/кг/день и будет продолжаться до активного воспаления, новое образование блистера, зуд остановился не менее 2 недель. Доза затем медленно конусна в течение месяцев. Первоначально преднизолон может быть уменьшен на относительные большие количества (приблизительно 10 мг) и меньшее количество (2,5–5 мг) впоследствии. Если у пациента развивается вспышка поражения, доза должна быть увеличена до предыдущего уровня или выше и поддерживаться дольше, прежде чем дальше, более медленное сужение. [ 22 ]

Глюкокортикоидные препараты

[ редактировать ]

Для пациентов, которым требуется высокая доза кортикостероидов для очистки или поддержания, глюкокортикоидные экранистые агенты, такие как иммуносупрессивные препараты и противовоспалительные препараты в качестве дополнительной терапии для снижения системных побочных эффектов кортикостероидов. Пациенты, у которых есть сопутствующие заболевания и противопоказания для кортикостероидов, также могут рассмотреть эти глюкокортикоидные спарительные агенты.

Иммунодепрессант препарат
[ редактировать ]

Иммунодепрессантные препараты включают азатиоприн (1–3 мг/кг/день в двух одинаково разделенных дозах), микофенолат мофетил (1000–3000 мг/день или 40 мг/кг/день в двух разделенных дозах) и метотрексат (10–15 мг/день неделя). [ 22 ]

Противовоспалительные препараты
[ редактировать ]

Тетрациклинные антибиотики часто используются в сочетании никотинамида для лечения буллезного пемфигоида. [ 23 ] [ 24 ] Для введения лекарств тетрациклин назначается как 500 мг четыре раза в день, доксициклин и миноциклин как 100 мг два раза в день и никотинамид, 500 мг 4 раза в день. Также показано, что Dapsone эффективен при лечении буллезного пемфигоида. [ 25 ] Тем не менее, эффективность дапсона ограничена. Dapsone обычно начинается в низкой дозе от 25 до 50 мг/день и увеличивается на 25 мг каждую неделю, пока состояние не улучшится. Максимальная доза, которая может быть назначена, составляет 250 мг/день. [ 22 ]

Биологическая терапия
[ редактировать ]

Для рефрактерных заболеваний следует учитывать биологическую терапию, такую ​​как внутривенное иммуноглобулин и ритуксимаб. [1,19,20] [ 9 ] [ 26 ] [ 27 ]

Эпидемиология

[ редактировать ]

Буллезный пемфигоид - это в первую очередь болезнь пожилых людей, и это редко встречается у детей. Подавляющее большинство случаев связано с людьми в возрасте от 60 до 80 лет. Два европейских исследования также показали повышенный риск развития буллезного пемфигоида с возрастом. [ 28 ] [ 29 ]

Согласно результатам нескольких ретроспективных исследований, наблюдается все большее количество пуллерового пемфигоида. [ 30 ] [ 31 ] [ 32 ] Буллезные пемфигоиды можно рассматривать как наиболее распространенную аутоиммунную пузырящую болезнь в Европе, в то время как пемфигус может чаще встречаться в таких местах, как Таиланд и Малайзия. Сообщается, что буллезный пемфигоид имеет небольшое женское преобладание. Однако причины этого неизвестны. [ 14 ]

Слизистая мембрана пемфигоида

[ редактировать ]
Основная статья: слизистая мембрана пемфигоида

Слизистая мембрана пемфигоида (MMP), или цикатриального пемфигоида, представляет собой редкое хроническое, аутоиммунное субэпидермальное пузырейное расстройство, которое преимущественно включает слизистую оболочку и имеет тенденцию к рубцеванию пораженных областей. [ 11 ] Любая слизистая оболочка может быть вовлечена, но наиболее часто вовлеченным сайтом являются слизистая оболочка полости рта, за которой следуют конъюнктива, кожа, глотка, внешние гениталии, слизистая оболочка носа, гортань, задний проход и пищевод. [ 33 ] Поскольку MMP может привести к серьезным осложнениям, таким как слепота и сжатие дыхательных путей, может потребоваться раннее и агрессивное начало лечения. [ 34 ]

Презентация

[ редактировать ]

Руноки являются общим следствием MMP, который отличает этот вариант от участия слизистой оболочки в буллезном пемфигоиде, который обычно не ругает. Сетчатые белые полосы, представляющие фиброз слизистой оболочки, часто присутствуют на участках заживших поражений, и могут возникнуть функциональные ограничения, вторичные по отношению к рубцам. В качестве примеров MMP, включающий слизистую оболочку глаз, может привести к симплфарону, анкилолефарону и возможной слепоте, а также прогрессирующему участию гортани и трахеи может привести к удушью. [ 14 ]

Устная болезнь

[ редактировать ]

Чаще всего влияет на рот, включая слизистую оболочку щека, десну, язык, губы вермиллиона и небо. Десквамативный гингивит является наиболее частым проявлением. [ 35 ] [ 34 ] Гингива эритематочная, в которой пациенты обычно жаловались на кровотечение на чистку. [ 34 ] Разрывание пероральных везикулобульзных поражений оставляет чистые, невыносимые, безболезненные эрозии. Граница губ вермилиона пощадится, что типично для пемфигуса. Христость из -за участия гортани можно увидеть в 8% случаев. Подгруппа пациентов имеет только полость полости рта, которое имеет относительно доброкачественный курс по сравнению с пациентами с полостью рта и другими слизистой оболочкой и участием кожи. [ 34 ]

Гласть

[ редактировать ]

Глаз участвует в 65% случаев. Первоначально представлен с односторонним конъюнктивитом (например, сжигание или чрезмерное разрыв), а затем фиброз под эпителием конъюнктивы. [ 35 ] [ 36 ] Усадка конъюнктивы приводит к облитерации конъюнктивального мешка. [ 35 ] Symblepharons - это волокнистые пряди, соединяющие конъюнктиву крышки с земным шаром. [ 34 ] Кроме того, уменьшение разрыва с помощью эрозии и неоваскуляризации роговицы приводит к размыванию роговицы и перфорации. [ 35 ] Рублянги крышки приводит к энтропии (внутреннему повороту крышки) и трихиазу (во время поворота ресниц). [ 37 ] Эти условия в конечном итоге приводят к слепоте примерно в 20% случаев. Крайне важно для последующего наблюдения, потому что рецидив происходит у 22% тех, кто находился в ремиссии и не проходил терапию. [ 35 ]

Другие слизистые мембраны

[ редактировать ]

Менее распространенные сайты, которые могут принять участие, - это носоглотка, пищевод и уретра. [ 35 ] Вовлечение носоглотки может привести к изъязвлениям обструкции перегородки и дыхательных путей, что может потребовать трахеостомии. [ 35 ] Болезнь пищевода может иметь язвенные, дисфагию, одинофагию и стеноз. Стеноз при уретре, отверстии влагалища и прямой кишки также возникли в результате хронического воспаления и рубцов. [ 35 ]

Кожная болезнь

[ редактировать ]

Около 25% пациентов имеют кожные поражения, с напряженными пузырьками или буллами, в основном на лице, шеи и коже головы. Исцеление эрозии происходит либо с атрофическими шрамами или без него. [ 35 ] Кожные поражения слизистой оболочки пемфигоида представлены в 2 подтипах: (1) представляет собой как генерализованное извержение напряженных буллов без рубцов (2) представляет собой локализованные волдыри на эритематозном основании, что приводит к атрофическим шрамам. [ 36 ]

Слизистая мембрана пемфигоид также связан со злокачественностью

[ редактировать ]

Злокачественная опухоль - MMP с антителами, направленными против ламинина 332 (ранее известного как ламинин 5 и эпилигрин), был связан с повышенным риском внутреннего злокачественного новообразования. В когорте из 35 пациентов с этим типом пемфигоида (диагностированной иммунопреципитации) у 10 (29 процентов) развились злокачественные новообразования твердых органов, 7 из которых были диагностированы в течение 14 месяцев после диагноза ММР. [ 14 ] Сообщалось также о случаях неходжкинской лимфомы и кожной Т-клеточной лимфомы Т-клеток. Патофизиологическая связь этого подтипа MMP с раком неизвестна. Однако экспрессия ламинина 332 была обнаружена в злокачественных клетках, и ламинин 332, по -видимому, способен способствовать росту, инвазии и метастазированию опухолевых клеток. [ 14 ]

Клинические проявления MMP у пациентов с антителами ламинина 332 аналогичны признакам MMP с другими профилями антител. [ 14 ] Следовательно, клиническое обследование не может достоверно отличить антиламинин 332 ммп от других форм MMP. Дополнительные исследования необходимы для подтверждения результатов ретроспективного исследования 154 пациентов с MPP, которые связывали обнаружение антител к ламининам 332 с помощью нового иммуноферментного анализа (ELISA) с большей вероятностью при тяжелом заболевании.

Поскольку диагностическое лабораторное тестирование для антител к ламининам 332 не является коммерчески доступным, подозрение на ламинин 332, прежде всего, основано на результатах иммунофлуоресцентной микроскопии. [ 14 ] Несмотря на то, что не исключительно для MPP ламинина 332, обнаружение антител, связанных с кожной стороной кожи базальной мембраны (Salt-Split) кожи, предполагает возможность этого диагноза.

До тех пор, пока не станет доступным тестированием антител к ламининам 332, мы рекомендуем, чтобы пациенты с MMP, у которых исследования в сыворотке не косвенной иммунофлуоресценции (IIF) показали антитела, связанные с кожной стороны кожи с распылением базальной мембраны, подвергаются возрасту, а полы соответствующим скрининге по раку. [ 14 ] Дополнительная оценка злокачественных новообразований должна быть выполнена, как указано на основе обзора симптомов, физического обследования и результатов скрининга соответствующего возрасту.

Причина

[ редактировать ]

Аутоантитела, нацеленные на компоненты базальной мембранной зоны, были идентифицированы как патогенные в слизистой оболочке пемфигоида. Антигены включают 180-километровый буллезный пемфигоидный антиген (BP180), ламинин 332, бета-4-интегрин и другие антигены, которые не полностью обнаружены, идентифицируются против базальной мембраны. [ 34 ] Осложнение терапии d-пеницилламином может вызвать и вызывает слизистую мембрану пемфигоида. Это также происходит после острого тяжелого воспаления глаз у пациентов с синдромом Стивенса-Джонсона. [ 38 ]

Патофизиология

[ редактировать ]

Аутоантитела нацелены на белки базальной мембраны, которые ответственны за способность адгезии в зоне базальной мембраны слизистой оболочки и кожи. Основные идентифицированные белки базальной мембранной зоны включают:

  • С-конце BP180
  • BP230
  • Ламинин 332 (также известный как ламинин 5 или эпилигрин)
  • Альфа-6-бета-4 интегрин тип VII коллаген.

В отличие от мишени N-конце BP180, которая расположена в гемидзосомах и верхней пластинке Lucida в буллезном пемфигоиде, антиген-мишень в MMP является C-конце BP180, который расположен в нижней пластине Lucida и Lamina Densa. Это приводит к более глубокому разделению, которое с большей вероятностью по сравнению с более поверхностным волдыром, который вряд ли будет рубцо в буллевом пемфигоиде.

Показано, что антитела к субъединице интегрина бета-4 интегрина альфа-6-бета-4 связан с заболеванием глаз, в то время как участие перорального возраста предполагается, что связано с реакцией антител в направлении субъединицы альфа-6. Кроме того, MMP с реакцией антител против ламинина 332 имеет связь с повышенным риском внутреннего злокачественного новообразования.

Подобно буллевому пемфигоиду, другие факторы, такие как генетические факторы, воздействие окружающей среды и явление эпитопа, распространяющееся, потенциально приводят к MMP. Многочисленные исследования также сообщили о ассоциации HLA-DQB1*0301 с MPP. [ 14 ] [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]

Диагноз

[ редактировать ]

Диагностика буллезного пемфигоида включает в себя клиническую оценку, биопсию кожи для гистопатологии и прямую иммунофлуоресценцию, косвенную иммунофлуоресценцию и тест ELISA. Среди всех прямая иммунофлуоресценция является золотым стандартом для диагностики слизистой мембраны пемфигоида.

Клиническая оценка

[ редактировать ]
  • Наличие напряженных волдырей и эрозий, которые возникают на коже без другой идентифицируемой причины.
  • Десквамативный гингивит или мукозит с участием перорального, глазного, носа, генитального, анального, глотки, гортани и/или слизистой оболочки пищевода
  • Наличие проритовых экзематозных извержений или красорьевых бляшек без идентифицируемой причины.
  • Возраст пациента старше 60 лет.

Гистопатология

[ редактировать ]

Поврежденная ткань, предпочтительно из неповрежденной пузырьки или края неповрежденной булла получается с использованием биопсии пунша для окрашивания гемотоксилином и эозином (H & E).

Результатами являются субэпидермальный блистер с дермальными инфильтрированными лимфоцитами, нейтрофилами и эозинофилами. Дополнительные результаты включают субэпидермальный фиброз, который согласуется с рубцовой природой слизистой оболочки пемфигоида при более старых поражениях и инфильтрации плазматических клеток. [ 37 ] [ 36 ]

Прямые исследования иммунофлуоресценции

[ редактировать ]

Прямые исследования иммунофлуоресценции (DIF) включают непосредственное обнаружение антител к тканям. Образцы биопсии для DIF должны быть взяты из перилелейной кожи вместо обезжиренной кожи для гистопатологической оценки H & E. Линейная полоса отложений IgG и C3 находится вдоль базальной мембраны. Иногда также можно увидеть линейное осаждение IgA в зоне базальной мембраны. [ 43 ] [ 44 ] Множественные и повторные биопсии повышают чувствительность исследований DIF для диагностики MMP.

Косвенная иммунофлуоресценция

[ редактировать ]

Косвенная иммунофлуоресценция используется для обнаружения циркулирующих антител, нацеленных на антигены в базальной мембранной зоне у пациентов с пемфигоидом. В ранних исследованиях с использованием обычных методов только одна треть пациента с MPP была положительной. Циркулирующие антитела IgG и IgA обнаруживаются в сыворотке пациента. Чтобы увеличить вероятность обнаружения циркулирующих антител, следует использовать кожу и/или концентрированную сыворотку с подсчета базальной мембраны человека и/или концентрированную сыворотку. [ 37 ] [ 45 ] [ 46 ]

Антиген-специфическое серологическое тестирование

[ редактировать ]

Аутоантитела, направленные против различных антигенов, включая BP180, BP230, ламинин 332 и коллаген типа VII. [ 47 ] [ 48 ] [ 49 ] Однако этот тест не может быть использован в качестве единственного диагностического инструмента для тестирования, поскольку тестирование ELISA обладает ограниченной чувствительностью.

Уход

[ редактировать ]

Факторами, которые определяют тип терапии, используемой для слизистого мембранного пемфигоида, являются: [1] сайт (ы) вовлечения, [2] тяжесть заболевания, [3] скорость прогрессирования.

Слизистость полости рта является наиболее распространенным участком в слизистой оболочке пемфигоида.

Для легкого поражения слизистой оболочки полости рта используются массовые стероиды высокой активности, такие как 0,05% клобетазоля. Пациентам предлагается применять мази или гель 2-3 раза в день после сушки слизистой оболочки полости рта, чтобы усилить приверженность посредничества к слизистой оболочке полости рта. Пациентам будет указано, чтобы избежать питья или еды не менее 30 минут после применения. Стоматологический поднос также может быть изготовлен, чтобы помочь в применении местных стероидов к пораженным участкам при окклюзии для пациентов с вовлечением десны. Кроме того, местный такролимус, ингибитор кальциневрина, также показал, что он эффективен для контроля заболевания, включая некоторых пациентов, которые не могли хорошо реагировать на актуальные кортикостероиды. Актуальная такролимус 0,1% мази применяется два -три раза в день и конирует после улучшения заживления пемфигоида. Другим методом является использование внутрилезионных кортикостероидов (ацетонид триамцинолона, разбавление от 5 до 10 мг/мл; повторяется каждые 2–4 недели). Внутренняя терапия используется, когда пациент не реагирует на местную терапию.

Для заболеваний от средней до тяжелой степени (в том числе с участием глазной, носоглотки или аногенитальной слизистой оболочки) и пациента, которые не реагировали на местную терапию адекватно, следует использовать системные агенты. Системные кортикостероиды и дапсон используются в таких случаях. Доза дапсона колеблется от 50 до 200 мг в день. Показано, что дапсон эффективен при лечении слизистой мембраны пемфигоида, который не реагирует на системные кортикостероиды. [ 37 ] Принимая во внимание, что для системных кортикостероидов, от 0,25 до 0,5 мг/кг преднизолона назначается в день (дозировка два раза в день используется во время острой стадии и изменяется на одну ежедневную утреннюю дозу после остановки новой формирования блистера). После этого дозировка преднизолона медленно конина в течение нескольких месяцев в сочетании с местной терапией или глюкокортикоидным агентом (например, дапсон, азатиоприн).

Пациенты с тяжелой слизистой оболочкой пемфигоида, которые не могут контролироваться при вышеприведенном вмешательстве и нуждаются в агрессивных иммуносупрессивных схемах и биологической терапии для контроля поражений. [ 37 ] Азатиоприн или циклосфосфамид являются выбором иммунодепрессивных препаратов, которые можно использовать. Иногда иммунодепрессивные агенты и преднизолон могут быть объединены, если Dapsone не сможет улучшить состояние. Наконец, у пациентов, которые не реагируют на традиционную терапию, может быть вариант ритуксимаб. [ 35 ]

Не хватает доказательств того, что циклофосфамид в сочетании с кортикостероидами эффективен при лечении слизистой мембраны пемфигоида. [ 50 ]

Кроме этого, инструкции по гигиене полости рта должны быть даны пациентам, поскольку уход за полостью рта является важной частью лечения слизистой оболочки пемфигоида. [ 51 ] Перед приемом пищи у пациентов рекомендуется промыть перекисью водорода (разбавлено водой до концентрации 1: 4 или 1: 6) и дифенгидрамином, чтобы уменьшить боль. Затем пациент будет смывать перекисью водорода для удаления частиц пищи и мусора, а затем промыл дексаметазоном для противовоспалительного эффекта. Перекись водорода, эликсир дексаметазона и эликсир дифенгидрамина каждый разбавляется водой до концентрации 1: 4 или 1: 6, и им будет указано не глотать в конце. [ 35 ]

Эпидемиология

[ редактировать ]

MMP в основном затрагивает пожилое население в возрасте от 60 до 80 лет и редко детей. Женщины поражаются вдвое чаще, чем у мужчин. [ 52 ] Не существует известной расовой или географической склонности, но несколько исследований показали, что существует связь специфического иммуногенетического гаплотипа HLA-DQB1*0301 с MMP. [ 11 ] [ 39 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 42 ]

Смотрите также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ "Пемфигоид" в медицинском словаре Дорланда
  2. ^ Пемфигоид в Национальной медицинской библиотеке Медицинской библиотеки США (сетка)
  3. ^ «Британская ассоциация дерматологов - информационные листочки пациентов (PILS)» . www.bad.org.uk. ​Архивировано из оригинала 11 июня 2020 года . Получено 11 июня 2020 года .
  4. ^ Цикатриальный пемфигоид при эмедицине
  5. ^ Буллезный пемфигоид в эмедицине
  6. ^ Пемфигоидный берестация при эмедицине
  7. ^ Провост Т.Т., Флинн Дж.А. (2001). Кожная медицина: кожные проявления системных заболеваний . PMPH-USA. С. 209 -. ISBN  978-1-55009-100-7 Полем Получено 25 июня 2010 года .
  8. ^ Он, Shimoda M, Ono Y, Villalobos IB, Mitra A, Konia T, et al. (Июнь 2015 г.). «Постоянство аутореактивных IgA-секретирующих В-клеток, несмотря на множественные иммуносупрессивные препараты, включая ритуксимаб». Джама Дерматология . 151 (6): 646–50. doi : 10.1001/jamadermatol.2015.59 . PMID   25901938 .
  9. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Baigrie D, Nookala V (2020). "Буллезный пемфигоид" . Statpearls . Statpearls Publishing. PMID   30570995 . Получено 2019-01-19 .
  10. ^ Jump up to: а беременный Мироуски GW, Leblanc J, Mark LA (2016). «Заболевание полости рта и пероральные проявления желудочно-кишечного и печени» . В Feldman M (ред.). Заявление и печени Sleisenger & Fordtran (10 -е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Сондерс Элсвье. С. 377–396.
  11. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Бернард П., Боррадори Л. (2018). "Пемфигоидная группа" . В Bolognia JL (ред.). Дерматология (4 -е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Elsevier Limited. С. 510–526.
  12. ^ Jump up to: а беременный в Chow YW, Pietranico R, Mukerji A (октябрь 1975 г.). «Исследования энергии связывания кислорода с молекулой гемоглобина». Биохимическая и биофизическая исследовательская коммуникация . 66 (4): 1424–31. doi : 10.1016/0006-291x (75) 90518-5 . PMID   6 .
  13. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Patterson JW, Hosler GA, Weedon D (2016). Патология кожи Уэдона (4 -е изд.). Лондон: Черчилль -Ливингстон Elsevier. ISBN  978-0-7020-5183-8 .
  14. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж k Лейферман К.М. Зона JJ, Ofori AO (Eds.). «Эпидемиология и патогенез буллезного пемфигоида и слизистой оболочки пемфигоида» . До настоящего времени . Wolters Kluwer . Получено 2019-01-17 .
  15. ^ Vaillant L, Bernard P, Joly P, Prost C, Labeille B, Bedane C, et al. (Сентябрь 1998). «Оценка клинических критериев для диагностики буллезного пемфигоида. Французская буллеусная исследовательская группа». Архив дерматологии . 134 (9): 1075–80. doi : 10.1001/archderm.134.9.1075 . PMID   9762017 .
  16. ^ Кершенович Р., Ходак Е., Мимони Д. (2014-04-01). «Диагностика и классификация пемфигуса и буллезного пемфигоида». Обзоры аутоиммунитета . Диагностические критерии при аутоиммунных заболеваниях. 13 (4–5): 477–81. doi : 10.1016/j.autrev.2014.01.011 . PMID   24424192 .
  17. ^ Schmidt and, Torre R, Borradori L (июль 2011 г.). «Клинические особенности и практическая диагностика Bullous Neghigooid» . Дерматологические клиники . 29 (3): 427–38, viii -ix. Doi : 10.1016/j.det.2011.03.010 . PMID   21605808 .
  18. ^ Сэмюэль М., Пиксли Р.А., Виллануева М.А., Колман Р.В., Виллануева Г.Б. (сентябрь 1992 г.). «Человеческий фактор XII (фактор Hageman) Ауактивация декстраном сульфатом. Круговый дихроизм, флуоресценция и ультрафиолетовые спектроскопические исследования» . Журнал биологической химии . 267 (27): 19691–7. doi : 10.1016/s0021-9258 (18) 41830-3 . PMID   1527088 .
  19. ^ Wieland CN, Comfere NI, Gibson LE, Weaver AL, Krause PK, Murray JA (январь 2010 г.). «Антипульсовые пемфигоидные 180 и 230 антител в образце незатронутых субъектов». Архив дерматологии . 146 (1): 21–5. doi : 10.1001/archdermatol.2009.331 . PMID   20083688 .
  20. ^ Joly P, Roujeau JC, Benichou J, Picard C, Dreno B, Delaporte E, et al. (Январь 2002). «Сравнение пероральных и местных кортикостероидов у пациентов с буллезным пемфигоидом» . Новая Англия Журнал медицины . 346 (5): 321–7. doi : 10.1056/nejmoa011592 . PMID   11821508 .
  21. ^ Joly P, Roujeau JC, Benichou J, Delaporte E, D'ancan M, Dreno B, et al. (Июль 2009 г.). «Сравнение двух схем местных кортикостероидов при лечении пациентов с буллевым пемфигоидом: многоцентровое рандомизированное исследование» . Журнал следственной дерматологии . 129 (7): 1681–7. doi : 10.1038/jid.2008.412 . PMID   19177141 .
  22. ^ Jump up to: а беременный в Kellerman RD, Rakel D, Eds. (2020). «Оглубная болезнь: метод дия Ф. Мутасим» . Текущая терапия Конн 2020 (20 -е изд.). Филадельфия: Elsevier. п. 228. ISBN  978-0-323-71184-5 .
  23. ^ Берк М.А., Лоринк А.Л. (июнь 1986 г.). «Лечение буллезного пемфигоида тетрациклином и ниацинамидом. Предварительный отчет». Архив дерматологии . 122 (6): 670–4. doi : 10.1001/archderm.1986.01660180076019 . PMID   2940979 .
  24. ^ Томас I, Хорениан С., Арбесфельд Д.М. (январь 1993 г.). «Лечение генерализованного буллевого пемфигоида пероральным тетрациклином». Журнал Американской академии дерматологии . 28 (1): 74–7. doi : 10.1016/0190-9622 (93) 70013-J . PMID   8425974 .
  25. ^ Bouscarat F, Chosidow O, Picard-Dahan C, Sakiz V, Crickx B, Prost C, et al. (Апрель 1996 г.). «Лечение буллезного пемфигоида с дапсоном: ретроспективное исследование тридцати шести случаев». Журнал Американской академии дерматологии . 34 (4): 683–4. doi : 10.1016/s0190-9622 (96) 80085-5 . PMID   8601662 .
  26. ^ Czernik A, Toosi S, Bystryn JC, Grando SA (февраль 2012 г.). «Внутривенное иммуноглобулин при лечении аутоиммунных буллезных дерматозов: обновление». Аутоиммунитет . 45 (1): 111–8. doi : 10.3109/08916934.2011.606452 . PMID   21923613 . S2CID   19942412 .
  27. ^ Kasperkiewicz M, Shimanovich I, Ludwig RJ, Rose C, Zillikens D, Schmidt E (сентябрь 2011 г.). «Rituximab для резистентного лечения пемфигуса и пемфигоида: серия случаев из 17 пациентов». Журнал Американской академии дерматологии . 65 (3): 552–558. doi : 10.1016/j.jaad.2010.07.032 . PMID   21641080 .
  28. ^ Marazza G, Pham HC, Schärer L, Pedrazzetti PP, Hunziker T, Trüeb RM, et al. (Октябрь 2009 г.). «Частота буллезного пемфигоида и пемфигуса в Швейцарии: 2-летнее проспективное исследование». Британский журнал дерматологии . 161 (4): 861–8. doi : 10.1111/j.1365-2133.2009.09300.x . PMID   19566661 . S2CID   30118554 .
  29. ^ Bertram F, Bröcker EB, Zillikens D, Schmidt E (май 2009 г.). «Проспективный анализ заболеваемости аутоиммунными буллевыми расстройствами в Нижней Франконии, Германия» . Журнал немецкого общества дерматологии . 7 (5): 434–40. doi : 10.1111/j.1610-0387.2008.06976.x . PMID   19170813 . S2CID   25769559 .
  30. ^ Джоли П., Барико С., Спарса А., Бернард П., Бедан С., Дуверт-Лехбр С. и др. (Август 2012 г.). «Заболеваемость и смертность буллезным пемфигоидом во Франции» . Журнал следственной дерматологии . 132 (8): 1998–2004. doi : 10.1038/jid.2012.35 . PMID   22418872 .
  31. ^ Försti AK, Jokelainen J, Timonen M, Tasanen K (ноябрь 2014 г.). «Частота заболеваемости буллезным пемфигоидом в северной Финляндии: ретроспективное исследование базы данных в Университетской больнице Улу» ». Британский журнал дерматологии . 171 (5): 1223-6. Doi : 10.1111/bjd.13189 . PMID   24934834 . S2CID   207071905 .
  32. ^ Brick Ke, Weaver CH, Lohse CM, Pittelkow MR, Lehman JS, Camilleri MJ, et al. (Июль 2014). «Заболеваемость буллезным пемфигоидом и смертностью пациентов с буллевым пемфигоидом в округе Олмстед, штат Миннесота, 1960 по 2009 год» . Журнал Американской академии дерматологии . 71 (1): 92–9. doi : 10.1016/j.jaad.2014.02.030 . PMC   4324601 . PMID   24704091 .
  33. ^ Habif TP, Campbell JL, Chapman MS, Dinulos JG, Zug KA (2011), «Везикулярные и бычьи заболевания», кожные заболевания , Elsevier, стр. 366–377, doi : 10.1016/b978-0-323-07700-2.00013- 5 , ISBN  9780323077002
  34. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон Tolaymat L, Hall MR (2020). «Цикатриальный пемфигоид» . Statpearls . Statpearls Publishing. PMID   30252376 . Получено 2019-01-19 .
  35. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж k Маскаро Дж. М. (2010). «Другие пузырьковые заболевания» . Скейсенджер и желудочно -кишечный и печеночный заболевание Fordtran (9 -е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Сондерс Элсвье.
  36. ^ Jump up to: а беременный в Domloge-Hultsch N, Gammon WR, Briggaman RA, Gil SG, Carter WG, Yancey KB (октябрь 1992). «Эпилигрин, основной лиганд интегрина кератиноцитов человека, является целью как при приобретенной аутоиммунном, так и при наследственной субоэпидермальной волнистой кожной болезни» . Журнал клинических исследований . 90 (4): 1628–33. doi : 10.1172/jci116033 . PMC   443212 . PMID   1401088 .
  37. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Флеминг Т.Е., Корман Нью -Джерси (октябрь 2000 г.). «Цикатриальный пемфигоид». Журнал Американской академии дерматологии . 43 (4): 571–91, тест 591–4. doi : 10.1067/mjd.2000.107248 . PMID   11004612 .
  38. ^ Хамодат М. "Цикатрийский пемфигоид" . www.pathologyoutlines.com . Получено 2019-01-17 .
  39. ^ Jump up to: а беременный Чан Л.С., Хаммерберг С., Купер К.Д. (февраль 1997 г.). «Значительно увеличивалось появление аллеля HLA-DQB1*0301 у пациентов с глазной цикатриальной пемфигоидом» . Журнал следственной дерматологии . 108 (2): 129–32. doi : 10.1111/1523-1747.EP12332352 . PMID   9008223 .
  40. ^ Jump up to: а беременный Delgado JC, Turbay D, Yunis EJ, Yunis JJ, Morton ED, Bhol K, et al. (Август 1996). «Общая основная гистосовместимость комплекса Аллеля II класса II HLA-DQB1* 0301 присутствует в клинических вариантах пемфигоида» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 93 (16): 8569–71. Bibcode : 1996pnas ... 93.8569d . doi : 10.1073/pnas.93.16.8569 . PMC   38713 . PMID   8710911 .
  41. ^ Jump up to: а беременный Setterfield J, Theron J, Vaughan RW, Welsh Ki, Mallon E, Wojnarowska F, et al. (Сентябрь 2001 г.). «Слизистая мембрана пемфигоид: HLA-DQB1*0301 связан со всеми клиническими сайтами участия и может быть связан с выработкой IgG Antibasement Membrane». Британский журнал дерматологии . 145 (3): 406–14. doi : 10.1046/j.1365-2133.2001.04380.x . PMID   11531829 .
  42. ^ Jump up to: а беременный Юнис Дж.Дж., Мобини Н., Юнис Э.Дж., Альпер К.А., Деулофут Р., Родригес А. и др. (Август 1994). «Общие основные маркеры комплекса класса II класса II в клинических вариантах цикарнического пемфигоида» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 91 (16): 7747–51. Bibcode : 1994pnas ... 91.7747y . doi : 10.1073/pnas.91.16.7747 . PMC   44479 . PMID   8052655 .
  43. ^ Бин С.Ф., Вайсман М., Мишель Б., Томас С.И., Нокс Дж. М., Левин М (август 1972 г.). «Цикатрийский пемфигоид. Иммунофлуоресцентные исследования». Архив дерматологии . 106 (2): 195–9. doi : 10.1001/archderm.1972.01620110031007 . PMID   4558699 .
  44. ^ Леонард Дж. Н., Райт П., Уильямс Д.М., Гилкс Дж.Дж., Хаффенден Г.П., МакМинн Р.М., Фрай Л (март 1984 г.). «Взаимосвязь между линейной болезнью IgA и доброкачественной слизистой оболочкой пемфигоида». Британский журнал дерматологии . 110 (3): 307–14. doi : 10.1111/j.1365-2133.1984.tb04636.x . PMID   6365149 . S2CID   8889595 .
  45. ^ Келли С.Е., Войнаровская Ф. (Январь 1988 г.). «Использование химически разделенной ткани при обнаружении циркулирующих антител к мембранной мембраны в циркулирующей борьбе с буллезными пемфигоидными и цикатриальными пемфигоидом» . Британский журнал дерматологии . 118 (1): 31–40. doi : 10.1111/j.1365-2133.1988.tb01747.x . PMID   3277659 . S2CID   43832261 .
  46. ^ Setterfield J, Shirlaw PJ, Kerr-Muir M, Neill S, Bhogal BS, Morgan P, et al. (Апрель 1998 г.). «Слизистая мембрана пемфигоид: двойной циркулирующий ответ антител с IgG и IGA означает более тяжелое и постоянное заболевание». Британский журнал дерматологии . 138 (4): 602–10. doi : 10.1046/j.1365-2133.1998.02168.x . PMID   9640363 . S2CID   20114355 .
  47. ^ Bernard P, Antonicelli F, Bedane C, Joly P, Le Roux-Villet C, Duvert-Lehembre S, et al. (Май 2013). «Распространенность и клиническая значимость аутоантител против ламинина 332, обнаруженных с помощью нового иммуноферментного анализа, связанного с ферментом в слизистой оболочке пемфигоида». Джама Дерматология . 149 (5): 533–40. doi : 10.1001/jamadermatol.2013.1434 . PMID   23426192 .
  48. ^ Yasukochi A, Teye K, Ishii N, Hashimoto T (август 2016 г.). «Клинические и иммунологические исследования 332 японских пациентов, предварительно диагностированных как височный пемфигоид типа анти-BP180: новый иммуноферментный анализ BP180, связанный с ферментом домена BP180» . Acta Dermato-Venereologica . 96 (6): 762–7. doi : 10.2340/00015555-2407 . PMID   26984589 .
  49. ^ Sezin T, Egozi E, Hillou W, Avitan-Hersh E, Bergman R (июль 2013 г.). «Анти-ламинин-332 слизистый мембранный пемфигоид, развивающийся после вакцинации вакцинации дифтерии-стона». Джама Дерматология . 149 (7): 858–62. doi : 10.1001/jamadermatol.2013.741 . PMID   23700098 .
  50. ^ Kirtschig G, Murrell D, Wojnarowska F, Khumalo N, et al. (Кокрановская группа кожи) (2003-01-20). «Вмешательства для слизистого мембранного пемфигоидного и эпидермолиза Bullosa приобретения» . Кокрановская база данных систематических обзоров . 2015 (1): CD004056. doi : 10.1002/14651858.cd004056 . PMC   8406492 . PMID   12535507 .
  51. ^ Кнудсон Р.М., Калааджи А.Н., Брюс А.Дж. (май 2010). «Управление слизистым оболочком пемфигоида и пемфигуса». Дерматологическая терапия . 23 (3): 268–80. doi : 10.1111/j.1529-8019.2010.01323.x . PMID   20597945 . S2CID   205694155 .
  52. ^ XU HH, Werth VP. "Слизистая мембрана пемфигоид " Стоматологические клиники Северной Америки 57 (4): 611–30. doi : 10.1016/jcden . PMC   3928007 . PMID   24034069 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Pemphigoid&oldid=1220699940"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 044a35bf67070862f0cfa7e1dd9c98dd__1714033200
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/04/dd/044a35bf67070862f0cfa7e1dd9c98dd.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Pemphigoid - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)