✖


Jump to content

Биохимия болезни Альцгеймера

(Перенаправлено из гипотезы Тау )

Биохимия болезни Альцгеймера , самой распространенной причины деменции , еще не очень хорошо изучена. Болезнь Альцгеймера (БА) была идентифицирована как протеопатия : болезнь неправильного сворачивания белков из-за накопления аномально свернутого белка бета-амилоида (Аβ) в мозге . [1] Бета-амилоид представляет собой короткий пептид , который является аномальным протеолитическим побочным продуктом трансмембранного белка -предшественника бета-амилоида (APP), функция которого неясна, но считается, что он участвует в развитии нейронов . [2] Пресенилины . являются компонентами протеолитического комплекса, участвующих в процессинге и деградации АРР [3] [4]

амилоида Бета- мономеры растворимы и содержат короткие участки бета-листа и полипролина II . спирали в растворе [5] они в основном альфа-спиральные ; хотя в мембранах [6] однако при достаточно высокой концентрации они претерпевают резкие конформационные изменения с образованием бета-листами богатой третичной структуры, , которая агрегируется с образованием амилоидных фибрилл . [7] Эти фибриллы и олигомерные формы Aβ откладываются вне нейронов в образованиях, известных как сенильные бляшки . Существуют различные типы бляшек, в том числе диффузные , компактные , сердцевинные или нейритные бляшки , а также отложения Aβ в стенках мелких кровеносных сосудов головного мозга, называемые церебральной амилоидной ангиопатией . [8] [9]

БА также считается таупатией из-за аномальной агрегации тау-белка , белка, ассоциированного с микротрубочками, экспрессируемого в нейронах, который обычно действует для стабилизации микротрубочек в клеточном цитоскелете . Как и большинство белков, связанных с микротрубочками , тау обычно регулируется посредством фосфорилирования ; однако при болезни Альцгеймера гиперфосфорилированный тау накапливается в виде парных спиральных нитей. [10] они, в свою очередь, объединяются в массы внутри тел нервных клеток, известные как нейрофибриллярные клубки и дистрофические нейриты, связанные с амилоидными бляшками. Хотя о процессе сборки филаментов известно мало, было показано, что истощение белка пролилизомеразы в семействе парвулина ускоряет накопление аномального тау. [11] [12]

Нейровоспаление также участвует в сложном каскаде, приводящем к патологии и симптомам БА. Значительные патологические и клинические данные документируют иммунологические изменения, связанные с АД, включая повышение концентрации провоспалительных цитокинов в крови и спинномозговой жидкости. [13] [14] Могут ли эти изменения быть причиной или следствием БА, еще предстоит полностью понять, но воспаление в головном мозге, включая повышенную реактивность резидентной микроглии в отношении отложений амилоида, вовлечено в патогенез и прогрессирование БА. [15] Большая часть известной биохимии болезни Альцгеймера была расшифрована посредством исследований с использованием экспериментальных моделей болезни Альцгеймера .

Невропатология

[ редактировать ]

На макроскопическом уровне БА характеризуется потерей нейронов и синапсов в коре головного мозга и некоторых подкорковых областях. Это приводит к грубой атрофии пораженных областей, включая дегенерацию височной и теменной долей , а также частей лобной коры и поясной извилины . [16]

И амилоидные бляшки , и нейрофибриллярные клубки четко видны при микроскопии в мозге с болезнью Альцгеймера. [17] Бляшки представляют собой плотные, в основном нерастворимые отложения белка и клеточного материала снаружи и вокруг нейронов. Клубки — это нерастворимые скрученные волокна, которые накапливаются внутри нервной клетки. Хотя у многих пожилых людей появляются бляшки и клубки, у пациентов с болезнью Альцгеймера они имеются в гораздо большей степени и в разных местах мозга. [18]

Биохимические характеристики

[ редактировать ]

Фундаментальным для понимания болезни Альцгеймера являются биохимические процессы, которые приводят к накоплению бляшек бета-амилоида и клубков тау-белка. Тонкий баланс ферментов секретаз регулирует накопление бета-амилоида. Недавно была подчеркнута связь между активностью холинергических нейронов и активностью альфа-секретазы. [19] который может препятствовать отложению белков бета-амилоида в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера. Болезнь Альцгеймера была идентифицирована как болезнь неправильного сворачивания белков , или протеопатия , из-за накопления аномально свернутых белков бета-амилоида в мозге пациентов с AD. [1] Аномальное накопление бета-амилоида сначала можно обнаружить с помощью анализа спинномозговой жидкости, а затем с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). [20]

Хотя БА имеет те же патофизиологические механизмы, что и прионные заболевания , в отличие от прионных заболеваний он не передается в дикой природе. [21] Любая трансмиссивность, которую он может иметь, ограничивается исключительно чрезвычайно редкими ятрогенными событиями, вызванными донорскими методами лечения, которые больше не используются. [22] Бета-амилоид, также обозначаемый как Aβ, представляет собой короткий пептид , который является протеолитическим побочным продуктом трансмембранного белка- предшественника амилоида (APP), функция которого неясна, но считается, что он участвует в развитии нейронов. Пресенилины . являются компонентами протеолитического комплекса, участвующих в процессинге и деградации АРР [4] амилоида Хотя бета- мономеры безвредны, они претерпевают резкие конформационные изменения при достаточно высокой концентрации, образуя бета-листами , богатую третичную структуру , которая агрегируется с образованием амилоидных фибрилл. [7] которые откладываются вне нейронов в плотных образованиях, известных как сенильные бляшки или нейритные бляшки , в менее плотных агрегатах, таких как диффузные бляшки , а иногда и в стенках мелких кровеносных сосудов головного мозга в процессе, называемом амилоидной ангиопатией или конгофильной ангиопатией .

БА также считается таупатией из-за аномальной агрегации тау-белка , белка, ассоциированного с микротрубочками, экспрессируемого в нейронах, который обычно действует для стабилизации микротрубочек в клеточном цитоскелете . Как и большинство белков, связанных с микротрубочками, тау обычно регулируется фосфорилированием ; однако у пациентов с АД гиперфосфорилированный тау накапливается в виде парных спиральных нитей. [10] они, в свою очередь, объединяются в массы внутри тел нервных клеток, известные как нейрофибриллярные клубки и дистрофические нейриты, связанные с амилоидными бляшками.

Уровни нейромедиатора ацетилхолина (АХ) снижаются. Уровни других нейромедиаторов серотонина , норадреналина и соматостатина также часто снижаются. Пополнение АХ антихолинэстеразами является одобренным FDA методом лечения. Альтернативный метод стимуляции АХ-рецепторов типов М1-М3 синтетическими агонистами, имеющими более медленную скорость диссоциации от рецептора, предложен в качестве холиномиметика нового поколения при болезни Альцгеймера. [15] .

Механизмы заболевания

[ редактировать ]

Хотя общие гистологические особенности БА в головном мозге хорошо охарактеризованы, относительно основной причины было выдвинуто несколько различных гипотез. Среди старейших гипотез является холинергическая гипотеза, которая предполагает, что дефицит холинергической передачи сигналов инициирует прогрессирование заболевания. [23] Современные теории устанавливают, что как неправильное сворачивание тау-белка внутри клетки, так и агрегация бета-амилоида вне клетки инициируют каскад, ведущий к патологии AD. [24] [25] Новые потенциальные гипотезы предполагают метаболические факторы, [26] сосудистые нарушения, [27] и хронически повышенное воспаление в головном мозге [28] как факторы, способствующие развитию АД. Гипотеза молекулярной инициации бета-амилоида на сегодняшний день стала доминирующей среди многих исследователей. [29] Гипотеза амилоида и тау является наиболее широко распространенной.

Гипотеза Тау

[ редактировать ]

Гипотеза о том, что тау является основным причинным фактором, уже давно основана на наблюдении, что отложение амилоидных бляшек плохо коррелирует с потерей нейронов. [30] Был предложен механизм нейротоксичности , основанный на потере тау-белка, стабилизирующего микротрубочки, что приводит к деградации цитоскелета. [31] Однако не было достигнуто консенсуса относительно того, предшествует ли гиперфосфорилирование тау или оно вызвано образованием аномальных агрегатов спиральных филаментов. [32] Поддержка гипотезы тау также основана на существовании других заболеваний, известных как таупатии , при которых тот же белок явно неправильно свернут. [33] Однако большинство исследователей поддерживают альтернативную гипотезу о том, что амилоид является основным возбудителем. [32]

Амилоидная гипотеза

[ редактировать ]

Гипотеза амилоида была открыта потому, что ген предшественника бета-амилоида APP расположен на хромосоме 21 , а у пациентов с трисомией 21 , более известной как синдром Дауна , у которых есть дополнительная копия гена , к 40 годам возникают расстройства, подобные AD. [34] [35] Гипотеза амилоида указывает на цитотоксичность зрелых агрегированных амилоидных фибрилл, которые, как полагают, являются токсичной формой белка, ответственного за нарушение гомеостаза ионов кальция в клетке и, таким образом, индуцируя апоптоз . [36] Эта гипотеза подтверждается наблюдением, что более высокие уровни варианта бета-амилоидного белка, который, как известно, быстрее формирует фибриллы in vitro, коррелируют с более ранним началом и более выраженными когнитивными нарушениями в моделях на мышах. [37] и с диагнозом AD у людей. [38] Однако механизмы индуцированного притока кальция или предложения альтернативных цитотоксических механизмов со стороны зрелых фибрилл не очевидны. [ нужны разъяснения ]

Блок-схема, показывающая роль апоморфина при болезни Альцгеймера.

Более поздний вариант гипотезы амилоида идентифицирует цитотоксические виды как промежуточную неправильно свернутую форму бета-амилоида, не растворимый мономер и не зрелый агрегированный полимер, а олигомерные виды, возможно, тороидальные или звездообразные с центральным каналом. [39] которые могут вызывать апоптоз путем физического прокалывания клеточной мембраны. [40] Эта гипотеза ионных каналов постулирует, что олигомеры растворимого нефибриллярного Aβ образуют мембранные ионные каналы, обеспечивающие нерегулируемый приток кальция в нейроны. [41] Связанная альтернатива предполагает, что глобулярный олигомер, локализованный в дендритных отростках и аксонах нейронов, является цитотоксическим видом. [42] [43] Было показано, что префибриллярные агрегаты способны разрушать мембрану. [44]

Гипотеза цитотоксических фибрилл представляет собой четкую цель для разработки лекарств: ингибировать процесс фибриллизации. Многие ранние разработки соединений свинца были сосредоточены на этом ингибировании; [45] [46] [47] Сообщается, что большинство из них также снижают нейротоксичность, но теория токсичных олигомеров предполагает, что предотвращение сборки олигомеров является более важным процессом. [48] [49] [50] или что лучшая мишень находится выше, например, в ингибировании процессинга АРР до бета-амилоида. [51] Например, было замечено, что апоморфин значительно улучшает функцию памяти благодаря более успешному прохождению водного лабиринта Морриса . [48]

Растворимый внутриклеточный (о)Aβ42

Две статьи показали, что олигомерный (о)Aβ42 (разновидность Aβ) в растворимой внутриклеточной форме резко ингибирует синаптическую передачу , патофизиологию, которая характеризует болезнь Альцгеймера (на ранних стадиях), путем активации казеинкиназы 2 . [52] [53]

Воспалительная гипотеза

[ редактировать ]

Сходящиеся данные свидетельствуют о том, что устойчивая воспалительная реакция в головном мозге является основной модифицирующей особенностью патологии БА и может быть ключевым модифицирующим фактором патогенеза БА. [54] [55] В мозгу пациентов с БА обнаруживаются несколько маркеров повышенной воспалительной передачи сигналов. [56] [57] [58] Гипотеза воспаления предполагает, что хронически повышенное воспаление в головном мозге является важнейшим компонентом амилоидного каскада. [59] на ранних стадиях БА и усиливает тяжесть заболевания на более поздних стадиях БА. Aβ присутствует в здоровом мозге и выполняет жизненно важную физиологическую функцию при восстановлении после повреждения нейронов, защите от инфекции и восстановлении гематоэнцефалического барьера. [60] однако неизвестно, каким образом выработка Aβ начинает превышать клиренсную способность мозга и инициирует прогрессирование болезни Альцгеймера. Возможное объяснение состоит в том, что Aβ заставляет микроглию , резидентную иммунную клетку мозга, активироваться и секретировать провоспалительные сигнальные молекулы, называемые цитокинами , которые рекрутируют другую локальную микроглию. [61] Хотя острая активация микроглии, как в ответ на травму, полезна и позволяет микроглии очищать Aβ и другие клеточные остатки посредством фагоцитоза, хронически активированная микроглия демонстрирует снижение эффективности выведения Aβ. [54] Несмотря на снижение способности к выведению АТ, активированная микроглия продолжает секретировать провоспалительные цитокины, такие как интерлейкины 1β и 6 (IL-6, IL-1β) и фактор некроза опухоли-альфа (TNF-a), а также активные формы кислорода, которые разрушают здоровое функционирование синапсов [62] и в конечном итоге вызывают гибель нейронов. [63] Потеря синаптического функционирования и последующая гибель нейронов ответственны за когнитивные нарушения и потерю объема в ключевых областях мозга, связанных с БА. [64] IL-1B, IL-6 и TNF-a вызывают дальнейшее производство олигомеров Aβ, а также гиперфосфорилирование тау, что приводит к продолжению активации микроглии и созданию механизма прямой связи, при котором выработка Aβ увеличивается, а клиренс Aβ снижается, что в конечном итоге приводит к образование бляшек Aβ. [65] [66]

Историческая холинергическая гипотеза

[ редактировать ]

Холинергическая гипотеза развития БА была впервые предложена в 1976 году Питером Дэвисом и А.Дж.Ф. Мэлони. [67] В нем утверждалось, что болезнь Альцгеймера начинается с дефицита выработки ацетилхолина , жизненно важного нейромедиатора . Многие ранние терапевтические исследования были основаны на этой гипотезе, включая восстановление «холинергических ядер». На основе этой гипотезы исследовали возможность клеточно-заместительной терапии. Все препараты против болезни Альцгеймера первого поколения основаны на этой гипотезе и направлены на сохранение ацетилхолина путем ингибирования ацетилхолинэстеразы (ферментов, расщепляющих ацетилхолин). Эти лекарства, хотя иногда и приносили пользу, не привели к излечению. Во всех случаях они служили только для лечения симптомов заболевания, не останавливая и не обращая его вспять. Эти результаты и другие исследования привели к выводу, что дефицит ацетилхолина может быть не прямой причиной, а результатом широко распространенного повреждения ткани головного мозга, повреждения настолько распространенного, что клеточно-заместительная терапия, вероятно, будет непрактичной.

Более поздние результаты сосредоточены на влиянии неправильно свернутых и агрегированных белков, бета-амилоида и тау-амилоида: нарушения тау-белка могут инициировать каскад заболевания, а затем отложения бета-амилоида прогрессируют. [32]

Потребление глюкозы

[ редактировать ]

Человеческий мозг является одним из наиболее метаболически активных органов тела и метаболизирует большое количество глюкозы для производства клеточной энергии в форме аденозинтрифосфата (АТФ). [68] Несмотря на высокие потребности в энергии, мозг относительно негибок в своей способности использовать субстраты для производства энергии и почти полностью полагается на циркулирующую глюкозу для удовлетворения своих энергетических потребностей. [69] Эта зависимость от глюкозы подвергает мозг риску, если поступление глюкозы прерывается или если его способность метаболизировать глюкозу становится нарушенной. Если мозг не способен вырабатывать АТФ, синапсы не могут поддерживаться, а клетки не могут функционировать, что в конечном итоге приводит к нарушению когнитивных функций. [69]

Визуализирующие исследования показали снижение утилизации глюкозы в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера на ранних стадиях заболевания, до появления клинических признаков когнитивных нарушений. Это снижение метаболизма глюкозы ухудшается по мере развития клинических симптомов и прогрессирования заболевания. [70] [71] Исследования показали снижение метаболизма глюкозы в мозге у пациентов с болезнью Альцгеймера на 17–24% по сравнению с контрольной группой того же возраста. [72] С тех пор многочисленные исследования изображений подтвердили это наблюдение.

Аномально низкие показатели церебрального метаболизма глюкозы обнаруживаются в характерной картине головного мозга при болезни Альцгеймера, особенно в задней части поясной извилины, теменной, височной и префронтальной коре. Считается, что эти области мозга контролируют множество аспектов памяти и познания . Этот метаболический паттерн воспроизводим и даже был предложен в качестве диагностического инструмента болезни Альцгеймера. Более того, снижение церебрального метаболизма глюкозы (DCGM) коррелирует с плотностью бляшек и когнитивными нарушениями у пациентов с более поздними стадиями заболевания. [72] [73]

Снижение церебрального метаболизма глюкозы (DCGM) может быть не только результатом потери клеток головного мозга, поскольку оно возникает у бессимптомных пациентов с риском развития болезни Альцгеймера, таких как пациенты, гомозиготные по варианту эпсилон 4 гена аполипопротеина Е (APOE4, генетический фактор риска). при болезни Альцгеймера), а также при наследственных формах болезни Альцгеймера. [74] Учитывая, что DCGM возникает до возникновения других клинических и патологических изменений, маловероятно, что это связано с массовой потерей клеток, наблюдаемой при болезни Альцгеймера. [69]

В исследованиях визуализации с участием молодых взрослых носителей APOE4, где не было никаких признаков когнитивных нарушений, снижение церебрального метаболизма глюкозы (DCGM) было обнаружено в тех же областях мозга, что и у пожилых людей с болезнью Альцгеймера. [74] Однако DCGM не является эксклюзивной услугой для операторов APOE4. К моменту постановки диагноза болезни Альцгеймера DCGM встречается в генотипах APOE3/E4, APOE3/E3 и APOE4/E4. [75] Таким образом, DCGM является метаболическим биомаркером болезненного состояния. [76]

Передача сигналов инсулина

[ редактировать ]

Связь между болезнью Альцгеймера и диабетом была установлена ​​в течение последнего десятилетия, поскольку резистентность к инсулину , которая является характерным признаком диабета , также наблюдалась в мозге людей с болезнью Альцгеймера. [77] Нейротоксические олигомерные виды амилоида-β снижают экспрессию рецепторов инсулина на поверхности нейрональных клеток. [78] и отменить нейрональную передачу сигналов инсулина. [77] Было высказано предположение, что нейрональные ганглиозиды , которые принимают участие в формировании мембранных липидных микродоменов , способствуют индуцированному β-амилоидом удалению инсулиновых рецепторов с поверхности нейронов. [79] При болезни Альцгеймера олигомерные виды амилоида-β запускают передачу сигналов TNF-α . [77] Активация N-концевой киназы c-Jun с помощью TNF-α, в свою очередь, активирует связанные со стрессом киназы и приводит к фосфорилированию серина IRS-1, которое впоследствии блокирует последующую передачу сигналов инсулина. [77] [80] [81] Возникающая в результате резистентность к инсулину способствует когнитивным нарушениям. Следовательно, повышение чувствительности нейронов к инсулину и передаче сигналов может представлять собой новый терапевтический подход к лечению болезни Альцгеймера. [82] [83]

Окислительный стресс

[ редактировать ]

Окислительный стресс становится ключевым фактором патогенеза БА . [84] активных форм кислорода Считается, что избыточное производство (АФК) играет решающую роль в накоплении и отложении бета-амилоида при AD. [85] Мозг пациентов с AD имеет повышенный уровень окислительного повреждения ДНК как в ядерной , так и в митохондриальной ДНК , но уровень митохондриальной ДНК примерно в 10 раз выше, чем ядерная ДНК. [86] Старые митохондрии могут быть решающим фактором в возникновении нейродегенерации при БА. [85] Даже у людей с легкими когнитивными нарушениями (фазой между нормальным старением и ранним слабоумием) наблюдается повышенное окислительное повреждение ядерной и митохондриальной ДНК мозга. [87] (см. Старение мозга ). Естественные двухцепочечные разрывы ДНК (DSB) возникают в клетках человека в основном в результате однонитевых разрывов, вызванных различными процессами, включая активность активных форм кислорода, топоизомераз и гидролиз из-за температурных флуктуаций. [88] В нейронах DSB индуцируются топоизомеразой типа II как часть физиологического процесса формирования памяти. [89] DSB присутствуют как в нейронах, так и в астроцитах в посмертном гиппокампе человека у пациентов с AD на более высоком уровне, чем у людей без AD. [90] БА связана с накоплением DSB в нейронах и астроцитах гиппокампа и лобной коры, начиная с ранних стадий. [91] Количество DSB увеличивается вблизи амилоидных бляшек в гиппокампе, что указывает на потенциальную роль Aβ в накоплении DSB или наоборот. [90] Преобладающим механизмом восстановления двухцепочечных разрывов ДНК является негомологическое соединение концов (NHEJ), механизм, который использует комплекс ДНК-зависимой протеинкиназы (ДНК-ПК). Активность концевого соединения и уровни белка каталитической субъединицы ДНК-РК значительно ниже в мозге с болезнью Альцгеймера, чем в нормальном мозге. [92]

Гипотеза холестерина

[ редактировать ]

Гипотеза холестерина представляет собой комбинацию гипотезы амилоида, гипотезы тау и, возможно, гипотезы воспаления. Было показано, что холестерин находится выше производства как амилоида, так и тау. [93] Холестерин вырабатывается в астроцитах и ​​доставляется к нейронам, где активирует выработку амилоида посредством процесса, называемого презентацией субстрата . Для этого процесса требовался апоЕ. Регуляция холестерином производства тау менее изучена, но нокаут фермента синтеза холестерина SREBP2 снижает фосфорилирование тау. [94] Врожденный иммунитет запускает синтез холестерина, и клетки поглощают его. [95] Предположительно, клетка мозга умирает с возрастом, и это запускает врожденный иммунитет. Необходимы дополнительные исследования, чтобы напрямую связать гипотезу воспаления с синтезом холестерина в мозге.

Гипотеза Рилина

[ редактировать ]

Исследование 1994 года [96] показали, что изопреноидные изменения при болезни Альцгеймера отличаются от тех, которые происходят при нормальном старении, и поэтому это заболевание нельзя рассматривать как результат преждевременного старения . С возрастом в мозге человека наблюдается прогрессивное увеличение уровня долихола , снижение уровня убихинона , но относительно неизменные концентрации холестерина и долихилфосфата. При болезни Альцгеймера ситуация обратная: уровень долихола повышается снижается, а уровень убихинона . Концентрации долихилфосфата также повышаются, тогда как холестерин остается неизменным. Увеличение содержания долихилфосфата-переносчика сахара может отражать повышенную скорость гликозилирования в больном мозге и увеличение уровня эндогенного антиоксиданта убихинона, что является попыткой защитить мозг от окислительного стресса , например, вызванного перекисным окислением липидов . [96] Ропрен, обнаруженный ранее в России, оказывает нейропротекторное действие на крысиной модели болезни Альцгеймера. [97] [98]

Сравнительно недавняя гипотеза, основанная главным образом на экспериментах на грызунах, связывает возникновение болезни Альцгеймера с гипофункцией большого внеклеточного белка рилина . Очевидно снижение уровня рилина в энторинальной коре головного мозга человека, где обычно и начинается заболевание. [99] при этом также сообщается о компенсаторном повышении уровня рилина в других структурах мозга пациентов. [100] Ключевое значение имеет то, что сверхэкспрессия рилина спасает когнитивные способности мышей на модели болезни Альцгеймера. [101] и мыши со сверхэкспрессией τ-белка. [102] Недавняя модель уровня схемы предложила механизм того, как истощение рилина приводит к раннему ухудшению эпизодической памяти , тем самым заложив теоретическую основу гипотезы рилина. [103]

Гипотеза большой нестабильности генов

[ редактировать ]

Биоинформатический анализ в 2017 году [104] выявили, что чрезвычайно крупные гены человека значительно сверхэкспрессируются в мозге и принимают участие в постсинаптической архитектуре. Эти гены также сильно обогащены с точки зрения Онтологии генов клеточной адгезии (GO) и часто картируются на хромосомных хрупких участках. [105] Большинство известных генных продуктов риска болезни Альцгеймера, включая белок-предшественник амилоида (APP) и гамма-секретазу, а также рецепторы APOE и локусы риска GWAS, принимают участие в сходных механизмах клеточной адгезии. Сделан вывод, что дисфункция клеточной и синаптической адгезии занимает центральное место в патогенезе болезни Альцгеймера, а мутационная нестабильность крупных генов синаптической адгезии может быть этиологическим триггером нарушения нейротрансмиссии и потери синапсов при старении мозга. В качестве типичного примера эта гипотеза объясняет локус риска APOE при БА в контексте передачи сигналов его гигантского липопротеинового рецептора, LRP1b, который представляет собой крупный ген-супрессор опухолей со специфичной для мозга экспрессией, а также картируется в нестабильном хромосомном хрупком участке. Гипотеза большой нестабильности генов ставит механизм повреждения ДНК в центр патофизиологии болезни Альцгеймера.

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б Хасимото М., Рокенштейн Э., Крюс Л., Маслия Э. (2003). «Роль агрегации белков в митохондриальной дисфункции и нейродегенерации при болезнях Альцгеймера и Паркинсона». Нейромолекулярная медицина . 4 (1–2): 21–36. дои : 10.1385/НММ:4:1-2:21 . ПМИД   14528050 . S2CID   20760249 .
  2. ^ Керр М.Л., Small DH (апрель 2005 г.). «Цитоплазматический домен бета-амилоидного белка-предшественника болезни Альцгеймера: функция, регуляция протеолиза и значение для разработки лекарств». Журнал нейробиологических исследований . 80 (2): 151–9. дои : 10.1002/мл.20408 . ПМИД   15672415 . S2CID   31985212 .
  3. ^ Борчелт Д.Р. (январь 1998 г.). «Метаболизм пресенилина 1: влияние пресенилина 1 на переработку белка-предшественника амилоида» . Нейробиология старения . 19 (1 дополнение): С15-8. дои : 10.1016/S0197-4580(98)00026-8 . ПМИД   9562461 . S2CID   4000041 .
  4. ^ Jump up to: а б Цай Д., Нетцер В.Дж., Чжун М., Линь Ю., Ду Г., Фроман М. и др. (февраль 2006 г.). «Пресенилин-1 использует фосфолипазу D1 в качестве негативного регулятора образования бета-амилоида» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 103 (6): 1941–6. Бибкод : 2006PNAS..103.1941C . дои : 10.1073/pnas.0510708103 . ПМЦ   1413665 . ПМИД   16449386 .
  5. ^ Даниэльссон Дж., Андерссон А., Ярвет Дж., Греслунд А. (июль 2006 г.). «Исследование релаксации 15N бета-амилоидного пептида: структурные склонности и продолжительность персистенции». Магнитный резонанс в химии . 44 Номер спецификации: S114-21. дои : 10.1002/mrc.1814 . ПМИД   16826550 . S2CID   26462689 .
  6. ^ Томаселли С., Эспозито В., Вангоне П., ван Нуланд Н.А., Бонвин А.М., Геррини Р. и др. (февраль 2006 г.). «Конформационный переход альфа-бета пептида Абета-(1-42) болезни Альцгеймера в водной среде обратим: пошаговый конформационный анализ указывает на место засева бета-конформации». ХимБиоХим . 7 (2): 257–67. дои : 10.1002/cbic.200500223 . HDL : 1874/20092 . ПМИД   16444756 . S2CID   84875550 .
  7. ^ Jump up to: а б Ониши С., Такано К. (март 2004 г.). «Амилоидные фибриллы с точки зрения сворачивания белка» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 61 (5): 511–524. дои : 10.1007/s00018-003-3264-8 . ПМЦ   11138910 . ПМИД   15004691 . S2CID   25739126 .
  8. ^ Дайкартс, Чарльз; Диксон, Деннис В. (2011). Нейродегенерация: молекулярная патология деменции и двигательных расстройств . Оксфорд: Уайли-Блэквелл. стр. 62–91.
  9. ^ Рёр Д., Бун Б.Д. (декабрь 2020 г.). «Вибрационная визуализация без меток различных типов бляшек Aβ при болезни Альцгеймера выявляет последовательные события в развитии бляшек» . Acta Neuropathologica Communications . 8 (1): 222. дои : 10.1186/s40478-020-01091-5 . ПМЦ   7733282 . ПМИД   33308303 .
  10. ^ Jump up to: а б Гедерт М., Клуг А., Кроутер Р.А. (2006). «Тау-белок, парная спиральная нить и болезнь Альцгеймера». Журнал болезни Альцгеймера . 9 (3 приложения): 195–207. дои : 10.3233/JAD-2006-9S323 . ПМИД   16914859 .
  11. ^ Пасторино Л., Сунь А., Лу П.Дж., Чжоу XZ, Баластик М., Финн Г. и др. (март 2006 г.). «Пролилизомераза Pin1 регулирует процессинг белка-предшественника амилоида и выработку бета-амилоида». Природа . 440 (7083): 528–34. Бибкод : 2006Natur.440..528P . дои : 10.1038/nature04543 . ПМИД   16554819 . S2CID   4421584 .
  12. ^ Лим Дж, Лу КП (январь 2005 г.). «Выявление фосфорилированного тау и тауопатий» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярные основы болезней . 1739 (2–3): 311–22. дои : 10.1016/j.bbadis.2004.10.003 . ПМИД   15615648 .
  13. ^ Акияма Х., Баргер С., Барнум С., Брэдт Б., Бауэр Дж., Коул Г.М. и др. (2000). «Воспаление и болезнь Альцгеймера» . Нейробиология старения . 21 (3): 383–421. дои : 10.1016/S0197-4580(00)00124-X . ПМЦ   3887148 . ПМИД   10858586 .
  14. ^ Свардфагер В., Ланкто К., Ротенбург Л., Вонг А., Каппелл Дж., Херрманн Н. (ноябрь 2010 г.). «Метаанализ цитокинов при болезни Альцгеймера». Биологическая психиатрия . 68 (10): 930–41. doi : 10.1016/j.biopsych.2010.06.012 . ПМИД   20692646 . S2CID   6544784 .
  15. ^ Васефи М., Хадсон М., Габулян-Заре Э. (ноябрь 2019 г.). «Диета, связанная с воспалением и болезнью Альцгеймера» . Журнал отчетов о болезни Альцгеймера . 3 (1): 299–309. дои : 10.3233/ADR-190152 . ПМЦ   6918878 . ПМИД   31867568 .
  16. ^ Венк Г.Л. (2003). «Нейропатологические изменения при болезни Альцгеймера». Журнал клинической психиатрии . 64 (Приложение 9): 7–10. ПМИД   12934968 .
  17. ^ Тирабоски П., Хансен Л.А., Тал Л.Дж., Кори-Блум Дж. (июнь 2004 г.). «Важность нейритных бляшек и клубков для развития и эволюции БА». Неврология . 62 (11): 1984–9. дои : 10.1212/01.WNL.0000129697.01779.0A . ПМИД   15184601 . S2CID   25017332 .
  18. ^ Бурас С., Хоф П.Р., Яннакопулос П., Мишель Дж.П., Моррисон Дж.Х. (1994). «Региональное распределение нейрофибриллярных клубков и сенильных бляшек в коре головного мозга пожилых пациентов: количественная оценка годового аутопсии в гериатрической больнице». Кора головного мозга . 4 (2): 138–50. дои : 10.1093/cercor/4.2.138 . ПМИД   8038565 .
  19. ^ Байг А.М. (январь 2019 г.). «Соединяя точки: связывая биохимические и морфологические переходы при болезни Альцгеймера» . ACS Химическая нейронаука . 10 (1): 21–24. дои : 10.1021/acschemneuro.8b00409 . ПМИД   30160095 .
  20. ^ Палмквист С., Маттссон Н., Ханссон О. (апрель 2016 г.). «Анализ спинномозговой жидкости обнаруживает накопление церебрального β-амилоида раньше, чем позитронно-эмиссионная томография» . Мозг . 139 (Часть 4): 1226–36. дои : 10.1093/brain/aww015 . ПМК   4806222 . ПМИД   26936941 .
  21. ^ Кастеллани Р.Дж., Перри Дж., Смит М.А. (2004). «Прионовая болезнь и болезнь Альцгеймера: патогенетическое совпадение» . Acta Neurobiologiae Experimentalis . 64 (1): 11–7. дои : 10.55782/ane-2004-1487 . ПМИД   15190676 .
  22. ^ Банерджи, Дж; Фермер, Сан-Франциско; Хьяре, Х; Яунмуктане, З; Мид, С; Райан, Н.С.; Шотт, Дж. М.; Верринг, диджей; Радж, П; Коллиндж, Дж. (29 января 2024 г.). «Ятрогенная болезнь Альцгеймера у реципиентов гормона роста, полученного из трупного гипофиза» . Природная медицина . 30 (2): 394–402. дои : 10.1038/s41591-023-02729-2 . ПМЦ   10878974 . ПМИД   38287166 .
  23. ^ Фрэнсис П.Т., Палмер А.М., Снейп М., Уилкок Г.К. (февраль 1999 г.). «Холинергическая гипотеза болезни Альцгеймера: обзор прогресса» . Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии . 66 (2): 137–47. дои : 10.1136/jnnp.66.2.137 . ПМК   1736202 . ПМИД   10071091 .
  24. ^ Танзи Р.Э., Бертрам Л. (февраль 2005 г.). «Двадцать лет амилоидной гипотезы болезни Альцгеймера: генетическая перспектива» . Клетка . 120 (4): 545–55. дои : 10.1016/j.cell.2005.02.008 . ПМИД   15734686 . S2CID   206559875 .
  25. ^ Мохандас Э., Раджмохан В., Рагунатх Б. (январь 2009 г.). «Нейробиология болезни Альцгеймера» . Индийский журнал психиатрии . 51 (1): 55–61. дои : 10.4103/0019-5545.44908 . ПМЦ   2738403 . ПМИД   19742193 .
  26. ^ Морген К., Фрелих Л. (апрель 2015 г.). «Гипотеза метаболизма болезни Альцгеймера: от концепции центральной инсулинорезистентности и связанных с ней последствий к инсулинотерапии». Журнал нейронной передачи . 122 (4): 499–504. дои : 10.1007/s00702-015-1377-5 . ПМИД   25673434 . S2CID   21338545 .
  27. ^ де ла Торре Х.К., Муссиванд Т. (июнь 1993 г.). «Может ли нарушение микроциркуляции мозга стать причиной болезни Альцгеймера?». Неврологические исследования . 15 (3): 146–53. дои : 10.1080/01616412.1993.11740127 . ПМИД   8103579 .
  28. ^ Агостиньо П., Кунья Р.А., Оливейра К. (1 августа 2010 г.). «Нейровоспаление, окислительный стресс и патогенез болезни Альцгеймера». Текущий фармацевтический дизайн . 16 (25): 2766–78. дои : 10.2174/138161210793176572 . ПМИД   20698820 .
  29. ^ Макин С. (июль 2018 г.). «Гипотеза амилоида на испытании» . Природа . 559 (7715): С4–С7. Бибкод : 2018Natur.559S...4M . дои : 10.1038/d41586-018-05719-4 . ПМИД   30046080 . S2CID   51719878 .
  30. ^ Шмитц С., Руттен Б.П., Пилен А., Шефер С., Виртс О., Тремп Г. и др. (апрель 2004 г.). «Потери нейронов гиппокампа превышают нагрузку на амилоидные бляшки в модели болезни Альцгеймера на трансгенных мышах» . Американский журнал патологии . 164 (4): 1495–502. дои : 10.1016/S0002-9440(10)63235-X . ПМЦ   1615337 . ПМИД   15039236 .
  31. ^ Грей Э.Г., Паула-Барбоса М., Роэр А. (1987). «Болезнь Альцгеймера: парные спиральные нити и цитомембраны». Невропатология и прикладная нейробиология . 13 (2): 91–110. дои : 10.1111/j.1365-2990.1987.tb00174.x . ПМИД   3614544 . S2CID   41437632 .
  32. ^ Jump up to: а б с Мудхер А., Лавстон С. (январь 2002 г.). «Болезнь Альцгеймера – тауисты и баптисты наконец пожмут друг другу руки?». Тенденции в нейронауках . 25 (1): 22–6. дои : 10.1016/S0166-2236(00)02031-2 . ПМИД   11801334 . S2CID   37380445 .
  33. ^ Уильямс Д.Р. (октябрь 2006 г.). «Тауопатии: классификация и обновленная клиническая информация о нейродегенеративных заболеваниях, связанных с тау-белком, связанным с микротрубочками». Журнал внутренней медицины . 36 (10): 652–60. дои : 10.1111/j.1445-5994.2006.01153.x . ПМИД   16958643 . S2CID   19357113 .
  34. ^ Нистор М., Дон М., Парех М., Сарсоса Ф., Гудус М., Лопес Г.Е. и др. (октябрь 2007 г.). «Активность альфа- и бета-секретазы в зависимости от возраста и бета-амилоида при синдроме Дауна и нормальном мозге» . Нейробиология старения . 28 (10): 1493–506. doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2006.06.023 . ПМЦ   3375834 . ПМИД   16904243 .
  35. ^ Lott IT, руководитель E (март 2005 г.). «Болезнь Альцгеймера и синдром Дауна: факторы патогенеза». Нейробиология старения . 26 (3): 383–9. doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2004.08.005 . ПМИД   15639317 . S2CID   27716613 .
  36. ^ Янкнер Б.А., Даффи Л.К., Киршнер Д.А. (октябрь 1990 г.). «Нейротрофические и нейротоксические эффекты бета-амилоидного белка: обращение вспять нейропептидами тахикинина». Наука . 250 (4978): 279–82. Бибкод : 1990Sci...250..279Y . дои : 10.1126/science.2218531 . ПМИД   2218531 .
  37. ^ Иидзима К., Лю Х.П., Чан А.С., Хирн С.А., Консолаки М., Чжун Й. (апрель 2004 г.). «Анализ патологических эффектов человеческих Abeta40 и Abeta42 у дрозофилы: потенциальная модель болезни Альцгеймера» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (17): 6623–8. Бибкод : 2004PNAS..101.6623I . дои : 10.1073/pnas.0400895101 . ПМК   404095 . ПМИД   15069204 .
  38. ^ Грегори GC, Холлидей GM (2005). «Какой вид Абета преобладает в тканях головного мозга человека? Обзор». Исследования нейротоксичности . 7 (1–2): 29–41. дои : 10.1007/BF03033774 . ПМИД   15639796 . S2CID   40228398 .
  39. ^ Бланшар Б.Дж., Хиникер А.Е., Лу CC, Марголин Ю., Ю.С., Ингрэм В.М. (июнь 2000 г.). «Устранение нейротоксичности бета-амилоида». Журнал болезни Альцгеймера . 2 (2): 137–149. дои : 10.3233/JAD-2000-2214 . ПМИД   12214104 .
  40. ^ Абрамов А.Ю., Каневари Л., Дюшен М.Р. (декабрь 2004 г.). «Сигналы кальция, индуцированные бета-амилоидным пептидом, и их последствия в нейронах и астроцитах в культуре» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1742 (1–3): 81–7. дои : 10.1016/j.bbamcr.2004.09.006 . ПМИД   15590058 .
  41. ^ Арисп Н., Рохас Э., Поллард Х.Б. (январь 1993 г.). «Бета-белок амилоида болезни Альцгеймера образует кальциевые каналы в двухслойных мембранах: блокада трометамином и алюминием» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 90 (2): 567–71. Бибкод : 1993PNAS...90..567A . дои : 10.1073/pnas.90.2.567 . ПМК   45704 . ПМИД   8380642 .
  42. ^ Баргхорн С., Ниммрих В., Стрибингер А., Кранц С., Келлер П., Янсон Б. и др. (ноябрь 2005 г.). «Глобулярный олигомер бета-пептида амилоида – гомогенный и стабильный нейропатологический белок при болезни Альцгеймера» . Журнал нейрохимии . 95 (3): 834–47. дои : 10.1111/j.1471-4159.2005.03407.x . ПМИД   16135089 .
  43. ^ Кокубо Х., Кайед Р., Глейб К.Г., Ямагути Х. (январь 2005 г.). «Растворимые олигомеры абеты ультраструктурно локализуются в клеточных процессах и могут быть связаны с синаптической дисфункцией головного мозга при болезни Альцгеймера». Исследования мозга . 1031 (2): 222–8. дои : 10.1016/j.brainres.2004.10.041 . ПМИД   15649447 . S2CID   54353507 .
  44. ^ Флагмейер П., Де С., Виртенсон Д.С., Ли С.Ф., Винке Дж., Мюлдерманс С. и др. (июнь 2017 г.). «Сверхчувствительное измерение Ca 2+ Приток в липидные везикулы, индуцированный белковыми агрегатами» . Angewandte Chemie . 56 (27): 7750–7754. doi : 10.1002/ . PMC   5615231. . PMID   28474754 anie.201700966
  45. ^ Бланшар Б.Дж., Чен А., Розебум Л.М., Стаффорд К.А., Вейгеле П., Ингрэм В.М. (октябрь 2004 г.). «Эффективное обращение вспять образования фибрилл болезни Альцгеймера и устранение нейротоксичности с помощью небольшой молекулы» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (40): 14326–32. Бибкод : 2004PNAS..10114326B . дои : 10.1073/pnas.0405941101 . ПМК   521943 . PMID   15388848 .
  46. ^ Порат Ю., Абрамовиц А., Газит Э. (январь 2006 г.). «Ингибирование образования амилоидных фибрилл полифенолами: структурное сходство и ароматические взаимодействия как общий механизм ингибирования» . Химическая биология и дизайн лекарств . 67 (1): 27–37. дои : 10.1111/j.1747-0285.2005.00318.x . ПМИД   16492146 .
  47. ^ Канапатипиллай М., Лентцен Г., Сьеркс М., Парк CB (август 2005 г.). «Эктоин и гидроксиэктоин ингибируют агрегацию и нейротоксичность бета-амилоида болезни Альцгеймера» . Письма ФЭБС . 579 (21): 4775–80. Бибкод : 2005FEBSL.579.4775K . дои : 10.1016/j.febslet.2005.07.057 . ПМИД   16098972 .
  48. ^ Jump up to: а б Химено Э., Охьяги Ю., Ма Л., Накамура Н., Миёси К., Сакаэ Н. и др. (февраль 2011 г.). «Лечение апоморфином у мышей с болезнью Альцгеймера, способствующее деградации β-амилоида». Анналы неврологии 69 (2): 248–56. дои : 10.1002/ana.22319 . ПМИД   21387370 . S2CID   242138 .
  49. ^ Лашуэль Х.А., Хартли Д.М., Балахане Д., Аггарвал А., Тейхберг С., Каллауэй DJ (ноябрь 2002 г.). «Новый класс ингибиторов образования бета-амилоидных фибрилл. Значение для механизма патогенеза болезни Альцгеймера» . Журнал биологической химии . 277 (45): 42881–90. дои : 10.1074/jbc.M206593200 . ПМИД   12167652 .
  50. ^ Ли К.Х., Шин Б.Х., Шин К.Дж., Ким DJ, Ю Дж. (март 2005 г.). «Гибридная молекула, которая блокирует амилоидные фибриллы и облегчает нейрональную токсичность, вызванную бета-амилоидом (1-42)». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 328 (4): 816–23. дои : 10.1016/j.bbrc.2005.01.030 . ПМИД   15707952 .
  51. ^ Эспесет А.С., Сюй М., Хуан К., Коберн К.А., Джонс К.Л., Феррер М. и др. (май 2005 г.). «Соединения, которые связывают APP и ингибируют процессинг Abeta in vitro, предполагают новый подход к терапии болезни Альцгеймера» . Журнал биологической химии . 280 (18): 17792–7. дои : 10.1074/jbc.M414331200 . ПМИД   15737955 .
  52. ^ Морено Х., Ю Э., Пиджино Г., Эрнандес А.И., Ким Н., Морейра Дж.Э. и др. (апрель 2009 г.). «Блокировка синаптической передачи путем пресинаптической инъекции олигомерного бета-амилоида» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (14): 5901–6. Бибкод : 2009PNAS..106.5901M . дои : 10.1073/pnas.0900944106 . ПМК   2659170 . ПМИД   19304802 .
  53. ^ Пиджино Г., Морфини Г., Атаги Ю., Дешпанде А., Ю С., Юнгбауэр Л. и др. (апрель 2009 г.). «Нарушение быстрого аксонального транспорта является патогенным механизмом внутринейронального бета-амилоида» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (14): 5907–12. Бибкод : 2009PNAS..106.5907P . дои : 10.1073/pnas.0901229106 . ПМК   2667037 . ПМИД   19321417 .
  54. ^ Jump up to: а б Кинни Дж.В., Бемиллер С.М., Муртишоу А.С., Лейсганг А.М., Салазар А.М., Лэмб Б.Т. (январь 2018 г.). «Воспаление как центральный механизм болезни Альцгеймера» . Болезнь Альцгеймера и деменция . 4 (1): 575–590. дои : 10.1016/j.trci.2018.06.014 . ПМК   6214864 . ПМИД   30406177 .
  55. ^ Гриффин В.С., Шэн Дж.Г., Робертс Г.В., Мрак Р.Э. (март 1995 г.). «Экспрессия интерлейкина-1 в различных типах бляшек при болезни Альцгеймера: значение в эволюции бляшек». Журнал невропатологии и экспериментальной неврологии . 54 (2): 276–81. дои : 10.1097/00005072-199503000-00014 . ПМИД   7876895 . S2CID   33277264 .
  56. ^ Гриффин В.С., Стэнли Л.С., Линг С., Уайт Л., МакЛауд В., Перро Л.Дж. и др. (октябрь 1989 г.). «Иммунореактивность мозгового интерлейкина 1 и S-100 повышается при синдроме Дауна и болезни Альцгеймера» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 86 (19): 7611–5. Бибкод : 1989PNAS...86.7611G . дои : 10.1073/pnas.86.19.7611 . ПМК   298116 . ПМИД   2529544 .
  57. ^ Гомес-Никола Д., Бош Д. (декабрь 2015 г.). «Посмертный анализ нейровоспалительных изменений при болезни Альцгеймера у человека» . Исследования и терапия болезни Альцгеймера . 7 (1): 42. дои : 10.1186/s13195-015-0126-1 . ПМЦ   4405851 . ПМИД   25904988 .
  58. ^ Кнежевич Д., Мизрахи Р. (январь 2018 г.). «Молекулярная визуализация нейровоспаления при болезни Альцгеймера и легких когнитивных нарушениях». Прогресс в нейропсихофармакологии и биологической психиатрии . 80 (Часть Б): 123–131. дои : 10.1016/j.pnpbp.2017.05.007 . ПМИД   28533150 . S2CID   31181575 .
  59. ^ МакГир П.Л., МакГир Э.Г. (октябрь 2013 г.). «Амилоидная каскадно-воспалительная гипотеза болезни Альцгеймера: значение для терапии». Акта Нейропатологика . 126 (4): 479–97. дои : 10.1007/s00401-013-1177-7 . ПМИД   24052108 . S2CID   32212325 .
  60. ^ Братья Х.М., Гостыла М.Л., Робинсон С.Р. (25 апреля 2018 г.). «Физиологическая роль пептида β-амилоида намекает на новые способы лечения болезни Альцгеймера» . Границы стареющей неврологии . 10 :118. дои : 10.3389/fnagi.2018.00118 . ПМК   5996906 . ПМИД   29922148 .
  61. ^ Чемпионат Крайсла (июль 2017 г.). «Выявление связи между активацией микроглии и болезнью Альцгеймера» . Мозг . 140 (7): 1825–1828. дои : 10.1093/brain/awx151 . ПМИД   29177498 .
  62. ^ Агостиньо П., Кунья Р.А., Оливейра К. (01.08.2010). «Нейровоспаление, окислительный стресс и патогенез болезни Альцгеймера». Текущий фармацевтический дизайн . 16 (25): 2766–78. дои : 10.2174/138161210793176572 . ПМИД   20698820 .
  63. ^ Ван Вайоминг, Тан М.С., Ю Дж.Т., Тан Л. (июнь 2015 г.). «Роль провоспалительных цитокинов, высвобождаемых из микроглии, при болезни Альцгеймера» . Анналы трансляционной медицины . 3 (10): 136. doi : 10.3978/j.issn.2305-5839.2015.03.49 . ПМЦ   4486922 . ПМИД   26207229 .
  64. ^ Акияма Х., Баргер С., Барнум С., Брэдт Б., Бауэр Дж., Коул Г.М. и др. (2000). «Воспаление и болезнь Альцгеймера» . Нейробиология старения . 21 (3): 383–421. дои : 10.1016/s0197-4580(00)00124-x . ПМЦ   3887148 . ПМИД   10858586 .
  65. ^ Туппо Э.Э., Arias HR (февраль 2005 г.). «Роль воспаления при болезни Альцгеймера». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 37 (2): 289–305. doi : 10.1016/j.biocel.2004.07.009 . hdl : 11336/94334 . ПМИД   15474976 .
  66. ^ Мерас-Риос М.А., Торал-Риос Д., Франко-Боканегра Д., Вильеда-Эрнандес Х., Кампос-Пенья В. (2013). «Воспалительный процесс при болезни Альцгеймера» . Границы интегративной нейронауки . 7:59 . дои : 10.3389/fnint.2013.00059 . ПМЦ   3741576 . ПМИД   23964211 .
  67. ^ Дэвис П., Мэлони А.Дж. (декабрь 1976 г.). «Селективная потеря центральных холинергических нейронов при болезни Альцгеймера». Ланцет . 2 (8000): 1403. doi : 10.1016/S0140-6736(76)91936-X . ПМИД   63862 . S2CID   43250282 .
  68. ^ Каннейн С., Ньюджент С., Рой М., Куршен-Лойер А., Крото Э., Трембле С. и др. (январь 2011 г.). «Мозговой топливный обмен, старение и болезнь Альцгеймера» . Питание . 27 (1): 3–20. дои : 10.1016/j.nut.2010.07.021 . ПМЦ   3478067 . ПМИД   21035308 .
  69. ^ Jump up to: а б с Костантини Л.К., Барр Л.Дж., Фогель Дж.Л., Хендерсон С.Т. (декабрь 2008 г.). «Гипометаболизм как терапевтическая мишень при болезни Альцгеймера» . BMC Нейронаука . 9 (Приложение 2): S16. дои : 10.1186/1471-2202-9-s2-s16 . ПМК   2604900 . ПМИД   19090989 .
  70. ^ Хойер С. (июнь 1992 г.). «Окислительный энергетический обмен в мозге при болезни Альцгеймера. Исследования случаев раннего и позднего начала». Молекулярная и химическая невропатология . 16 (3): 207–24. дои : 10.1007/bf03159971 . ПМИД   1418218 .
  71. ^ Смолл Г.В., Эрколи Л.М., Сильверман Д.Х., Хуанг С.К., Комо С., Букхаймер С.Ю. и др. (май 2000 г.). «Церебральный метаболический и когнитивный спад у лиц с генетическим риском болезни Альцгеймера» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (11): 6037–42. Бибкод : 2000PNAS...97.6037S . дои : 10.1073/pnas.090106797 . ЧВК   18554 . ПМИД   10811879 .
  72. ^ Jump up to: а б де Леон М.Дж., Феррис С.Х., Джордж А.Е., Кристман Д.Р., Фаулер Дж.С., Гентес С. и др. (1983). «Позитронно-эмиссионные томографические исследования старения и болезни Альцгеймера» . АДЖНР. Американский журнал нейрорадиологии . 4 (3): 568–71. ПМЦ   8334899 . ПМИД   6410799 .
  73. ^ Мейер-Руге В., Бертони-Фреддари С., Ивангофф П. (1994). «Изменения метаболизма глюкозы в мозге как ключ к патогенезу болезни Альцгеймера». Геронтология . 40 (5): 246–52. дои : 10.1159/000213592 . ПМИД   7959080 .
  74. ^ Jump up to: а б Рейман Э.М., Чен К., Александр Г.Е., Казелли Р.Дж., Бэнди Д., Осборн Д. и др. (январь 2004 г.). «Функциональные нарушения головного мозга у молодых людей с генетическим риском развития деменции с поздним началом болезни Альцгеймера» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (1): 284–9. Бибкод : 2004PNAS..101..284R . дои : 10.1073/pnas.2635903100 . ПМК   314177 . ПМИД   14688411 .
  75. ^ Кордер Э.Х., Джелич В., Басун Х., Ланнфельт Л., Валинд С., Винблад Б., Нордберг А. (март 1997 г.). «Нет различий в церебральном метаболизме глюкозы у пациентов с болезнью Альцгеймера и разными генотипами аполипопротеина Е». Архив неврологии . 54 (3): 273–7. дои : 10.1001/archneur.1997.00550150035013 . ПМИД   9074396 .
  76. ^ «Снижение церебрального метаболизма глюкозы: ключевая патология болезни Альцгеймера» (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 15 октября 2013 года . Проверено 9 октября 2013 г.
  77. ^ Jump up to: а б с д Де Феличе ФГ (февраль 2013 г.). «Болезнь Альцгеймера и резистентность к инсулину: перевод фундаментальной науки в клиническое применение» . Журнал клинических исследований . 123 (2): 531–9. дои : 10.1172/JCI64595 . ПМК   3561831 . ПМИД   23485579 .
  78. ^ Де Феличе Ф.Г., Виейра М.Н., Бомфим Т.Р., Декер Х., Веласко П.Т., Ламберт М.П. и др. (февраль 2009 г.). «Защита синапсов от токсинов, связанных с болезнью Альцгеймера: передача сигналов инсулина предотвращает патогенное связывание олигомеров Абета» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (6): 1971–6. Бибкод : 2009PNAS..106.1971D . дои : 10.1073/pnas.0809158106 . ПМЦ   2634809 . ПМИД   19188609 .
  79. ^ Герцер С., Мелднер С., Редер К., Грёне Х.Дж., Нордстрем В. (сентябрь 2016 г.). «Модификация липидных микродоменов поддерживает жизнеспособность нейронов на моделях болезни Альцгеймера» . Acta Neuropathologica Communications . 4 (1): 103. дои : 10.1186/s40478-016-0354-z . ПМК   5027102 . ПМИД   27639375 .
  80. ^ Ван Кью, Сюн З.Г., Ман Х.И., Акерли К.А., Браунтон Дж., Лу В.И. и др. (август 1997 г.). «Привлечение функциональных рецепторов ГАМК (А) к постсинаптическим доменам инсулином» . Природа . 388 (6643): 686–90. Бибкод : 1997Natur.388..686W . дои : 10.1038/41792 . ПМИД   9262404 . S2CID   4383461 .
  81. ^ Сараива Л.М., Сейшас да Силва Г.С., Галина А., да-Сильва В.С., Кляйн В.Л., Феррейра С.Т., Де Феличе Ф.Г. (декабрь 2010 г.). «Амилоид-β запускает высвобождение нейрональной гексокиназы 1 из митохондрий» . ПЛОС ОДИН . 5 (12): е15230. Бибкод : 2010PLoSO...515230S . дои : 10.1371/journal.pone.0015230 . ПМК   3002973 . ПМИД   21179577 .
  82. ^ Крафт S (июнь 2012 г.). «Болезнь Альцгеймера: резистентность к инсулину и болезнь Альцгеймера – расширение пути трансляции» . Обзоры природы. Неврология . 8 (7): 360–2. дои : 10.1038/nrneurol.2012.112 . ПМИД   22710630 . S2CID   31213610 .
  83. ^ де ла Монте С.М. (январь 2012 г.). «Резистентность и дефицит мозгового инсулина как терапевтические цели при болезни Альцгеймера» . Текущие исследования болезни Альцгеймера . 9 (1): 35–66. дои : 10.2174/156720512799015037 . ПМК   3349985 . ПМИД   22329651 .
  84. ^ Лю З, Чжоу Т, Циглер А.С., Димитрион П., Цзо Л. (2017). «Окислительный стресс при нейродегенеративных заболеваниях: от молекулярных механизмов к клиническому применению» . Окислительная медицина и клеточное долголетие . 2017 : 2525967. дои : 10.1155/2017/2525967 . ПМК   5529664 . ПМИД   28785371 .
  85. ^ Jump up to: а б Бонда DJ, Ван X, Ли Х.Г., Смит М.А., Перри Дж., Чжу X (апрель 2014 г.). «Нейрональная недостаточность при болезни Альцгеймера: взгляд через зеркало окислительного стресса» . Неврологический бюллетень . 30 (2): 243–52. дои : 10.1007/s12264-013-1424-x . ПМК   4097013 . ПМИД   24733654 .
  86. ^ Ван Дж., Сюн С., Се С., Марксбери В.Р., Ловелл М.А. (май 2005 г.). «Повышение окислительного повреждения ядерной и митохондриальной ДНК при болезни Альцгеймера» . Журнал нейрохимии . 93 (4): 953–62. дои : 10.1111/j.1471-4159.2005.03053.x . ПМИД   15857398 .
  87. ^ Ван Дж., Марксбери В.Р., Ловелл М.А. (февраль 2006 г.). «Увеличенное окислительное повреждение ядерной и митохондриальной ДНК при легких когнитивных нарушениях» . Журнал нейрохимии . 96 (3): 825–32. дои : 10.1111/j.1471-4159.2005.03615.x . ПМИД   16405502 .
  88. ^ Виленчик М.М., Кнудсон А.Г. (октябрь 2003 г.). «Двухцепочечные разрывы эндогенной ДНК: образование, точность восстановления и индукция рака» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (22): 12871–6. Бибкод : 2003PNAS..10012871V . дои : 10.1073/pnas.2135498100 . ПМК   240711 . ПМИД   14566050 .
  89. ^ Мадабхуши Р., Гао Ф., Пфеннинг А.Р., Пан Л., Ямакава С., Со Дж. и др. (июнь 2015 г.). «Вызванные активностью разрывы ДНК регулируют экспрессию нейрональных генов раннего ответа» . Клетка . 161 (7): 1592–605. дои : 10.1016/j.cell.2015.05.032 . ПМЦ   4886855 . ПМИД   26052046 .
  90. ^ Jump up to: а б Тадатил Н., Делотри Д.Ф., Сяо Дж., Хори Р., Макдональд, член парламента, Хан М.М. (январь 2021 г.). «Накопление двухцепочечных разрывов ДНК при болезни Альцгеймера: данные экспериментальных моделей и посмертного исследования человеческого мозга». Молекулярная нейробиология . 58 (1): 118–131. дои : 10.1007/s12035-020-02109-8 . ПМИД   32895786 . S2CID   221541995 .
  91. ^ Шанбхаг Н.М., Эванс М.Д., Мао В., Нана А.Л., Сили В.В., Адаме А. и др. (май 2019 г.). «Раннее нейрональное накопление двухцепочечных разрывов ДНК при болезни Альцгеймера» . Acta Neuropathologica Communications . 7 (1): 77. дои : 10.1186/s40478-019-0723-5 . ПМК   6524256 . ПМИД   31101070 .
  92. ^ Шекелфорд Д.А. (апрель 2006 г.). «Активность соединения концов ДНК снижается при болезни Альцгеймера». Нейробиология старения . 27 (4): 596–605. doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2005.03.009 . ПМИД   15908050 . S2CID   7327609 .
  93. ^ Ван, Х; Кулас, Дж. А.; Ван, К; Хольцман, DM; Феррис, ХА; Хансен, С.Б. (17 августа 2021 г.). «Регуляция производства бета-амилоида в нейронах с помощью холестерина, полученного из астроцитов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 118 (33). Бибкод : 2021PNAS..11802191W . дои : 10.1073/pnas.2102191118 . ПМЦ   8379952 . ПМИД   34385305 .
  94. ^ Ван, Х; Кулас, Дж. А.; Ван, К; Хольцман, DM; Феррис, ХА; Хансен, С.Б. (17 августа 2021 г.). «Регуляция производства бета-амилоида в нейронах с помощью холестерина, полученного из астроцитов» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 118 (33). Бибкод : 2021PNAS..11802191W . дои : 10.1073/pnas.2102191118 . ПМЦ   8379952 . ПМИД   34385305 .
  95. ^ Высокий, Алан Р.; Иван-Шарве, Лоран (февраль 2015 г.). «Холестерин, воспаление и врожденный иммунитет» . Обзоры природы Иммунология . 15 (2): 104–116. дои : 10.1038/nri3793 . ПМК   4669071 . ПМИД   25614320 .
  96. ^ Jump up to: а б Эдлунд К., Седерберг М., Кристенсон К. (июль 1994 г.). «Изопреноиды при старении и нейродегенерации». Нейрохимия Интернэшнл . 25 (1): 35–8. дои : 10.1016/0197-0186(94)90050-7 . ПМИД   7950967 . S2CID   34009482 .
  97. ^ Свидерский В.Л., Хованских А.Е., Розенгарт Е.В., Моралев С.Н., Ягодина О.В., Горелкин В.С. и др. (2006). «Сравнительное исследование влияния полипренолового препарата ропрена из хвойных растений на ключевые ферменты холинергического и моноаминергического типов нервной передачи». Доклады. Биохимия и биофизика (на русском языке). 408 : 148–51. дои : 10.1134/S1607672906030112 . ПМИД   16913416 . S2CID   12431221 .
  98. ^ Федотова Ю., Султанов В., Никитина Т., Рощин В., Ордайн Н. (март 2012 г.). «Ропрен (®) представляет собой препарат полипренола из хвойных растений, который улучшает когнитивную недостаточность на крысиной модели амнезии, вызванной бета-амилоидным пептидом (25-35)». Фитомедицина . 19 (5): 451–6. doi : 10.1016/j.phymed.2011.09.073 . ПМИД   22305275 .
  99. ^ Чин Дж., Массаро СМ, Палоп Дж., Твин М.Т., Ю GQ, Бьен-Ли Н., Бендер А., Маке Л. (2007). «Истощение рилина в энторинальной коре головного мозга трансгенных мышей-предшественников белка амилоида человека и людей с болезнью Альцгеймера» . Журнал неврологии . 27 (11): 2727–2733. doi : 10.1523/JNEUROSCI.3758-06.2007 . ПМК   6672562 . ПМИД   17360894 .
  100. ^ Кучилло-Ибаньес И., Мата-Балагер Т., Балмаседа В., Арранс Х.Дж., Нимпф Х., Саес-Валеро Х. (2016). «β-амилоидный пептид нарушает передачу сигналов Рилина при болезни Альцгеймера» . Научные отчеты . 6 : 31646. Бибкод : 2016NatSR...631646C . дои : 10.1038/srep31646 . ПМЦ   4987719 . ПМИД   27531658 .
  101. ^ Пухадас Л., Росси Д., Андрес Р., Тейшейра С., Серра-Видаль Б., Парсерисас А., Мальдонадо Р., Хиральт Э., Карулла Н., Сориано Э. (2014). «Рилин задерживает образование бета-амилоидных фибрилл и устраняет когнитивные нарушения на модели болезни Альцгеймера» . Природные коммуникации . 5 : 3443. Бибкод : 2014NatCo...5.3443P . дои : 10.1038/ncomms4443 . ПМИД   24599114 .
  102. ^ Росси Д., Груарт А., Контрерас-Мурильо Г., Мухайсен А., Авила Х., Дельгадо-Гарсия Х.М., Пухадас Л., Сориано Э. (2020). «Рилин устраняет биохимические, физиологические и когнитивные изменения в мышиных моделях таупатии». Прогресс нейробиологии . 186 : 101743. doi : 10.1016/j.pneurobio.2019.101743 . hdl : 10261/238425 . ПМИД   31870804 . S2CID   209430879 .
  103. ^ Ковач К.А. (декабрь 2021 г.). «Значение новой модели эпизодических воспоминаний на уровне цепей для болезни Альцгеймера» . Международный журнал молекулярных наук . 23 (1): 462. doi : 10.3390/ijms23010462 . ПМЦ   8745479 . PMID   35008886 .
  104. ^ Сохейли-Нежад С (2017). «Болезнь Альцгеймера: гипотеза большой нестабильности генов» . биоRxiv . дои : 10.1101/189712 .
  105. ^ Смит Д.И., Чжу Ю., МакЭвой С., Кун Р. (январь 2006 г.). «Общие хрупкие участки, чрезвычайно большие гены, развитие нервной системы и рак». Письма о раке . 232 (1): 48–57. дои : 10.1016/j.canlet.2005.06.049 . ПМИД   16221525 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Biochemistry_of_Alzheimer%27s_disease&oldid=1231980747#Tau_hypothesis"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 5ca8608d4f3bcb562e9e0d56ca3d4cff__1719812700
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/5c/ff/5ca8608d4f3bcb562e9e0d56ca3d4cff.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Biochemistry of Alzheimer's disease - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)