Jump to content

Воспалительный синдром восстановления иммунитета

Воспалительный синдром восстановления иммунитета
Специальность Иммунология  Edit this on Wikidata

Воспалительный синдром восстановления иммунитета ( ВСВИ ) — это состояние, наблюдаемое в некоторых случаях ВИЧ/СПИДа или иммуносупрессии , при котором иммунная система начинает восстанавливаться, но затем реагирует на ранее приобретенную оппортунистическую инфекцию подавляющей воспалительной реакцией, которая парадоксальным образом вызывает симптомы инфекция хуже. [ 1 ]

ВСВИ также может называться синдромом восстановления иммунитета, заболеванием восстановления иммунитета, заболеванием восстановления иммунитета и заболеванием восстановления иммунитета. [ 2 ]

Системные или местные воспалительные реакции могут возникать при улучшении иммунной функции. Хотя эта воспалительная реакция обычно проходит самостоятельно, существует риск долговременных симптомов и смерти, особенно при центральной нервной системы . поражении [ 3 ] [ 4 ]

Лечение обычно включает контроль симптомов и лечение основной инфекции. В тяжелых случаях ВСВИ кортикостероиды обычно используются . Важными исключениями из использования кортикостероидов являются криптококковый менингит и саркома Капоши , поскольку они связаны с худшими результатами. [ 3 ] [ 4 ]

Механизм

[ редактировать ]

Существует два распространенных сценария IRIS. Первый – это «разоблачение» оккультной оппортунистической инфекции. Второй — «парадоксальный» симптоматический рецидив перенесенной инфекции, несмотря на успех микробиологического лечения. Часто при парадоксальном ВСВИ микробиологические культуры стерильны. В любом сценарии предполагается восстановление антигенспецифического Т-клеточного иммунитета с активацией иммунной системы против персистирующего антигена, независимо от того, присутствует ли он в виде интактных организмов, мертвых организмов или остатков. [ 5 ]

При ВИЧ-инфекции и иммуносупрессии

[ редактировать ]

Подавление CD4 Т-клеток ВИЧ (или иммунодепрессантами) вызывает снижение нормальной реакции организма на определенные инфекции. Это не только затрудняет борьбу с инфекцией, но и может означать, что уровень инфекции, который обычно вызывает симптомы, вместо этого остается необнаруженным (субклиническая инфекция). Если количество CD4 быстро увеличивается (в результате эффективного лечения ВИЧ или устранения других причин иммуносупрессии), внезапное усиление воспалительной реакции приводит к неспецифическим симптомам, таким как лихорадка, а в некоторых случаях к усугублению повреждения инфицированной ткани. [ 5 ]

Хотя эти симптомы могут быть опасными, они также указывают на то, что теперь у организма больше шансов победить инфекцию. Лучшее лечение этого состояния неизвестно. При парадоксальных реакциях IRIS явления обычно со временем проходят спонтанно без какой-либо дополнительной терапии. При выявлении ВСВИ наиболее распространенным методом лечения является введение антибиотиков или противовирусных препаратов против инфекционного организма. В некоторых тяжелых случаях необходимы противовоспалительные препараты, такие как кортикостероиды , для подавления воспаления до тех пор, пока инфекция не будет устранена. [ 5 ]

Инфекции, наиболее часто связанные с ВСВИ, включают Mycobacterium Tuberculosis и криптококковый менингит . живущие со СПИДом, подвергаются большему риску развития ВСВИ, если они начинают ВААРТ Лица , впервые или если они недавно проходили лечение от оппортунистической инфекции (ОИ). Обычно рекомендуется, чтобы пациенты, у которых на момент постановки диагноза ВИЧ было низкое количество CD4 Т-клеток и НИ, получали лечение для контроля ОИ до начала ВААРТ примерно через две недели. Это справедливо для большинства ОИ, за исключением ОИ, поражающих центральную нервную систему . [ 5 ]

У людей без ВИЧ/СПИДа

[ редактировать ]

После эпидемии ВИЧ/СПИДа в 1980-х годах IRIS в настоящее время в основном связан с началом лечения ВИЧ с помощью высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), также называемой антиретровирусной терапией (АРТ). Тем не менее, ВСВИ может возникнуть при следующих состояниях, не связанных с ВИЧ: [ 3 ] [ 6 ]

При криптококковом менингите

[ редактировать ]

ВСВИ особенно проблематичен при криптококковом менингите , поскольку ВСВИ довольно распространен и может привести к летальному исходу. [ 7 ]

ВСВИ был описан у иммунокомпетентных пациентов с менингитом, вызванным Cryptococcus gattii и Cryptococcus neoformans var. grubii , грибы окружающей среды, которые часто поражают иммунокомпетентных хозяев. Через несколько недель или даже месяцев после начала соответствующего лечения происходит внезапное ухудшение состояния с ухудшением симптомов менингита и прогрессированием или развитием новых неврологических симптомов. [ нужна ссылка ]

Магнитно-резонансная томография показывает увеличение размеров поражений головного мозга и увеличение аномалий спинномозговой жидкости (количество лейкоцитов, белка, глюкозы). Культура спинномозговой жидкости обычно стерильна, и титр криптококкового антигена спинномозговой жидкости не увеличивается. [ 8 ]

Усиливающееся воспаление может вызвать травму головного мозга или привести к летальному исходу. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]

Общий механизм, лежащий в основе ВСВИ, заключается в усилении воспаления, поскольку восстанавливающаяся иммунная система распознает антигены грибка, когда иммуносупрессия прекращается. Криптококковый IRIS имеет три фазы:

  1. перед ВААРТ , при скудном воспалении спинномозговой жидкости (СМЖ) и нарушениях клиренса антигенов;
  2. во время первоначального восстановления иммунитета после ВААРТ с провоспалительной передачей сигналов антигенпрезентирующими клетками без эффекторного ответа; и
  3. при IRIS — цитокиновый шторм с преобладанием хелперного Т-клеточного ответа на гамма-интерферон 1 типа . [ 7 ] [ 8 ] [ 12 ]

К трем клиническим предикторам парадоксального риска ВСВИ, связанного с криптококком, относятся: [ нужна ссылка ]

  1. отсутствие начального плеоцитоза спинномозговой жидкости (т.е. низкое количество лейкоцитов в спинномозговой жидкости);
  2. повышенный С-реактивный белок ;
  3. неспособность стерилизовать спинномозговую жидкость до восстановления иммунитета.

ВСВИ может быть причиной парадоксально худших исходов криптококкового менингита у иммунокомпетентных людей по сравнению с людьми с ослабленным иммунитетом, у которых Cryptococcus neoformans обычным возбудителем является . Лечение системными кортикостероидами во время ВСВИ может быть полезным для предотвращения смерти или прогрессирующего неврологического ухудшения. Назначение стероидов лицам с неэффективным противогрибковым лечением/рецидивом криптококковой инфекции (у которых культуры спинномозговой жидкости нестерильны) может стать фатальной ятрогенной ошибкой. [ 13 ]

Признаки и симптомы

[ редактировать ]

Клиническая картина ВСВИ варьирует и обычно зависит от основного ОИ . Общие признаки, которые могут присутствовать, включают клиническое ухудшение после начала АРТ и локализованное воспаление тканей . Системная воспалительная реакция может присутствовать или отсутствовать. [ 14 ] Большинство случаев ВСВИ возникают в течение 4–8 недель после начала или замены АРТ. [ 15 ] Однако были зарегистрированы случаи заболевания в сроки от 3 дней до нескольких месяцев и даже лет после начала АРТ. [ 16 ]

В следующей таблице описаны основные и второстепенные проявления в заявленных основных ОИ. [ 4 ]

Основная оппортунистическая инфекция Признаки/симптомы IRIS
Основные презентации
Туберкулез
  • Ухудшение легочных симптомов
  • Ухудшение заболевания туберкулезом на рентгенограмме
  • Увеличение лимфатических узлов, что может вызвать обструкцию дыхательных путей.
  • Менингеальные симптомы (головная боль, ригидность шеи).
Инфекция Mycobacterium Avium complex (MAC) Может быть неотличим от активной инфекции MAC (легочные заболевания, системное воспаление).
Криптококковый менингит Обычно ухудшение симптомов менингита (быстрая потеря слуха/зрения, атаксия, повышенное внутричерепное давление)
Цитомегаловирусный (ЦМВ) ретинит
  • Ретинит , витрит или увеит
    • Ретинит обычно возникает на месте предшествующих поражений ЦМВ-ретинитом.
    • Наличие витрита или увеита может помочь отличить ВСВИ от активного ЦМВ-ретинита.
  • Может вызвать быструю и необратимую потерю зрения.
гепатита В или гепатита С Вирус
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)
Саркома Капоши (КС)
  • Ухудшение СК, чаще всего кожные поражения.
  • Может также проявляться лимфедемой и поражениями полости рта, желудка, легких, гениталий или конъюнктивы.
  • Сообщалось о случаях летального исхода KS-IRIS.
Церебральный токсоплазмоз Абсцесс головного мозга (он же токсоплазмозный энцефалит)
Аутоиммунные заболевания Обострения существующих аутоиммунных заболеваний, включая саркоидоз или болезнь Грейвса.
Незначительные презентации
Вирус простого герпеса (ВПГ) и вирус ветряной оспы (ВЗВ)
  • Реактивация ВПГ и ВЗВ, даже если ранее они не были диагностированы.
  • Обычно проявляется так же, как заболевание, не связанное с ВСВИ, но может иметь относительно худшие симптомы.
Неспецифические дерматологические осложнения Появление или ухудшение различных дерматологических проявлений, включая фолликулит , оральные и генитальные бородавки.

Диагностика

[ редактировать ]

Диагноз ВСВИ является клиническим. [ 17 ] Не существует универсального определения ВСВИ, однако существует общее мнение, что для постановки диагноза необходимо наличие большинства из следующих критериев: [ 17 ]

  • Наличие СПИДа с низким количеством CD4 до лечения , обычно <100 клеток/мкл. Исключение составляют инфекции, вызванные микобактериями туберкулеза , которые могут реактивироваться при наличии клеток CD4 >200 клеток/мкл. [ 17 ]
  • Снижение уровня РНК ВИЧ-1 по сравнению с исходным уровнем или увеличение количества CD4 после начала АРТ. [ 17 ]
  • Нет данных о лекарственно-устойчивой инфекции, бактериальной суперинфекции , побочных реакциях на лекарственные средства , несоблюдении режима лечения пациентами или снижении уровней лекарственного средства в сыворотке крови (из-за лекарственного взаимодействия или мальабсорбции). [ 17 ]
  • Клинические симптомы, соответствующие воспалительному состоянию [ 17 ]
  • Временная связь между началом АРТ и появлением симптомов [ 17 ]

Дифференциальный диагноз ВСВИ широк, учитывая его разнообразную картину. [ 18 ] Состояниями, которые могут проявляться аналогично ВСВИ, являются: неблагоприятные эффекты лекарств, прогрессирование первоначального ОИ, вызванное резистентностью к лекарству или несоблюдением режима лечения пациентом, а также развитие нового ОИ. [ 18 ]

Управление

[ редактировать ]

Мягкий ИРИС

Тяжелый ИРИС

  • При тяжелом синдроме ВСВИ симптомы могут привести к постоянной инвалидности или смерти. Лечение снова включает в себя противомикробную терапию против основной инфекции. Кортикостероиды являются наиболее часто используемым вмешательством в этих случаях, поскольку они подавляют воспалительную реакцию, наблюдаемую при ВСВИ, хотя исследования их эффективности ограничены. Рекомендации рекомендуют провести анализ риска/пользы перед началом приема кортикостероидов, особенно принимая во внимание сопутствующие заболевания пациента. Распространенными побочными эффектами кортикостероидов являются гипергликемия , гипертония , изменения психического статуса , ухудшение существующей инфекции и повышенный риск новой инфекции. Важными исключениями являются случаи криптококкового ВСВИ с ухудшением симптомов менингита (дефекты черепных нервов, изменения слуха или зрения) и случаи саркомы Капоши . В этих случаях кортикостероиды не следует использовать, поскольку было показано, что они ухудшают результаты. [ 3 ] [ 4 ]
  • Рекомендуется продолжать АРТ, за исключением наиболее тяжелых случаев ВСВИ. Прекращение АРТ может быть рассмотрено в угрожающих жизни случаях ВСВИ, не улучшающегося при применении кортикостероидов, обычно при ВСВИ, связанном с центральной нервной системой. Прекращение АРТ увеличивает риск приобретения нового ОИ и повторного развития ВСВИ при возобновлении АРТ. [ 3 ] [ 4 ]

По данным IRIS, уровень смертности составляет 4,5%. [ 19 ] Уровень смертности варьируется и зависит от сопутствующего ОИ, степени иммуносупрессии , географического расположения и доступа к лечению. ВСВИ, поражающий центральную нервную систему , обычно связан с самым высоким уровнем смертности (13-75%). [ 19 ] [ 20 ]

ВСВИ был обнаружен в 1980-х годах, когда врачи отметили парадоксальное ухудшение симптомов у пациентов, лечившихся от туберкулеза легких и проказы . [ 3 ] У больных туберкулезом легких наблюдалось усиление лихорадки, потеря веса, одышка и утомляемость, а у больных проказой - усиление поражений кожи. [ 3 ] Хотя в то время механизм был неясен, эти наблюдения были объяснены провоспалительным состоянием, вызванным началом лечения. [ 3 ]

У летучих мышей, выздоравливающих от синдрома белого носа

[ редактировать ]

Летучие мыши, выздоравливающие от синдрома белого носа (WNS), могут быть первым известным естественным явлением IRIS, согласно отчету, опубликованному Геологической службой США. [ 21 ] Типичным примером WNS является кожная инфекция грибка Pseudogymnoascus destructans во время спячки, когда иммунная система естественным образом подавляется для сохранения энергии в течение зимы. Это исследование предполагает, что летучие мыши, перенесшие сильное воспаление в месте заражения после возвращения к эутермии, являются формой ВСВИ. [ 22 ]

См. также

[ редактировать ]
  1. ^ Шелбурн С.А., Виснегарвала Ф., Даркур Дж., Грависс Э.А., Джордано Т.П., Уайт AC, Хэмилл Р.Дж. (март 2005 г.). «Частота и факторы риска воспалительного синдрома восстановления иммунитета во время высокоактивной антиретровирусной терапии» . СПИД . 19 (4): 399–406. дои : 10.1097/01.aids.0000161769.06158.8a . ПМИД   15750393 . S2CID   2062992 .
  2. ^ Вулф С. (2023). Пост TW (ред.). Воспалительный синдром восстановления иммунитета . Уолтем, Массачусетс: UpToDate.
  3. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м Тапа С., Шреста У (2022). «Воспалительный синдром восстановления иммунитета» . СтатПерлс . Остров сокровищ (Флорида): StatPearls Publishing. ПМИД   33620872 . Проверено 9 февраля 2023 г.
  4. ^ Перейти обратно: а б с д и ж Браст Дж.К., Макгоуэн Дж.П., Файн С.М., Меррик С.Т., Радикс А.Е., Вейл Р.М. и др. (2021). Лечение воспалительного синдрома восстановления иммунитета (ВСВИ) . Клинические рекомендации Института СПИДа Департамента здравоохранения штата Нью-Йорк. Балтимор (Мэриленд): Университет Джонса Хопкинса. ПМИД   34029021 .
  5. ^ Перейти обратно: а б с д Бохьянен PR, Boulware DR (2008). «Воспалительный синдром восстановления иммунитета ВИЧ». Глобальная медицина по ВИЧ/СПИДу . стр. 193–205. дои : 10.1016/B978-1-4160-2882-6.50022-8 . ISBN  978-1-4160-2882-6 .
  6. ^ Перейти обратно: а б с д и Сунь ХИ, Сингх Н. (август 2009 г.). «Воспалительный синдром восстановления иммунитета у пациентов с иммунодефицитом без ВИЧ». Современное мнение об инфекционных заболеваниях . 22 (4): 394–402. doi : 10.1097/QCO.0b013e32832d7aff . ПМИД   19483618 . S2CID   206001177 .
  7. ^ Перейти обратно: а б Boulware DR, Meya DB, Bergemann TL, Wiesner DL, Rhein J, Musubire A и др. (декабрь 2010 г.). «Клинические особенности и сывороточные биомаркеры воспалительного синдрома восстановления иммунитета ВИЧ после криптококкового менингита: проспективное когортное исследование» . ПЛОС Медицина . 7 (12): e1000384. doi : 10.1371/journal.pmed.1000384 . ПМК   3014618 . ПМИД   21253011 .
  8. ^ Перейти обратно: а б Boulware DR, Bonham SC, Meya DB, Wiesner DL, Park GS, Kambugu A и др. (сентябрь 2010 г.). «Скудность начального воспаления спинномозговой жидкости при криптококковом менингите связана с последующим воспалительным синдромом восстановления иммунитета» . Журнал инфекционных болезней . 202 (6): 962–970. дои : 10.1086/655785 . ПМЦ   2924457 . ПМИД   20677939 .
  9. ^ Лейн М., Макбрайд Дж., Арчер Дж. (август 2004 г.). «Позднее ухудшение, реагирующее на стероиды, при менингите Cryptococcus neoformans разновидности gattii». Неврология . 63 (4): 713–714. дои : 10.1212/01.wnl.0000134677.29120.62 . ПМИД   15326249 . S2CID   42308361 .
  10. ^ Эйнзидель Л., Гордон Д.Л., Дайер-младший (октябрь 2004 г.). «Парадоксальная воспалительная реакция при лечении менингита Cryptococcus neoformans var. gattii у ВИЧ-серонегативной женщины» . Клинические инфекционные болезни . 39 (8): e78–e82. дои : 10.1086/424746 . ПМИД   15486830 .
  11. ^ Эджевит И.З., Клэнси С.Дж., Шмальфусс И.М., Нгуен М.Х. (май 2006 г.). «Плохой прогноз криптококкоза центральной нервной системы среди пациентов без иммуносупрессии: необходимость лучшего распознавания заболевания и оценки дополнений к противогрибковой терапии» . Клинические инфекционные болезни . 42 (10): 1443–1447. дои : 10.1086/503570 . JSTOR   4484756 . ПМИД   16619158 .
  12. ^ Виснер Д.Л., Boulware DR (декабрь 2011 г.). «Воспалительный синдром восстановления иммунитета, связанный с криптококком (ВСВИ): патогенез и его клинические последствия» . Текущие отчеты о грибковых инфекциях . 5 (4): 252–261. дои : 10.1007/s12281-011-0064-8 . ПМК   3289516 . ПМИД   22389746 .
  13. ^ Мусубире А.К., Мейя Б.Д., Майанджа-Кизза Х., Луканде Р., Визнер Л.Д., Бохьянен П., Булвар Р.Д. (июнь 2012 г.). «Проблемы диагностики и лечения криптококкового воспалительного синдрома восстановления иммунитета (ВСВИ) в условиях ограниченных ресурсов» . Африканские науки о здоровье . 12 (2): 226–230. дои : 10.4314/ahs.v12i2.23 . ПМЦ   3462548 . ПМИД   23056032 .
  14. ^ Уокер Н.Ф., Скривен Дж., Мейнтьес Дж., Уилкинсон Р.Дж. (февраль 2015 г.). «Воспалительный синдром восстановления иммунитета у ВИЧ-инфицированных» . ВИЧ/СПИД: исследования и паллиативная помощь . 7 : 49–64. дои : 10.2147/ВИЧ.S42328 . ПМЦ   4334287 . ПМИД   25709503 .
  15. ^ Бретон Г., Дюваль Х., Эстелла С., Поалетти Х., Бонне Д., Мвондо Мвондо Д. и др. (декабрь 2004 г.). «Детерминанты воспалительного синдрома восстановления иммунитета у ВИЧ-инфицированных больных туберкулезом 1-го типа после начала антиретровирусной терапии» . Клинические инфекционные болезни . 39 (11): 1709–1712. дои : 10.1086/425742 . ПМИД   15578375 .
  16. ^ Лортолари О, Фонтане А, Мемен Н, Мартин А, Ситбон К, Дромер Ф (июль 2005 г.). «Заболеваемость и факторы риска воспалительного синдрома восстановления иммунитета, осложняющего ВИЧ-ассоциированный криптококкоз, во Франции» . СПИД . 19 (10): 1043–1049. дои : 10.1097/01.aids.0000174450.70874.30 . ПМИД   15958835 . S2CID   20343917 .
  17. ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Хэддоу Л.Дж., Истербрук П.Дж., Мосам А., Ханиле Н.Г., Парбузинг Р., Мудли П., Муса М.Ю. (ноябрь 2009 г.). «Определение воспалительного синдрома восстановления иммунитета: оценка экспертного мнения в сравнении с двумя определениями случаев в южноафриканской когорте» . Клинические инфекционные болезни . 49 (9): 1424–1432. дои : 10.1086/630208 . ПМИД   19788360 .
  18. ^ Перейти обратно: а б Шелберн С.А., Хэмилл Р.Дж., Родригес-Баррадас М.К., Гринберг С.Б., Атмар Р.Л., Мушер Д.В. и др. (май 2002 г.). «Воспалительный синдром восстановления иммунитета: возникновение уникального синдрома на фоне высокоактивной антиретровирусной терапии» . Лекарство . 81 (3): 213–227. дои : 10.1097/00005792-200205000-00005 . ПМИД   11997718 . S2CID   39597801 .
  19. ^ Перейти обратно: а б Мюллер М., Вандель С., Колебандерс Р., Аттиа С., Фуррер Х., Эггер М. (апрель 2010 г.). «Воспалительный синдром восстановления иммунитета у пациентов, начинающих антиретровирусную терапию ВИЧ-инфекции: систематический обзор и метаанализ» . «Ланцет». Инфекционные болезни . 10 (4): 251–261. дои : 10.1016/S1473-3099(10)70026-8 . ПМК   4183458 . ПМИД   20334848 .
  20. ^ Бахр Н., Булвар Д.Р., Марэ С., Скривен Дж., Уилкинсон Р.Дж., Мейнтьес Дж. (декабрь 2013 г.). «Воспалительный синдром восстановления иммунитета центральной нервной системы» . Текущие отчеты об инфекционных заболеваниях . 15 (6): 583–593. дои : 10.1007/s11908-013-0378-5 . ПМК   3883050 . ПМИД   24173584 .
  21. ^ «Выздоровление летучих мышей с синдромом белого носа может представлять проблемы, аналогичные проблемам некоторых выздоравливающих больных СПИДом» (пресс-релиз). Геологическая служба США. 19 ноября 2012 года. Архивировано из оригинала 26 апреля 2020 года . Проверено 22 февраля 2020 г.
  22. ^ Метейер К.У., Барбер Д., Мандл Дж.Н. (ноябрь 2012 г.). «Патология у эутермических летучих мышей с синдромом белого носа предполагает естественное проявление воспалительного синдрома восстановления иммунитета» . Вирулентность . 3 (7): 583–588. дои : 10.4161/viru.22330 . ПМЦ   3545935 . ПМИД   23154286 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 9feb764c5e6ad84e13d90d2ed482817d__1693408260
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/9f/7d/9feb764c5e6ad84e13d90d2ed482817d.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Immune reconstitution inflammatory syndrome - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)