Гетерогенная рибонуклеопротеиновая частица
Гетерогенные ядерные рибонуклеопротеины ( hnRNP ) представляют собой комплексы РНК и белка, присутствующие в ядре клетки во время транскрипции гена и последующей посттранскрипционной модификации вновь синтезированной РНК (пре-мРНК). Наличие белков, связанных с молекулой пре-мРНК, служит сигналом о том, что пре-мРНК еще не полностью процессирована и, следовательно, не готова к экспорту в цитоплазму . [ 1 ] Поскольку большая часть зрелой РНК экспортируется из ядра относительно быстро, большая часть РНК-связывающих белков в ядре существует в виде гетерогенных рибонуклеопротеиновых частиц. После сплайсинга белки остаются связанными со сплайсированными интронами и направляют их на деградацию.
hnRNP также являются неотъемлемой частью субъединицы 40S рибосомы и , следовательно, важны для трансляции мРНК в цитоплазме. [ 2 ] Однако hnRNP также имеют свои собственные последовательности ядерной локализации (NLS) и поэтому обнаруживаются преимущественно в ядре. Хотя известно, что некоторые hnRNP перемещаются между цитоплазмой и ядром, иммунофлуоресцентная микроскопия с использованием hnRNP-специфичных антител показывает нуклеоплазматическую локализацию этих белков с небольшим окрашиванием в ядрышке или цитоплазме. [ 3 ] Вероятно, это связано с его основной ролью в связывании с вновь транскрибируемыми РНК. высокого разрешения Иммуноэлектронная микроскопия показала, что hnRNP локализуются преимущественно в пограничных областях хроматина , где они имеют доступ к этим возникающим РНК. [ 4 ]
Белки, участвующие в комплексах hnRNP, известны под общим названием гетерогенные рибонуклеопротеины. К ним относятся белок К и белок, связывающий полипиримидиновый тракт (PTB), который регулируется фосфорилированием, катализируемым протеинкиназой А, и отвечает за подавление сплайсинга РНК в определенном экзоне путем блокирования доступа сплайсосомы к полипиримидиновому тракту . [ 5 ] : 326 hnRNP также ответственны за усиление и ингибирование сайтов сплайсинга, делая такие сайты более или менее доступными для сплайсосомы. [ 6 ] Кооперативные взаимодействия между прикрепленными hnRNP могут стимулировать определенные комбинации сплайсинга и ингибировать другие. [ 7 ]
Роль в клеточном цикле и повреждении ДНК
[ редактировать ]hnRNP влияют на несколько аспектов клеточного цикла путем рекрутирования, сплайсинга и совместной регуляции определенных белков, контролирующих клеточный цикл. Большая часть важности hnRNP для контроля клеточного цикла подтверждается его ролью в качестве онкогена, потеря функций которого приводит к различным распространенным видам рака. Часто неправильная регуляция со стороны hnRNP происходит из-за ошибок сплайсинга, но некоторые hnRNP также отвечают за рекрутирование и управление самими белками, а не просто за адресацию возникающих РНК.
БРЦА1
[ редактировать ]hnRNP C является ключевым регулятором генов BRCA1 и BRCA2 . В ответ на ионизирующее излучение hnRNP C частично локализуется в месте повреждения ДНК, и при его истощении прогрессирование S-фазы клетки нарушается. [ 8 ] Кроме того, уровни BRCA1 и BRCA2 падают при потере hnRNP C. BRCA1 и BRCA2 являются важнейшими генами-супрессорами опухолей, мутации которых сильно влияют на развитие рака молочной железы. BRCA1, в частности, вызывает G2/M остановку клеточного цикла в ответ на повреждение ДНК через сигнальный каскад CHEK1 . [ 9 ] hnRNP C важен для правильной экспрессии других генов-супрессоров опухолей, включая RAD51 и BRIP1. Благодаря этим генам hnRNP необходим для индукции остановки клеточного цикла в ответ на повреждение ДНК ионизирующим излучением . [ 7 ]
HER2
[ редактировать ]HER2 сверхэкспрессируется в 20-30% случаев рака молочной железы и обычно связан с плохим прогнозом. Таким образом, это онкоген, варианты сплайсинга которого по-разному, как было показано, имеют разные функции. Было показано, что нокдаун hnRNP H1 увеличивает количество онкогенного варианта Δ16HER2. [ 10 ] HER2 является вышестоящим регулятором циклина D1 и p27, и его сверхэкспрессия приводит к нарушению регуляции контрольной точки G1/S . [ 11 ]
стр.53
[ редактировать ]hnRNPs также играют роль в реакции на повреждение ДНК в координации с p53 . hnRNP K быстро индуцируется после повреждения ДНК ионизирующим излучением. Он взаимодействует с р53, вызывая активацию генов-мишеней р53, тем самым активируя контрольные точки клеточного цикла. [ 12 ] Сам по себе р53 является важным геном-супрессором опухолей, иногда известным под эпитетом «хранитель генома». Тесная связь hnRNP K с p53 демонстрирует его важность в борьбе с повреждениями ДНК.
p53 регулирует большую группу РНК, которые не транслируются в белок, называемые большими межгенными некодирующими РНК ( lincRNAs ). Подавление генов р53 часто осуществляется рядом этих lincRNA, которые, в свою очередь, как было показано, действуют через hnRNP K. Благодаря физическому взаимодействию с этими молекулами hnRNP K нацеливается на гены и передает регуляцию p53, действуя таким образом как ключевой фактор. репрессор р53-зависимого пути транскрипции. [ 13 ] [ 14 ]
Функции
[ редактировать ]hnRNP участвует в различных процессах в клетке, некоторые из которых включают:
- Предотвращение сворачивания пре-мРНК во вторичные структуры, которые могут ингибировать ее взаимодействие с другими белками.
- Возможна связь со сварочным аппаратом.
- Транспорт мРНК из ядра.
Ассоциация молекулы пре-мРНК с частицей hnRNP предотвращает образование коротких вторичных структур, зависящих от спаривания оснований комплементарных участков, тем самым делая пре-мРНК доступной для взаимодействия с другими белками.
Регламент CD44
[ редактировать ]Было показано, что hnRNP регулирует CD44 клеточной поверхности , гликопротеин , посредством механизмов сплайсинга. CD44 участвует в межклеточных взаимодействиях и играет роль в адгезии и миграции клеток. Сплайсинг CD44 и функции полученных изоформ различны в клетках рака молочной железы, и при нокдауне hnRNP снижает как жизнеспособность клеток, так и инвазивность. [ 15 ]
Теломеры
[ редактировать ]Несколько hnRNP взаимодействуют с теломерами , которые защищают концы хромосом от разрушения и часто связаны с долголетием клеток. hnRNP D связывается с богатой G повторной областью теломер, возможно, стабилизируя эту область от вторичных структур , которые ингибируют репликацию теломер. [ 16 ]
Также было показано, что hnRNP взаимодействует с теломеразой , белком, ответственным за удлинение теломер и предотвращение их деградации. hnRNP C1 и C2 связываются с РНК-компонентом теломеразы, что улучшает ее способность доступа к теломерам. [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ]
Примеры
[ редактировать ]Гены человека, кодирующие гетерогенные ядерные рибонуклеопротеины, включают:
- HNRNPA0 , HNRNPA1 , HNRNPA1L1 , HNRNPA1L2 , HNRNPA3 , HNRNPA2B1
- ХНРНПАБ
- ХНРНПБ1
- ХНРНПЦ , ХНРНПКЛ1
- ХНРНПД (АУФ1), ХНРПДЛ
- ХНРНПФ
- ХНРНПГ (RBMX)
- HNRNPH1 , HNRNPH2 , HNRNPH3
- ХНРНПИ (ПТБ)
- ХНРНПК
- ХНРНПЛ , ХНРПЛЛ
- ХНРНПМ
- HNRNPP2 (FUS/TLS)
- ХНРНПР
- HNRNPQ (СИНКРИП)
- HNRNPUL , HNRNPUL1 , HNRNPUL2 , HNRNPUL3
- ФМР1 [ 20 ]
См. также
[ редактировать ]- Мессенджер RNP : комплекс между мРНК и белком (белками), присутствующими в ядре.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Киннибург, Эй Джей; Мартин, TE (1 августа 1976 г.). «Обнаружение последовательностей мРНК в ядерных субкомплексах 30S рибонуклеопротеина» . Труды Национальной академии наук . 73 (8): 2725–2729. Бибкод : 1976PNAS...73.2725K . дои : 10.1073/pnas.73.8.2725 . ISSN 0027-8424 . ПМК 430721 . ПМИД 1066686 .
- ^ Бейер, Энн Л.; Кристенсен, Марк Э.; Уокер, Барбара В.; ЛеСтуржон, Уоллес М. (1977). «Идентификация и характеристика белков-упаковщиков ядерных частиц 40S hnRNP». Клетка . 11 (1): 127–138. дои : 10.1016/0092-8674(77)90323-3 . ПМИД 872217 . S2CID 41245800 .
- ^ Дрейфус, Гидеон; Матунис, Майкл Дж.; Пинол-Рома, Серафин; Берд, Кристофер Г. (1 июня 1993 г.). «Белки hnRNP и биогенез мРНК». Ежегодный обзор биохимии . 62 (1): 289–321. дои : 10.1146/annurev.bi.62.070193.001445 . ISSN 0066-4154 . ПМИД 8352591 .
- ^ Факан, С.; Лезер, Г.; Мартин, TE (январь 1984 г.). «Ультраструктурное распределение ядерных рибонуклеопротеинов, визуализируемое методом иммуноцитохимии на тонких срезах» . Журнал клеточной биологии . 98 (1): 358–363. дои : 10.1083/jcb.98.1.358 . ISSN 0021-9525 . ПМК 2113018 . ПМИД 6231300 .
- ^ Мацудайра П.Т., Лодиш Х.Ф., Берк А., Кайзер С., Кригер М., Скотт М.П., Бретчер А., Плох Х. (2008). Молекулярно-клеточная биология . Сан-Франциско: WH Freeman. ISBN 978-0-7167-7601-7 .
- ^ Мэтлин, Арианна Дж.; Кларк, Фрэнсис; Смит, Кристофер У.Дж. (2005). «Понимание альтернативного сплайсинга: к сотовому коду». Nature Reviews Молекулярно-клеточная биология . 6 (5): 386–398. дои : 10.1038/nrm1645 . ISSN 1471-0080 . ПМИД 15956978 . S2CID 14883495 .
- ^ Jump up to: а б Мартинес-Контрерас, Ребека; Клотье, Филипп; Шкрета, Лулзим; Физетт, Жан-Франсуа; Ревиль, Тимоти; Шабо, Бенуа (2007). «Белки HNRNP и контроль сплайсинга» . Альтернативный сплайсинг в постгеномную эпоху . Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том 623. стр. 123–147 . дои : 10.1007/978-0-387-77374-2_8 . ISBN 978-0-387-77373-5 . ISSN 0065-2598 . ПМИД 18380344 .
- ^ Ананта, Рэйчел В.; Альсивар, Аллен Л.; Ма, Цзянлинь; Цай, Хонг; Симхадри, Шрилатха; Уле, Джерней; Кениг, Джулиан; Ся, Бин (9 апреля 2013 г.). «Потребность в гетерогенном ядерном рибонуклеопротеине C для экспрессии гена BRCA и гомологичной рекомбинации» . ПЛОС ОДИН . 8 (4): e61368. Бибкод : 2013PLoSO...861368A . дои : 10.1371/journal.pone.0061368 . ISSN 1932-6203 . ПМЦ 3621867 . ПМИД 23585894 .
- ^ Ёсида, Киёцугу; Мики, Ёсио (ноябрь 2004 г.). «Роль BRCA1 и BRCA2 как регуляторов репарации ДНК, транскрипции и клеточного цикла в ответ на повреждение ДНК» . Раковая наука . 95 (11): 866–871. дои : 10.1111/j.1349-7006.2004.tb02195.x . ISSN 1347-9032 . ПМЦ 11159131 . ПМИД 15546503 . S2CID 24297965 .
- ^ Готри, Ханна; Джексон, Клэр; Диттрих, Анна-Лена; Броуэлл, Дэвид; Леннард, Томас; Тайсон-Кэппер, Элисон (3 октября 2015 г.). «SRSF3 и hnRNP H1 регулируют горячую точку сплайсинга HER2 в клетках рака молочной железы» . Биология РНК . 12 (10): 1139–1151. дои : 10.1080/15476286.2015.1076610 . ISSN 1547-6286 . ПМЦ 4829299 . ПМИД 26367347 .
- ^ Моассер, ММ (2007). «Онкоген HER2: его сигнальные и преобразующие функции и его роль в патогенезе рака у человека» . Онкоген . 26 (45): 6469–6487. дои : 10.1038/sj.onc.1210477 . ISSN 1476-5594 . ПМК 3021475 . ПМИД 17471238 .
- ^ Мумен, Абделадим; Мастерсон, Филип; О'Коннор, Марк Дж.; Джексон, Стивен П. (2005). «hnRNP K: мишень HDM2 и транскрипционный коактиватор p53 в ответ на повреждение ДНК» . Клетка . 123 (6): 1065–1078. дои : 10.1016/j.cell.2005.09.032 . ПМИД 16360036 . S2CID 16756766 .
- ^ Уарте, Майте; Гуттман, Митчелл; Фельдсер, Дэвид; Гарбер, Мануэль; Козиол, Магдалена Дж.; Кензельманн-Броз, Даниэла; Халил, Ахмад М.; Зук, Ор; Амит, Идо (2010). «Большая межгенная некодирующая РНК, индуцированная р53, опосредует глобальную репрессию генов в ответе р53» . Клетка . 142 (3): 409–419. дои : 10.1016/j.cell.2010.06.040 . ПМК 2956184 . ПМИД 20673990 .
- ^ Сунь, Синхуэй; Али, Мохамед Шам Шихабудин Хайдер; Моран, Мэтью (01 сентября 2017 г.). «Роль взаимодействия длинных некодирующих РНК и гетерогенных ядерных рибонуклеопротеинов в регуляции клеточных функций» . Биохимический журнал . 474 (17): 2925–2935. дои : 10.1042/bcj20170280 . ISSN 0264-6021 . ПМЦ 5553131 . ПМИД 28801479 .
- ^ Ло, Тинг Джен; Мун, Хигём; Чо, Сонхи; Джанг, Хана; Лю, Юн Чао; Тай, Хунмей; Юнг, Да-Вун; Уильямс, Даррен Р.; Ким, Эй-Ран (сентябрь 2015 г.). «Альтернативный сплайсинг CD44 и экспрессия hnRNP A1 связаны с метастазированием рака молочной железы» . Отчеты онкологии . 34 (3): 1231–1238. дои : 10.3892/или.2015.4110 . ISSN 1791-2431 . ПМИД 26151392 .
- ^ Эверсоль, А.; Майзелс, Н. (август 2000 г.). «Свойства консервативного белка hnRNP D млекопитающих in vitro предполагают его роль в поддержании теломер» . Молекулярная и клеточная биология . 20 (15): 5425–5432. дои : 10.1128/mcb.20.15.5425-5432.2000 . ISSN 0270-7306 . ПМК 85994 . ПМИД 10891483 .
- ^ Форд, LP; Эх, ДжМ; Райт, МЫ; Шей, JW (декабрь 2000 г.). «Гетерогенные ядерные рибонуклеопротеины C1 и C2 связываются с РНК-компонентом теломеразы человека» . Молекулярная и клеточная биология . 20 (23): 9084–9091. дои : 10.1128/mcb.20.23.9084-9091.2000 . ISSN 0270-7306 . ПМК 86561 . ПМИД 11074006 .
- ^ Форд, Лэнс П.; Райт, Вудринг Э.; Шэй, Джерри В. (21 января 2002 г.). «Модель гетерогенных ядерных рибонуклеопротеинов в регуляции теломер и теломеразы». Онкоген . 21 (4): 580–583. дои : 10.1038/sj.onc.1205086 . ISSN 0950-9232 . ПМИД 11850782 .
- ^ Гёрлах, М.; Берд, К.Г.; Дрейфус, Г. (16 сентября 1994 г.). «Детерминанты РНК-связывающей специфичности гетерогенных ядерных белков рибонуклеопротеина С» . Журнал биологической химии . 269 (37): 23074–23078. дои : 10.1016/S0021-9258(17)31621-6 . ISSN 0021-9258 . ПМИД 8083209 .
- ^ Дитятев, Александр; Эль-Хусейни, Алаа (24 ноября 2006 г.). Молекулярные механизмы синаптогенеза . Спрингер. ISBN 9780387325620 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Се Дж., Ли Дж.А., Кресс Т.Л., Моури К.Л., Блэк Д.Л. (июль 2003 г.). «Фосфорилирование протеинкиназы А модулирует транспорт белка, связывающего полипиримидиновый тракт» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 100 (15): 8776–81. Бибкод : 2003PNAS..100.8776X . дои : 10.1073/pnas.1432696100 . ПМК 166389 . ПМИД 12851456 .
- Геуэнс Т., Дельфин Б., Тиммерман В. (август 2016 г.). «Семейство hnRNP: понимание их роли в здоровье и болезнях» . Генетика человека . 135 (8): 851–67. дои : 10.1007/s00439-016-1683-5 . ПМЦ 4947485 . ПМИД 27215579 .
- Такимото М., Томонага Т., Матунис М. и др. (август 1993 г.). «Специфическое связывание белка К гетерогенных рибонуклеопротеиновых частиц с промотором c-myc человека in vitro» . Ж. Биол. Хим . 268 (24): 18249–58. дои : 10.1016/S0021-9258(17)46837-2 . hdl : 2115/72478 . ПМИД 8349701 .
- Уотсон, Джеймс Д. (2004). Молекулярная биология гена . Сан-Франциско: Пирсон/Бенджамин Каммингс. пп. гл. 9 и 10. ISBN 978-0-8053-4635-0 .