Хит, чтобы вести

«Удар к свинцу» ( H2L ), также известный как «генерация свинца», представляет собой этап раннего открытия лекарств , на котором малых молекул попадания на высокопроизводительный скрининг (HTS) оцениваются и подвергаются ограниченной оптимизации для выявления перспективных соединений свинца . ^[1]^[2] Эти ведущие соединения подвергаются более обширной оптимизации на последующем этапе открытия лекарств, называемом оптимизацией свинца (LO). ^[3]^[4] Процесс открытия лекарств обычно проходит по следующему пути, который включает в себя стадию достижения лидерства:

Целевая валидация (TV) → Разработка методов анализа → Высокопроизводительный скрининг (HTS) → Выход на лидерство (H2L) → Оптимизация свинца (LO) → Доклиническая разработка → Клиническая разработка

Этап «хит-лид» начинается с подтверждения и оценки первоначальных хитов скрининга, после чего следует синтез аналогов (расширение хитов). Обычно результаты первоначального скрининга демонстрируют аффинность связывания со своей биологической мишенью в микромолярах (10 ⁻⁶ молярная концентрация ) диапазон. Благодаря ограниченной оптимизации H2L сродство попаданий часто улучшается на несколько порядков к наномолярному (10 ⁻⁹ М) диапазон. Ударные соединения также подвергаются ограниченной оптимизации для улучшения метаболического периода полувыведения , чтобы соединения можно было тестировать на животных моделях заболеваний, а также для улучшения селективности в отношении связывания с другими биологическими мишенями , что может привести к нежелательным побочным эффектам.

В среднем только одно из каждых 5000 соединений, дошедших до стадии доклинической разработки, становится одобренным лекарством. ^[5]

Нажмите подтверждение

После того как попадания идентифицируются на экране с высокой пропускной способностью, они подтверждаются и оцениваются с использованием следующих методов:

Подтверждающее тестирование: соединения, которые были признаны активными в отношении выбранной мишени, повторно тестируются с использованием тех же условий анализа, которые использовались во время HTS, чтобы убедиться в воспроизводимости активности.
Кривая реакции на дозу: соединение тестируют в диапазоне концентраций для определения концентрации, которая приводит к половине максимального связывания или активности ( значение IC ₅₀ или EC ₅₀ соответственно).
Ортогональное тестирование: подтвержденные совпадения анализируются с использованием другого анализа, который обычно ближе к целевому физиологическому состоянию, или с использованием другой технологии.
Вторичный скрининг: подтвержденные совпадения проверяются с помощью функционального клеточного анализа для определения эффективности .
Синтетическая доступность: химики-медики оценивают соединения по возможности их синтеза и другим параметрам, таким как масштабирование или стоимость товара.
Биофизические исследования: ядерный магнитный резонанс (ЯМР), изотермическая титровальная калориметрия (ИТК), динамическое светорассеяние (ДРС), поверхностный плазмонный резонанс (ППР), интерферометрия двойной поляризации (ДПИ), микромасштабный термофорез (МСТ) обычно используются для оценки того, является ли соединение эффективно связывается с мишенью, кинетикой , термодинамикой и стехиометрией связывания, любыми связанными конформационными изменениями и исключает беспорядочное связывание.
Ранжирование и кластеризация совпадений. Подтвержденные соединения затем ранжируются в соответствии с различными экспериментами по подтверждению попадания.
Свобода проведения оценки: хитовые структуры проверяются в специализированных базах данных на предмет их патентоспособности. ^[6]

Расширение хита

После подтверждения попадания несколько составных кластеров будут выбраны в соответствии с их характеристиками в ранее определенных тестах. Идеальный составной кластер будет содержать членов, которые обладают:

высокое сродство к мишени (менее 1 мкМ)
избирательность по сравнению с другими целями
значительная эффективность в клеточном анализе
лекарственное сходство (умеренная молекулярная масса и липофильность , обычно оцениваемые как ClogP ). Сродство, молекулярная масса и липофильность могут быть связаны с помощью одного параметра, такого как эффективность лиганда и липофильная эффективность .
связывание с сывороточным альбумином человека от низкого до умеренного
низкое взаимодействие с P450 ферментами и P-гликопротеинами
низкая цитотоксичность
метаболическая стабильность
высокая проницаемость клеточных мембран
достаточная растворимость в воде (выше 10 мкМ)
химическая стабильность
синтетическая послушность
патентоспособность

Команда проекта обычно выбирает от трех до шести серий соединений для дальнейшего изучения. Следующий шаг позволит протестировать аналогичные соединения для определения количественного соотношения структура-активность (QSAR). Аналоги можно быстро подобрать из внутренней библиотеки или приобрести из коммерческих источников («SAR по каталогу» или «SAR по покупке»). Медицинские химики также начнут синтезировать родственные соединения, используя различные методы, такие как комбинаторная химия , высокопроизводительная химия или более классический органический химический синтез.

Этап оптимизации

Целью этого этапа открытия лекарств является синтез соединений-лидеров , новых аналогов с улучшенной эффективностью, сниженной нецелевой активностью и физико-химическими/метаболическими свойствами, позволяющими предположить разумную in vivo фармакокинетику . Эта оптимизация достигается посредством химической модификации пораженной структуры, при этом модификации выбираются с использованием знаний о взаимосвязи структура-активность (SAR), а также проектирования на основе структуры, если доступна структурная информация о цели.

Ведущая оптимизация связана с экспериментальным тестированием и подтверждением соединения на основе моделей эффективности на животных и инструментов ADMET ( in vitro и in situ ), за которыми могут следовать целевая идентификация и целевая проверка.

Лучшие практики для поиска совпадений

В образовательных целях Европейская федерация медицинской химии и химической биологии (EFMC) провела серию вебинаров, в том числе «Лучшие практики поиска совпадений», а также «Примеры создания совпадений». ^[7]

См. также

Ссылки

^ Депре-Пулен Р., Депре Б. (2004). «Факты, цифры и тенденции лидогенерации». Актуальные темы медицинской химии . 4 (6): 569–80. дои : 10.2174/1568026043451168 . ПМИД 14965294 .
^ Фрубер М., Нарджес Ф., Стил Дж. (2013). «Лидогенерация» . В Дэвисе А., Уорде SE (ред.). Справочник по медицинской химии: принципы и практика . Книги РСК. стр. 505–528. ISBN 978-1849736251 .
^ Кесеру ГМ, Макара ГМ (август 2006 г.). «Открытие хитов и подходы к лидерству». Открытие наркотиков сегодня . 11 (15–16): 741–8. дои : 10.1016/j.drudis.2006.06.016 . ПМИД 16846802 .
^ Блейхер К.Х., Бём Х.Дж., Мюллер К., Аланин А.И. (май 2003 г.). «Генерация обращений и потенциальных клиентов: помимо высокопроизводительного скрининга». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 2 (5): 369–78. дои : 10.1038/nrd1086 . ПМИД 12750740 . S2CID 4859609 .
^ Иезекииль Дж. Эмануэль . «Решение проблемы цен на лекарства» . Нью-Йорк Таймс . В среднем только одно из каждых 5000 соединений, которые фармацевтические компании обнаруживают и проводят доклинические испытания, становится одобренным препаратом. Из лекарств, начатых в клинических испытаниях на людях, только 10 процентов получили одобрение FDA. ...
^ Кокбейн Дж (2007). «Права интеллектуальной собственности и патенты». В Triggle JB, Тейлор DJ (ред.). Комплексная медицинская химия . Том. 1 (2-е изд.). Амстердам: Эльзевир. стр. 779–815. дои : 10.1016/B0-08-045044-X/00031-6 . ISBN 978-0-08-045044-5 .
^ «Поколение хитов» .

[pmid14965294-1] Депре-Пулен Р., Депре Б. (2004). «Факты, цифры и тенденции лидогенерации». Актуальные темы медицинской химии . 4 (6): 569–80. дои : 10.2174/1568026043451168 . ПМИД 14965294 .

[2] Фрубер М., Нарджес Ф., Стил Дж. (2013). «Лидогенерация» . В Дэвисе А., Уорде SE (ред.). Справочник по медицинской химии: принципы и практика . Книги РСК. стр. 505–528. ISBN 978-1849736251 .

[pmid16846802-3] Кесеру ГМ, Макара ГМ (август 2006 г.). «Открытие хитов и подходы к лидерству». Открытие наркотиков сегодня . 11 (15–16): 741–8. дои : 10.1016/j.drudis.2006.06.016 . ПМИД 16846802 .

[pmid12750740-4] Блейхер К.Х., Бём Х.Дж., Мюллер К., Аланин А.И. (май 2003 г.). «Генерация обращений и потенциальных клиентов: помимо высокопроизводительного скрининга». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 2 (5): 369–78. дои : 10.1038/nrd1086 . ПМИД 12750740 . S2CID 4859609 .

[5] Иезекииль Дж. Эмануэль . «Решение проблемы цен на лекарства» . Нью-Йорк Таймс . В среднем только одно из каждых 5000 соединений, которые фармацевтические компании обнаруживают и проводят доклинические испытания, становится одобренным препаратом. Из лекарств, начатых в клинических испытаниях на людях, только 10 процентов получили одобрение FDA. ...

[Cockbain_2007-6] Кокбейн Дж (2007). «Права интеллектуальной собственности и патенты». В Triggle JB, Тейлор DJ (ред.). Комплексная медицинская химия . Том. 1 (2-е изд.). Амстердам: Эльзевир. стр. 779–815. дои : 10.1016/B0-08-045044-X/00031-6 . ISBN 978-0-08-045044-5 .

[7] «Поколение хитов» .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]