✖


Jump to content

Нейтронно-захватная терапия рака

Нейтронно-захватная терапия рака
а. БНЗТ основан на реакциях захвата и распада нейтронов, которые происходят при облучении бора-10 тепловыми нейтронами низкой энергии (0,0025 эВ). В результате 10 Б(п,α) 7 Реакция захвата Li дает α-частицы с высокой линейной передачей энергии (LET) (урезанные ядра гелия [ 4 Он]) и откатывающийся литий-7 ( 7 Li) атомы. б. Малый радиус действия (5-9 мкм) α-частиц ограничивает разрушительное воздействие на борсодержащие клетки. Теоретически, БНЗТ может избирательно уничтожать злокачественные клетки, сохраняя при этом прилегающие нормальные ткани, если необходимое количество 10 B и нейтроны доставляются к опухолевым клеткам. Перепечатано из Barth RF, Mi P, Yang W (июнь 2018 г.). «Средства доставки бора для нейтронозахватной терапии рака». Раковые коммуникации . 38 (1): 35. doi : 10.1186/s40880-018-0299-7 PMC 6006782. PMID 29914561).
Специальность онкология

Нейтрон-захватная терапия ( НЗТ ) — это вид лучевой терапии для лечения локально инвазивных злокачественных опухолей, таких как первичные опухоли головного мозга , рецидивирующий рак области головы и шеи , а также кожные и внекожные меланомы. Это двухэтапный процесс: сначала пациенту вводят препарат, локализующий опухоль, содержащий стабильный изотоп бор-10 ( 10 B), который имеет высокую склонность к захвату «тепловых» нейтронов низкой энергии . Нейтронное сечение ​ 10 B (3837 барн ) в 1000 раз больше, чем у других элементов, таких как азот, водород или кислород, которые встречаются в тканях. На втором этапе пациента облучают эпитепловыми нейтронами , источниками которых в прошлом были ядерные реакторы, а теперь — ускорители, производящие эпитепловые нейтроны более высоких энергий. Потеряв энергию при проникновении в ткань, образующиеся в результате «тепловые» нейтроны низкой энергии захватываются 10 Атомы В. В результате реакции распада образуются высокоэнергетические альфа-частицы, которые убивают раковые клетки, поглотившие достаточное количество энергии. 10 Б.

Весь клинический опыт НЗТ на сегодняшний день относится к бору-10; поэтому этот метод известен как бор-нейтронозахватная терапия ( БНЗТ ). [ 1 ] Использование другого нерадиоактивного изотопа, такого как гадолиний , ограничивалось экспериментальными исследованиями на животных и не проводилось клинически. БНЗТ оценивалась как альтернатива традиционной лучевой терапии при злокачественных опухолях головного мозга, таких как глиобластомы , которые в настоящее время неизлечимы, а в последнее время - местно-распространенный рецидивирующий рак области головы и шеи и, гораздо реже, поверхностные меланомы, преимущественно поражающие кожу. и генитальной области. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]

Бор-нейтронозахватная терапия

[ редактировать ]
Дополнительная информация: Бор-нейтронозахватная терапия.

История

[ редактировать ]

Джеймс Чедвик открыл нейтрон в 1932 году. Вскоре после этого Х. Дж. Тейлор сообщил, что ядра бора-10 имеют высокую склонность к захвату «тепловых» нейтронов низкой энергии. Эта реакция вызывает ядерный распад ядер бора-10 на ядра гелия-4 (альфа-частицы) и ионы лития-7. [ 4 ] В 1936 году Г. Л. Лохер, ученый из Института Франклина в Филадельфии, штат Пенсильвания, осознал терапевтический потенциал этого открытия и предположил, что этот конкретный тип реакции захвата нейтронов можно использовать для лечения рака. [ 5 ] [ 1 ] Уильям Свит, нейрохирург из Массачусетской больницы общего профиля, впервые предположил возможность использования БНЗТ для лечения злокачественных опухолей головного мозга, чтобы оценить БНЗТ для лечения самой злокачественной из всех опухолей головного мозга, мультиформной глиобластомы (ГБМ), с использованием буры в качестве агента доставки бора. в 1951 году. [ 6 ] Впоследствии Ли Фарр инициировал клинические испытания с использованием специально построенного ядерного реактора в Брукхейвенской национальной лаборатории. [ 7 ] в Лонг-Айленде, Нью-Йорк, США. Другое клиническое испытание было начато в 1954 году Свитом в Массачусетской больнице общего профиля с использованием исследовательского реактора Массачусетского технологического института (MIT) в Бостоне. [ 6 ]

Ряд исследовательских групп по всему миру продолжили первые новаторские клинические исследования Свита и Фарра, а затем и новаторские клинические исследования Хироши Хатанаки (畠中洋) в 1960-х годах для лечения пациентов с опухолями головного мозга. [ 8 ] С тех пор клинические испытания были проведены в ряде стран, включая Японию, США, Швецию, Финляндию, Чехию и Аргентину. После ядерной аварии на Фукусиме (2011 г.) клиническая программа перешла от реакторного источника нейтронов к ускорителям, которые будут производить нейтроны высокой энергии, которые термализуются при проникновении в ткани. [ нужна ссылка ]

Основные принципы

[ редактировать ]

Нейтронно-захватная терапия представляет собой бинарную систему, состоящую из двух отдельных компонентов для достижения терапевтического эффекта. Каждый компонент сам по себе не является канцероцидным, но в сочетании они могут быть весьма смертельными для раковых клеток.

1) Соединение бора (b) избирательно поглощается раковыми клетками. 2) Пучок нейтронов (n) направлен на участок рака. 3) Бор поглощает нейтрон. 4) Бор распадается, выделяя убивающую рак радиацию.

БНЗТ основан на реакциях ядерного захвата и распада, которые происходят, когда нерадиоактивный бор-10 , составляющий примерно 20% природного элементарного бора, облучается нейтронами соответствующей энергии с образованием возбужденного бора-11 ( 11 Б*). Он подвергается радиоактивному распаду с образованием альфа-частиц высокой энергии ( 4 ядра He) и высокоэнергетический литий-7 ( 7 Li) ядра. Ядерная реакция – это: [ нужна ссылка ]

10 Б + п- й → [ 11 Б] *→ α + 7 Ли + 2,31 МэВ

И альфа-частицы, и ядра лития производят близко расположенную ионизацию в непосредственной близости от реакции в диапазоне 5–9 мкм . Это приблизительно диаметр клетки-мишени, поэтому летальность реакции захвата ограничивается борсодержащими клетками. Таким образом, БНЗТ можно рассматривать как биологически и физически направленный тип лучевой терапии. Успех БНЗТ зависит от избирательной доставки достаточных количеств 10 B – опухоль, лишь небольшие количества которой локализуются в окружающих нормальных тканях. [ 8 ] Таким образом, нормальные ткани, если они не поглотили достаточное количество бора-10, могут быть избавлены от реакций захвата и распада нейтронов. Однако толерантность нормальной ткани определяется реакциями ядерного захвата, которые происходят с водородом и азотом нормальной ткани. [ 8 ]

Синтезировано большое количество агентов доставки бора. [ 9 ] Первый, который в основном использовался в Японии, представляет собой полиэдрический боран-анион, борокаптат натрия или BSH ( Na 2 B 12 H 11 SH ), а второй — дигидроксиборильное производное фенилаланина , называемое боронофенилаланином или BPA. Последний использовался во многих клинических исследованиях. После внутривенного введения либо BPA, либо BSH участок опухоли облучается нейтронами, источником которых до недавнего времени были специально сконструированные ядерные реакторы, а теперь – ускорители нейтронов. низкоэнергетические (<0,5 эВ ) пучки тепловых нейтронов. До 1994 года в Японии использовались [ 10 ] и Соединенные Штаты, [ 6 ] [ 7 ] но поскольку они имеют ограниченную глубину проникновения в ткани, в клинических испытаниях в США использовались пучки эпитепловых нейтронов более высокой энергии (> 0,5 эВ < 10 кэВ), которые имеют большую глубину проникновения. [ 11 ] [ 12 ] Европа, [ 13 ] [ 14 ] Япония, [ 15 ] [ 16 ] Аргентина, Тайвань и Китай до недавнего времени, когда ускорители заменили реакторы. Теоретически БНЗТ представляет собой высокоселективный тип лучевой терапии , который может воздействовать на опухолевые клетки, не вызывая радиационного повреждения соседних нормальных клеток и тканей. Дозы до 60–70 грей (Гр) могут быть доставлены к опухолевым клеткам за одно или два применения по сравнению с 6–7 неделями при обычном фракционированном внешнем лучевом облучении фотонами. Однако эффективность БНЗТ зависит от относительно гомогенного клеточного распределения 10 B внутри опухоли, а точнее, внутри составляющих опухолевых клеток, и это до сих пор остается одной из основных нерешенных проблем, ограничивающих успех метода. [ 1 ]

Радиобиологические соображения

[ редактировать ]

Дозы облучения опухоли и нормальных тканей при БНЗТ обусловлены энерговыделением от трех типов непосредственно ионизирующего излучения, отличающихся линейной передачей энергии (ЛПЭ), которая представляет собой скорость потери энергии на пути ионизирующей частицы: [ нужна ссылка ]

1. Гамма-лучи с низкой ЛПЭ , возникающие в основном в результате захвата тепловых нейтронов атомами водорода нормальных тканей [ 1 Н(п,с) 2 ЧАС];

с высокой ЛПЭ 2. Протоны , образующиеся в результате рассеяния быстрых нейтронов и захвата тепловых нейтронов атомами азота [ 14 Н(н,р) 14 С]; и

с высокой ЛПЭ 3. Более тяжелые заряженные альфа-частицы (очищенные от гелия [ 4 ядра He]) и ионы лития -7, выделившиеся как продукты реакций захвата и распада тепловых нейтронов с 10 Б [ 10 Б(п,α) 7 Что].

Поскольку в поле облучения присутствуют как опухоль, так и окружающие нормальные ткани, даже при идеальном пучке эпитепловых нейтронов будет неизбежна неспецифическая фоновая доза, состоящая из излучения как с высокой, так и с низкой ЛПЭ. Однако более высокая концентрация 10 B в опухоли приведет к тому, что она получит более высокую общую дозу, чем соседние нормальные ткани, что является основой терапевтического эффекта при БНЗТ. [ 17 ] Общая доза облучения в Гр, доставленная в любую ткань, может быть выражена в единицах фотонного эквивалента как сумма каждого из компонентов дозы с высокой ЛПЭ, умноженная на весовые коэффициенты (Гр w ), которые зависят от повышенной радиобиологической эффективности каждого из них. компоненты. [ нужна ссылка ]

Клиническая дозиметрия

[ редактировать ]

Биологические весовые коэффициенты использовались во всех последних клинических исследованиях у пациентов с глиомами высокой степени злокачественности с использованием боронофенилаланина (БФА) в сочетании с пучком эпитепловых нейтронов. 10 Б(п,α) 7 Часть дозы облучения кожи головы рассчитывалась на основе измеренной концентрации бора в крови во время БНЗТ, предполагая, что соотношение концентрации бора в крови: коже головы составляет 1,5:1, а также коэффициент комплексной биологической эффективности (CBE) для BPA в кожа 2,5. Относительная биологическая эффективность (ОБЭ) или коэффициент CBE 3,2 использовался во всех тканях для компонентов пучка с высокой ЛПЭ, таких как альфа-частицы. Коэффициент ОБЭ используется для сравнения биологической эффективности различных типов ионизирующего излучения. Компоненты с высокой ЛПЭ включают протоны, образующиеся в результате реакции захвата нормальным тканевым азотом, и протоны отдачи, возникающие в результате столкновения быстрых нейтронов с водородом. [ 17 ] Необходимо подчеркнуть, что тканевое распределение агента доставки бора у человека должно быть аналогично таковому в экспериментальной модели на животных, чтобы можно было использовать экспериментально полученные значения для оценки доз облучения при клинических облучениях. [ 17 ] [ 18 ] Для получения более подробной информации, касающейся вычислительной дозиметрии и планирования лечения , заинтересованные читатели могут обратиться к подробному обзору по этой теме. [ 19 ]

Агенты доставки бора

[ редактировать ]
Основная статья: Бор-нейтронозахватная терапия

Разработка агентов доставки бора для БНЗТ началась в начале 1960-х годов и является постоянной и сложной задачей. ряд агентов доставки, содержащих бор-10, для потенциального использования в БНЗТ. Был синтезирован [ 9 ] [ 20 ] [ 21 ] Наиболее важными требованиями к успешному агенту доставки бора являются:

  • низкая системная токсичность и поглощение нормальными тканями при высоком поглощении опухолью и одновременно высоким соотношением концентраций опухоль: мозг (T:Br) и опухоль: кровь (T:Bl) (> 3–4:1);
  • концентрации опухоли в диапазоне ~20-50 мкг 10 Б/г опухоль;
  • быстрое выведение из крови и нормальных тканей и персистенция в опухоли во время БНЗТ.

Однако по состоянию на 2021 год ни один агент доставки бора не отвечает всем этим критериям. С развитием новых методов химического синтеза и увеличением знаний о биологических и биохимических требованиях, необходимых для эффективных агентов и способов их доставки, появилось большое разнообразие новых борных агентов (см. примеры в таблице 1). Однако только одно из этих соединений когда-либо тестировалось на крупных животных, и только боронофенилаланин (BPA) и борокаптат натрия (BSH) использовались клинически. [ 1 ]

Таблица 1. Примеры новых низко- и высокомолекулярных средств доставки бора а, б
Борная кислота Борированные неприродные аминокислоты
Нанотрубки нитрида бора Борированный VEGF
Борсодержащие иммунолипосомы и липосомы Карборанил нуклеозиды
Борсодержащий Липиодол Карборанил порфиразины
Борсодержащие наночастицы Аналоги карборанилтимидина
Борированные сополимеры Декаборон (GB10)
Борированные циклические пептиды Додекаборатные кластерные липиды и производные холестерина
Борированная ДНК с интеркаляторы Кластеры додекагидро-клозо-додекабората
Борированные МоАФ к ЭФР и анти-ЭФР Линейные и циклические пептиды
Борированные полиамины Полианионные полимеры
Борированные порфирины Липосомы трансферрин-полиэтиленгликоля
Борированные сахара

а Агенты доставки не перечислены в каком-либо порядке, который указывает на их потенциальную полезность для БНЗТ. Ни один из этих агентов не оценивался на животных крупнее мышей и крыс, за исключением боронатного порфирина (БОПП), который также оценивался на собаках. Однако из-за тяжелой токсичности БОПП для собак дальнейшие исследования не проводились.
б См. Барт Р.Ф., Ми П. и Янг В., Агенты доставки бора для нейтронозахватной терапии рака, Cancer Communications, 38:35 ( doi : 10.1186/s40880-018-0299-7), 2018 для обновленного обзора.
с Сокращения, используемые в этой таблице, определяются следующим образом: БНЗТ — бор-нейтронозахватная терапия; ДНК, дезоксирибонуклеиновая кислота; EGF, эпидермальный фактор роста; EGFR, рецептор эпидермального фактора роста; MoAbs – моноклональные антитела; VEGF, фактор роста эндотелия сосудов.

Основной проблемой при разработке средств доставки бора была необходимость избирательного воздействия на опухоль для достижения концентрации бора (20-50 мкг/г опухоли), достаточной для получения терапевтических доз радиации в месте опухоли с минимальной доставляемой радиацией. к нормальным тканям. Избирательное разрушение клеток инфлитративной опухоли (глиомы) в присутствии нормальных клеток головного мозга представляет собой еще большую проблему по сравнению со злокачественными новообразованиями в других участках тела. Злокачественные глиомы сильно инфильтрируют нормальный мозг, гистологически разнообразны, гетерогенны по своему геномному профилю и поэтому уничтожить их все очень сложно. [ 6 ]

Гадолиниевая нейтронозахватная терапия (Gd NCT)

[ редактировать ]

Также был некоторый интерес к возможному использованию гадолиния -157 ( 157 Б-г) в качестве агента захвата НКТ по ​​следующим причинам: [ 22 ] Прежде всего, это очень высокое сечение захвата нейтронов — 254 000 барнов . Во-вторых , соединения гадолиния, такие как Gd-DTPA (гадопентетат димеглюмина Магневист), регулярно используются в качестве контрастных веществ при магнитно-резонансной томографии (МРТ) опухолей головного мозга и демонстрируют высокое поглощение опухолевыми клетками головного мозга в тканевой культуре ( in vitro ). [ 23 ] В-третьих , гамма-лучи, внутренняя конверсия и оже-электроны являются продуктами 157 Gd(n,γ) 158 Реакция захвата Б-га ( 157 Gd + n- й (0,025эВ) → [ 158 Б-г] → 158 Gd + γ + 7,94 МэВ). Хотя гамма-лучи имеют большую длину пути и на несколько порядков большую глубину проникновения по сравнению с альфа-частицами, другие продукты излучения (внутренняя конверсия и оже-электроны ) имеют длину пути около одного диаметра клетки и могут напрямую повредить ДНК . Следовательно, для получения повреждений ДНК было бы очень выгодно, если бы 157 Gd локализовались внутри ядра клетки. Однако возможность включения гадолиния в биологически активные молекулы очень ограничена, и было оценено лишь небольшое количество потенциальных средств доставки Gd NCT. [ 24 ] [ 25 ] Сравнительно мало исследований с Gd было проведено на экспериментальных животных по сравнению с большим количеством исследований с борсодержащими соединениями (табл. 1), которые были синтезированы и оценены на экспериментальных животных ( in vivo ). Хотя активность in vitro была продемонстрирована с использованием Gd-содержащего контрастного вещества для МРТ Магневист в качестве агента доставки Gd, [ 26 ] существует очень мало исследований, демонстрирующих эффективность Gd NCT на экспериментальных моделях опухолей животных. [ 25 ] [ 27 ] и, о чем свидетельствует отсутствие ссылок в литературе, Gd NCT по состоянию на 2019 год не использовался клинически у людей.

Источники нейтронов

[ редактировать ]

Клинические исследования с использованием ядерных реакторов в качестве источников нейтронов

[ редактировать ]

До 2014 года источники нейтронов для НЗТ ограничивались ядерными реакторами . [ 28 ] Реакторные нейтроны по энергии подразделяются на тепловые (E n < 0,5 эВ), эпитепловые (0,5 эВ < En < 10 кэВ) и быстрые (E n > 10 кэВ). Тепловые нейтроны являются наиболее важными для БНЗТ, поскольку они обычно инициируют 10 Б(п,α) 7 Ли улавливает реакцию. Однако из-за ограниченной глубины проникновения эпитепловые нейтроны, которые теряют энергию и попадают в тепловой диапазон при проникновении в ткани, не используются для клинической терапии, за исключением опухолей кожи, таких как меланома. [ нужна ссылка ]

Был разработан и использован в клинических условиях ряд ядерных реакторов с очень хорошим качеством нейтронного пучка. К ним относятся: [ нужна ссылка ]

  1. Институт исследовательских реакторов Киотского университета (KURRI) в Куматори, Япония;
  2. исследовательский реактор Массачусетского технологического института (MITR) ;
  3. исследовательский реактор FiR1 (Triga Mk II) в Центре технических исследований VTT, Эспоо, Финляндия;
  4. реактор RA-6 CNEA в Барилоче, Аргентина;
  5. реактор с высоким потоком (HFR) в Петтене в Нидерландах; и
  6. Реактор с открытым бассейном Цин Хуа (THOR) в Национальном университете Цин Хуа, Синьчжу, Тайвань. [ 29 ]
  7. JRR-4 в Японском агентстве по атомной энергии, Токай, ЯПОНИЯ
  8. Компактный внутрибольничный нейтронный облучатель (IHNI) в отдельно стоящем учреждении в Пекине, Китай. [ 30 ]

По состоянию на май 2021 года только реакторы в Аргентине, Китае и Тайване все еще используются в клинических целях. Ожидается, что начиная с 2022 года в клинических исследованиях в Финляндии будет использоваться ускорительный источник нейтронов, разработанный и изготовленный в США компанией Neutron Therapeutics, Дэнверс, Массачусетс.

Клинические исследования БНЗТ при опухолях головного мозга

[ редактировать ]

Ранние исследования в США и Японии

[ редактировать ]

Лишь в 1950-х годах Фарр инициировал первые клинические испытания в Брукхейвенской национальной лаборатории (BNL) в Нью-Йорке. [ 7 ] и Свит и Браунелл в Массачусетской больнице общего профиля (MGH) с использованием ядерного реактора (MITR) Массачусетского технологического института (MIT). [ 31 ] и несколько различных низкомолекулярных соединений бора в качестве агента доставки бора. [ 32 ] Однако результаты этих исследований оказались разочаровывающими, и до 1990-х годов в США не проводилось никаких дальнейших клинических испытаний.

После двухлетней стипендии Фулбрайта в лаборатории Свита в MGH Хироши Хатанака начал клинические исследования в Японии в 1967 году. Он использовал низкоэнергетический пучок тепловых нейтронов, который имел низкую способность проникать в ткани, и борокаптат натрия (BSH) в качестве агент доставки бора, который Альберт Солоуэй в MGH оценил как агент доставки бора. [ 33 ] В процедуре Хатаки [ 34 ] как можно большая часть опухоли была удалена хирургическим путем («уменьшение объема»), а через некоторое время после этого вводился BSH путем медленной инфузии, обычно внутриартериально, но позже внутривенно. Через двенадцать-четырнадцать часов БНЗТ была проведена на том или ином из нескольких различных ядерных реакторов с использованием пучков тепловых нейтронов низкой энергии. Плохая способность пучков тепловых нейтронов проникать в ткани потребовала отражения кожи и поднятия костного лоскута для прямого облучения обнаженного мозга - процедуры, впервые использованной Свитом и его сотрудниками.

Около 200+ пациентов прошли лечение у Хатанаки, а затем у его коллеги Накагавы. [ 10 ] Из-за неоднородности популяции пациентов, с точки зрения микроскопической диагностики опухоли, ее степени , размера и способности пациентов выполнять нормальную повседневную деятельность ( статус Карновского ), не удалось придумать окончательные выводы о терапевтической эффективности. Однако данные о выживаемости были не хуже, чем полученные при стандартной терапии того времени, и было несколько пациентов, которые выжили надолго и, скорее всего, излечились от опухолей головного мозга. [ 10 ]

Дальнейшие клинические исследования в США и Японии.

[ редактировать ]

БНКТ пациентов с опухолями головного мозга была возобновлена ​​в США в середине 1990-х годов Чананой, Диасом и Кодерром. [ 11 ] и их коллеги в Брукхейвенской национальной лаборатории, использующей Брукхейвенский медицинский исследовательский реактор (BMRR), и в Гарвардском/Массачусетском технологическом институте (MIT), использующем исследовательский реактор MIT (MITR) . [ 12 ] Впервые BPA был использован в качестве агента доставки бора, а пациентов облучали коллимированным пучком эпитепловых нейтронов более высокой энергии, которые обладали более высокими проникающими свойствами в ткани, чем тепловые нейтроны. Исследовательская группа, возглавляемая Заменгофом в Медицинском центре Бет Исраэль Дьяконесса/Гарвардской медицинской школе и Массачусетском технологическом институте, была первой, кто использовал пучок эпитепловых нейтронов для клинических испытаний. Первоначально лечили пациентов с меланомой кожи, а затем это лечение было расширено и теперь включает пациентов с опухолями головного мозга, в частности меланомой, метастатической в ​​головной мозг, и первичными глиобластомами (ГБМ). В исследовательскую группу входили Отто Харлинг из Массачусетского технологического института и онколог-радиолог Пол Буссе из Медицинского центра Бет Исраэль Диаконесса в Бостоне. В общей сложности 22 пациента прошли лечение в исследовательской группе Гарвардского технологического института. Пять пациентов с меланомами кожи также лечились с использованием пучка эпитепловых нейтронов в исследовательском реакторе MIT (MITR-II), а впоследствии пациенты с опухолями головного мозга лечились с использованием модернизированного луча в реакторе MIT, который обладал гораздо лучшими характеристиками по сравнению с исходным MITR-II. луч и BPA в качестве агента захвата. Клинические результаты случаев, пролеченных в Гарвардском технологическом институте, были обобщены Буссе. [ 12 ] Хотя лечение хорошо переносилось, не было существенных различий в среднем времени выживаемости (MST) пациентов, получивших БНЗТ, по сравнению с теми, кто получил обычное внешнее лучевое рентгеновское облучение. [ 12 ]

Синъити Миятаке и Синдзи Кавабата в Медицинском колледже Осаки, Япония. [ 15 ] [ 16 ] провели обширные клинические исследования с использованием BPA (500 мг/кг) отдельно или в сочетании с BSH (100 мг/кг), вводимых внутривенно (в/в) в течение 2 часов с последующим нейтронным облучением в Исследовательском реакторном институте Киотского университета (KURRI). . Среднее время выживаемости (MST) у 10 пациентов с глиомами высокой степени злокачественности в первом из исследований составило 15,6 месяцев, причем один из них выжил в течение длительного времени (>5 лет). [ 16 ] По данным экспериментальных животных, [ 35 ] которые показали, что БНЗТ в сочетании с рентгеновским облучением обеспечивает повышенную выживаемость по сравнению с одной БНЗТ, Миятаке и Кавабата объединили БНЗТ, как описано выше, с усилением рентгеновского излучения. [ 15 ] Вводилась общая доза от 20 до 30 Гр, разделенная на ежедневные фракции по 2 Гр. Среднее время лечения этой группы пациентов составило 23,5 месяца, при этом не наблюдалось никакой значительной токсичности, кроме выпадения волос (алопеции). Однако у значительной части этих пациентов, значительная часть которых имела мелкоклеточные варианты глиобластомы, развилась диссеминация опухолей в спинномозговой жидкости. [ 36 ] Миятаке и его коллеги также лечили группу из 44 пациентов с рецидивирующими менингиомами высокой степени злокачественности (HGM), которые были резистентны ко всем другим терапевтическим подходам. [ 37 ] Клинический режим включал внутривенное введение боронофенилаланина за два часа до нейтронного облучения в Научно-исследовательском реакторном институте Киотского университета в Куматори, Япония. Эффективность определялась с использованием рентгенографических данных об уменьшении опухоли, общей выживаемости (ОВ) после первоначального диагноза, ОВ после БНЗТ и рентгенографических данных, связанных с неудачей лечения. Медиана ОВ после БНЗТ составила 29,6 мес и 98,4 мес после постановки диагноза. Лучшие ответы наблюдались у пациентов с опухолями более низкой степени злокачественности. У 35 из 36 пациентов наблюдалось уменьшение опухоли, а медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 13,7 месяцев. У пациентов наблюдался хороший местный контроль над опухолями, о чем свидетельствует тот факт, что только у 22,2% из них наблюдался локальный рецидив опухолей. На основании этих результатов был сделан вывод, что БНЗТ эффективна для локального контроля роста опухоли, уменьшения опухоли и улучшения выживаемости с приемлемой безопасностью у пациентов с терапевтически резистентными HGM.

В другом японском исследовании, проведенном Ямамото и др., BPA и BSH вводились в течение 1 часа с последующей БНЗТ в реакторе Японского исследовательского реактора (JRR)-4. [ 38 ] Пациенты впоследствии получали усиление рентгеновского излучения после завершения БНЗТ. Общее медианное время выживаемости (MeST) составило 27,1 месяца, а показатели выживаемости через 1 год и 2 года составили 87,5 и 62,5% соответственно. Согласно отчетам Миятаке, Кавабаты и Ямамото, сочетание БНЗТ с усилением рентгеновского излучения может привести к значительному терапевтическому эффекту. Однако необходимы дальнейшие исследования для оптимизации этой комбинированной терапии отдельно или в сочетании с другими подходами, включая химио- и иммунотерапию, и для ее оценки на более широкой популяции пациентов. [ 39 ]

Таблица 2. Прошлые клинические исследования БНЗТ с использованием пучков эпитепловых нейтронов для БНЗТ у пациентов с глиомами*
Реакторная установка* Количество пациентов и продолжительность исследования Агент доставки Среднее время выживания (месяцы) Справочный номер.
БМРР, США 53 (1994–1999) БФА 250–330 мг/кг 12.8 [ 11 ]
MITR, MIT, U.S.A. 20 (1996–1999) БФА 250 или 350 мг/кг 11.1 [ 12 ]
Курри, Япония 40 (1998–2008) БФА 500 мг/кг 23,5 (первичный + рентген) [ 15 ] [ 16 ]
JRR4, Япония 15 (1998–2007) BPA 250 мг/кг + BSH 5 г 10,8 (рецидив), 27,1 (+рентгенография) [ 38 ]
R2-0, Studsvik Medical AB, Швеция 30 (2001–2007) БФА 900 мг/кг 17,7 (первичный) [ 40 ] [ 41 ]
FiR1, Финляндия 50 (1999–2012) БФА 290–400 мг/кг 11,0 – 21,9 (первичный), 7,0 (рецидивный) [ 13 ]
ХФР, Нидерланды 26 (1997–2002) БСГ 100 мг/кг 10.4 – 13.2 [ 42 ]
* Более полную подборку данных, касающихся клинических исследований БНЗТ, можно найти в Radiation Oncology 7:146–167, 2012. [ 1 ]

Клинические исследования в Финляндии

[ редактировать ]

Технологические и физические аспекты финской программы БНЗТ были подробно описаны Саволайненом и др. [ 43 ] Команда врачей под руководством Хейкки Йоэнсуу и Леены Канкаанранта, а также инженеров-ядерщиков под руководством Иро Аутеринен и Ханны Койвуноро из Центральной больницы Хельсинкского университета и Центра технических исследований Финляндии VTT пролечили около 200+ пациентов с рецидивирующими злокачественными глиомами ( глиобластомами ) и головными и рак шеи, которые прошли стандартную терапию, рецидивировали и впоследствии получили БНЗТ во время их лечения. рецидив при использовании BPA в качестве агента доставки бора. [ 13 ] [ 14 ] Среднее время до прогрессирования у пациентов с глиомами составило 3 месяца, а общий MeST — 7 месяцев. Трудно сравнивать эти результаты с другими результатами, полученными у пациентов с рецидивирующими злокачественными глиомами, но они являются отправной точкой для будущих исследований использования БНЗТ в качестве терапии спасения у пациентов с рецидивирующими опухолями. По разным причинам, в том числе финансовым. [ 44 ] На этом объекте, который выведен из эксплуатации, дальнейшие исследования не проводились. Однако была установлена ​​новая установка для лечения БНЗТ с использованием ускорителя, разработанного и изготовленного Neutron Therapeutics. [ 45 ] Этот ускоритель был специально разработан для использования в больнице, и лечение БНЗТ и клинические исследования будут проводиться там после завершения дозиметрических исследований в 2021 году. Ожидается, что в учреждении будут лечиться как финские, так и иностранные пациенты. [ 46 ] [ 47 ] [ 48 ]

Клинические исследования в Швеции

[ редактировать ]

В завершение этого раздела о лечении опухолей головного мозга с помощью БНЗТ с использованием реакторных источников нейтронов — клинического испытания, проведенного Стенстамом, Скольдом, Капалой и их коллегами в Штудсвике, Швеция, с использованием пучка эпитепловых нейтронов, производимого ядерным реактором Штудсвик, которые имели более высокие свойства проникновения в ткани, чем тепловые лучи, первоначально использовавшиеся в США и Японии, будут кратко изложены. Это исследование существенно отличалось от всех предыдущих клинических испытаний тем, что общее количество вводимого BPA было увеличено (900 мг/кг) и его вводили внутривенно в течение 6 часов. Это было основано на экспериментальных исследованиях на животных на крысах с глиомой, демонстрирующих повышенное поглощение BPA путем проникновения в опухолевые клетки после 6-часовой инфузии. [ 33 ] [ 40 ] [ 41 ] [ 49 ] Более длительное время инфузии BPA хорошо переносилось 30 пациентами, включенными в это исследование. Всех лечили двумя полями, средняя доза всего мозга составляла 3,2–6,1 Гр (взвешенная), а минимальная доза на опухоль колебалась от 15,4 до 54,3 Гр (вт). Среди шведских исследователей возникли некоторые разногласия относительно оценки результатов. На основании неполных данных о выживаемости MeST составил 14,2 месяца, а время до прогрессирования опухоли составило 5,8 месяца. [ 40 ] Однако более тщательное обследование [ 41 ] полных данных о выживаемости показали, что MeST составлял 17,7 месяцев по сравнению с 15,5 месяцами, которые были зарегистрированы для пациентов, получивших стандартную хирургическую терапию с последующей лучевой терапией (ЛТ) и препаратом темозоломид (ТМЗ). [ 50 ] Кроме того, частота нежелательных явлений была ниже после БНЗТ (14%), чем после лучевой терапии (ЛТ) (21%), и оба они были ниже, чем те, которые наблюдались после ЛТ в сочетании с ТМЗ. Если эти улучшенные данные о выживаемости, полученные с использованием более высокой дозы BPA и 6-часовой инфузии, могут быть подтверждены другими, предпочтительно в рандомизированном клиническом исследовании , это может представлять собой значительный шаг вперед в БНКТ опухолей головного мозга, особенно в сочетании с с фотонным ускорением.

Клинические исследования БНЗТ при экстракраниальных опухолях

[ редактировать ]

Рак головы и шеи

[ редактировать ]

Самое важное клиническое достижение за последние 15 лет. [ 51 ] было применение БНЗТ для лечения пациентов с рецидивирующими опухолями области головы и шеи, у которых все другие методы лечения оказались неэффективными. Эти исследования были впервые инициированы Kato et al. в Японии. [ 51 ] [ 52 ] а затем последовали несколько других японских групп, а также Канкаанранта, Йоэнсуу, Аутеринен, Койвуноро и их коллеги в Финляндии. [ 14 ] Во всех этих исследованиях в качестве агента доставки бора использовался BPA, обычно отдельно, но иногда и в сочетании с BSH. Пролечена очень гетерогенная группа пациентов с различными гистопатологическими типами опухолей, у большинства из которых были рецидивирующие плоскоклеточные карциномы. Като и др. сообщили о серии из 26 пациентов с далеко зашедшим раком, для которых не было дальнейших вариантов лечения. [ 51 ] Либо BPA + BSH, либо только BPA вводили внутривенно в течение 1 или 2 часов, после чего выполняли БНЗТ с использованием эпитермального луча. В этой серии наблюдалась полная регрессия в 12 случаях, частичная регрессия в 10 и прогрессирование в 3 случаях. Среднее время ожидания составило 13,6 месяцев, а 6-летняя выживаемость составила 24%. Значительные осложнения, связанные с лечением («неблагоприятные» явления), включали преходящий мукозит, алопецию и, реже, некроз головного мозга и остеомиелит.

Канкаанранта и др. сообщили о своих результатах в проспективном исследовании фазы I/II с участием 30 пациентов с неоперабельными, локально рецидивирующими плоскоклеточными карциномами области головы и шеи. [ 14 ] Пациенты получали либо две, либо, в некоторых случаях, одну процедуру БНЗТ с использованием BPA (400 мг/кг), вводившуюся внутривенно в течение 2 часов, с последующим нейтронным облучением. Из 29 обследованных пациентов у 13 были полные и у 9 частичные ремиссии с общим уровнем ответа 76%. Наиболее частыми нежелательными явлениями были мукозит полости рта, боль в полости рта и усталость. На основании клинических результатов был сделан вывод, что БНЗТ эффективна для лечения неоперабельных, ранее облученных больных раком головы и шеи. Некоторые ответы были стойкими, но прогрессирование было обычным явлением, обычно на месте ранее рецидивирующей опухоли. Как ранее указывалось в разделе об источниках нейтронов, все клинические исследования завершились в Финляндии по ряду причин, включая экономические трудности двух непосредственно участвовавших в них компаний, VTT и Boneca. Однако клинические исследования с использованием ускорительного источника нейтронов, разработанного и изготовленного Neutron Therapeutics и установленного в Университетской больнице Хельсинки, должны быть полностью работоспособны к 2022 году. [ 45 ] Наконец, группа из Тайваня , возглавляемая Ваном Лин-Вэй и его коллегами из Тайбэйской больницы для ветеранов, пролечила 17 пациентов с локально-рецидивирующим раком головы и шеи в реакторе с открытым бассейном Цин Хуа (THOR) Национального университета . Университет Цин Хуа . [ 53 ] Двухлетняя общая выживаемость составила 47%, а двухлетняя локо-регионарная выживаемость составила 28%. Продолжаются дальнейшие исследования для дальнейшей оптимизации схемы лечения.

Другие типы опухолей

[ редактировать ]

Меланома и экстрамаммарная болезнь Педжета

[ редактировать ]

Другие экстракраниальные опухоли, которые лечились с помощью БНЗТ, включают злокачественные меланомы . Оригинальные исследования были проведены в Японии покойным Ютакой Мисимой и его клинической командой на факультете дерматологии Университета Кобе. [ 54 ] с использованием локально введенного BPA и пучка тепловых нейтронов. Важно отметить, что именно Мисима первым использовал BPA в качестве средства доставки бора, а впоследствии этот подход был распространен на другие типы опухолей на основе экспериментальных исследований на животных Coderre et al. в Брукхейвенской национальной лаборатории. [ 55 ] Местный контроль был достигнут почти у всех пациентов, а некоторые из них были излечены от меланомы. Пациенток с меланомой области головы и шеи, вульвы и экстрамаммарной болезнью Педжета генитальной области лечили Hiratsuka et al. с многообещающими клиническими результатами. [ 56 ] Первое клиническое исследование БНЗТ в Аргентине для лечения меланомы было проведено в октябре 2003 г. [ 57 ] и с тех пор несколько пациентов с меланомой кожи прошли лечение в рамках клинического исследования фазы II на ядерном реакторе RA-6 в Барилоче. Пучок нейтронов имеет смешанный спектр тепловых и гипертепловых нейтронов, который можно использовать для лечения поверхностных опухолей. [ 57 ] Внутрибольничный нейтронный облучатель (IHNI) в Пекине использовался для лечения небольшого числа пациентов с меланомами кожи с полным ответом первичного поражения и отсутствием признаков позднего лучевого поражения в течение периода наблюдения более 24 месяцев. [ 58 ]

Колоректальный рак

[ редактировать ]

Зонта и его коллеги лечили двух пациентов с раком толстой кишки, который распространился на печень, в Университете Павии в Италии. [ 59 ] Первого лечили в 2001 году, второго — в середине 2003 года. Пациенты получали внутривенную инфузию BPA с последующим удалением печени (гепатэктомия), которая подвергалась облучению вне тела (экстракорпоральная БНЗТ), а затем повторно трансплантировалась пациенту. Первый пациент поправился и прожил более 4 лет после лечения, но второй умер через месяц от сердечных осложнений. [ 60 ] Очевидно, что это очень сложный подход к лечению метастазов в печени, и маловероятно, что он когда-либо будет широко использоваться. Тем не менее, хорошие клинические результаты у первого пациента подтвердили принцип . Наконец, Янаги и его коллеги из Фармацевтического университета Мэйдзи в Японии вылечили нескольких пациентов с рецидивирующим раком прямой кишки с помощью БНЗТ. Хотя о долгосрочных результатах не сообщалось, были доказательства краткосрочного клинического ответа. [ 61 ]

Ускорители как источники нейтронов

[ редактировать ]

В настоящее время ускорители являются основным источником эпитепловых нейтронов для клинической БНЗТ. Первые статьи, касающиеся их возможного использования, были опубликованы в 1980-х годах, и, как резюмировали Блю и Янч, [ 62 ] эта тема стала активной областью исследований в начале 2000-х годов. Однако именно ядерная катастрофа на Фукусиме в Японии в 2011 году дала толчок их разработке для клинического использования. Ускорители также могут использоваться для производства эпитепловых нейтронов. Сегодня несколько ускорительных источников нейтронов (АБНС) коммерчески доступны или находятся в стадии разработки. В большинстве существующих или планируемых систем используется реакция лития-7, 7 Ли(п,п) 7 Be или реакция бериллия-9, 9 Быть (п, п) 9 B — для генерации нейтронов, хотя рассматривались и другие ядерные реакции. [ 63 ] Для реакции лития-7 требуется ускоритель протонов с энергией от 1,9 до 3,0 МэВ, тогда как для реакции бериллия-9 обычно используются ускорители с энергией от 5 до 30 МэВ. Помимо более низкой энергии протонов, необходимой для реакции лития-7, ее основным преимуществом является более низкая энергия образующихся нейтронов. Это, в свою очередь, позволяет использовать замедлители меньшего размера, «более чистые» нейтронные пучки и меньшую нейтронную активацию. Преимущества реакции бериллия-9 включают упрощенную конструкцию и утилизацию мишени, длительный срок службы мишени и меньший требуемый ток протонного пучка.

Поскольку протонные пучки для БНЗТ довольно мощные (~ 20–100 кВт), мишень, генерирующая нейтроны, должна включать в себя системы охлаждения, способные безопасно и надежно отводить тепло, чтобы защитить мишень от повреждений. В случае с литием-7 это требование особенно важно из-за низкой температуры плавления и химической летучести материала мишени. Для решения этой проблемы использовались жидкостные струи, микроканалы и вращающиеся мишени. Несколько исследователей предложили использовать жидкие мишени из лития-7, в которых материал мишени одновременно выступает в качестве теплоносителя. [ 64 ] [ 65 ] В случае бериллия-9 можно использовать «тонкие» мишени, в которых протоны останавливаются и отдают большую часть своей энергии охлаждающей жидкости. Деградация мишени из-за воздействия луча («вздутие») - еще одна проблема, которую необходимо решить либо путем использования слоев материалов, устойчивых к образованию пузырей, либо путем распределения протонов по большой площади мишени. Поскольку в ядерных реакциях образуются нейтроны с энергией от <100 кэВ до десятков МэВ, блок формирования пучка (BSA) [ 66 ] должен использоваться для замедления, фильтрации, отражения и коллимации пучка нейтронов для достижения желаемого диапазона надтепловых энергий, размера и направления пучка нейтронов. БСА обычно состоят из ряда материалов с желаемыми ядерными свойствами для каждой функции. Хорошо спроектированный BSA должен максимизировать выход нейтронов на протон, сводя к минимуму загрязнение быстрыми нейтронами, тепловыми нейтронами и гамма-излучением. Он также должен производить четко ограниченный и, как правило, направленный вперед луч, позволяющий гибко позиционировать пациента относительно апертуры. [ 67 ] Одной из ключевых проблем для ABNS является продолжительность лечения: в зависимости от интенсивности нейтронного пучка лечение может занять до часа и более. Поэтому желательно сократить время лечения как для комфорта пациента во время иммобилизации, так и для увеличения количества пациентов, которых можно лечить в течение 24 часов. Увеличение интенсивности пучка нейтронов при том же протонном токе за счет регулировки BSA часто достигается за счет снижения качества пучка (более высокий уровень нежелательных быстрых нейтронов или гамма-лучей в пучке или плохая коллимация пучка). Поэтому увеличение протонного тока, доставляемого системами ABNS BNCT, остается ключевой целью программ развития технологий.

В таблице ниже приведены существующие или планируемые установки ABNS для клинического использования (обновлено в июне 2021 г.).

Производитель

Продукт

Реакция

Тип ускорителя

Веб-сайт

Принимающее учреждение Первое клиническое использование Статус
Сумитомо Хэви Индастриз

НойКюр

9 Быть (п, п) 9 Быть

Циклотрон

https://www.shi.co.jp/industrial/en/product/medical/bnct/neucure.html

Исследовательский центр радиационной онкологии, Киотский университет, Куматори, Япония 2012 Снят с клинического использования
Исследовательский центр Южного Тохоку BCNT, Больница общего профиля Южного Тохоку, Корияма,

Фукусима, Япония

2016 Активное клиническое применение (одобрено)
Кансайский исследовательский центр BNCT, Медицинский и фармацевтический университет Осаки, Такацуки, Осака, Япония 2020 Активное клиническое применение (одобрено)
Системы разведки рака

7 Ли(п,п) 7 Быть

запрос цен

https://www.cics.jp/page/english.html

Национальный онкологический центр, Цукидзи, Токио, Япония 2019 Активное клиническое применение для лечения поверхностных опухолей.
Больница Эдогава, Эдогава, Токио, Япония Н/Д В рабочем состоянии, но не в клиническом использовании
Нейтронная терапия

nuBeam

7 Ли(п,п) 7 Быть

Односторонний электростатический

http://www.neutrontherapeutics.com/technology/

Университетская больница Хельсинки, Хельсинки, Финляндия Н/Д В рабочем состоянии, но не в клиническом использовании
Больница общего профиля Сёнан Камакура, Камакура,

Канагава, Япония

Н/Д В разработке
ИФВЭ

Д-БНЗТ

9 Быть (п, п) 9 Быть

ЛИНАК

http://english.ihep.cas.cn/doc/3931.html

Институт физики высоких энергий, Дунгуань, Гуандун, Китай Н/Д Оперативный
Университет Цукубы

иБНЗТ [ 68 ]

9 Быть (п, п) 9 Быть

ЛИНАК

Университет Цукуба, Токай, Ибараки, Япония Н/Д В рабочем состоянии, но не в клиническом использовании

Клинические исследования с использованием ускорительных источников нейтронов

[ редактировать ]

Лечение рецидивирующих злокачественных глиом

Самым большим достижением в клиническом продвижении БНЗТ стало внедрение циклотронных источников нейтронов (c-BNS) в Японии. Синъити Миятаке и Синдзи Кавабата стали лидерами в лечении пациентов с рецидивирующей глиобластомой (ГБМ). [ 69 ] [ 70 ] В своем клиническом исследовании фазы II они использовали ускоритель Sumitomo Heavy Industries в Медицинском колледже Осаки и Медицинском центре BNCT Кансай для лечения в общей сложности 24 пациентов. [ 69 ] Возраст этих пациентов составлял от 20 до 75 лет, и все они ранее получали стандартное лечение, состоящее из хирургического вмешательства с последующей химиотерапией темозоломидом (ТМЗ) и традиционной лучевой терапии. Они были кандидатами на лечение с помощью БНЗТ, поскольку их опухоли рецидивировали и увеличивались в размерах. Им внутривенно влили запатентованный препарат 10 B-обогащенный боронофенилаланин («Борофалан», StellaPharma Corporation, Осака, Япония) перед нейтронным облучением. Первичной конечной точкой этого исследования была годовая выживаемость после БНЗТ, которая составила 79,2%, а медиана общей выживаемости составила 18,9 месяцев. На основании этих результатов был сделан вывод, что БНЗТ c-BNS безопасен и приводит к увеличению выживаемости пациентов с рецидивирующими глиомами. Хотя из-за повторного облучения возникал повышенный риск отека мозга, это легко контролировалось. [ 69 ] В результате этого исследования ускоритель Sumitomo был одобрен японским регулирующим органом, обладающим юрисдикцией в отношении медицинских устройств, и дальнейшие исследования проводятся на пациентах с рецидивирующими (злокачественными) менингиомами высокой степени злокачественности. Однако дальнейшие исследования по лечению пациентов с ГБМ были приостановлены в ожидании дополнительного анализа результатов.

Лечение рецидивирующего или местно-распространенного рака головы и шеи

Кацуми Хиросе и его коллеги из Исследовательского центра BNCT Южного Тохоку в Корияме, Япония, недавно сообщили о своих результатах после лечения 21 пациента с рецидивирующими опухолями области головы и шеи. [ 71 ] Все эти пациенты получили хирургическое вмешательство, химиотерапию и традиционную лучевую терапию. У восьми из них был рецидивирующий плоскоклеточный рак (R-SCC), а у 13 — рецидивирующий (R) или местно-распространенный (LA) неплоскоклеточный рак (nSCC). Общий уровень ответа составил 71%, а уровень полного ответа и частичного ответа составил 50% и 25% соответственно для пациентов с R-SCC и 80% и 62% соответственно для пациентов с R или LA SCC. Общая двухлетняя выживаемость пациентов с R-SCC или R/LA nSCC составила 58% и 100% соответственно. Лечение хорошо переносилось, а нежелательные явления обычно были связаны с традиционным лучевым лечением этих опухолей. Эти пациенты получали запатентованную формулу 10 B-обогащенный боронофенилаланин (Борофалан), который вводили внутривенно. Хотя производитель ускорителя не установлен, предположительно им является производитель Sumitomo Heavy Industries, Ltd., о чем было указано в благодарностях к их отчету. [ 71 ] На основании этого клинического исследования фазы II авторы предположили, что БНЗТ с использованием борофалана и c-BENS является многообещающим методом лечения рецидивирующего рака головы и шеи, хотя для твердого подтверждения этого потребуются дальнейшие исследования.

Будущее

[ редактировать ]

Клиническая БНЗТ сначала использовалась для лечения высокозлокачественных опухолей головного мозга, а затем и меланом кожи, которые трудно поддавались хирургическому лечению. Позже его стали использовать как своего рода «спасательную» терапию для больных с рецидивирующими опухолями области головы и шеи. Клинические результаты оказались достаточно многообещающими, чтобы привести к разработке ускорительных источников нейтронов, которые будут использоваться почти исключительно в будущем. [ 45 ] Проблемы будущего клинического успеха БНЗТ, которые необходимо решить, включают следующее: [ 72 ] [ 73 ] [ 1 ] [ 2 ] [ 74 ] [ 75 ]

  1. Оптимизация парадигм дозирования и доставки, а также введения BPA и BSH.
  2. Разработка более селективных к опухоли агентов доставки бора для БНЗТ и их оценка на крупных животных и, в конечном итоге, на людях.
  3. Точная дозиметрия в реальном времени для более точной оценки доз радиации, поступивших в опухоль и нормальные ткани у пациентов с опухолями головного мозга и раком головы и шеи.
  4. Дальнейшая клиническая оценка источников нейтронов на основе ускорителей для лечения опухолей головного мозга, рака головы и шеи и других злокачественных опухолей.
  5. Снижение стоимости.

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а б с д и ж г Барт Р.Ф., Висенте М.Г., Харлинг О.К., Кигер В.С., Райли К.Дж., Биннс П.Дж. и др. (август 2012 г.). «Современное состояние бор-нейтронозахватной терапии глиом высокой степени злокачественности и рецидивирующего рака головы и шеи» . Радиационная онкология . 7 : 146. дои : 10.1186/1748-717X-7-146 . ПМЦ   3583064 . ПМИД   22929110 .
  2. ^ Jump up to: а б Мосс Р.Л. (июнь 2014 г.). «Критический обзор бор-нейтронозахватной терапии (БНЗТ) с оптимистичным прогнозом». Прикладное излучение и изотопы . 88 : 2–11. Бибкод : 2014AppRI..88....2M . дои : 10.1016/j.apradiso.2013.11.109 . ПМИД   24355301 .
  3. ^ Хирацука Дж., Камитани Н., Танака Р., Йоден Э., Токия Р., Сузуки М. и др. (июнь 2018 г.). «Бор-нейтронозахватная терапия при меланоме вульвы и генитальной экстрамаммарной болезни Педжета с лечебными эффектами» . Раковые коммуникации . 38 (1): 38. дои : 10.1186/s40880-018-0297-9 . ПМК   6006671 . ПМИД   29914570 .
  4. ^ Тейлор Х.Дж., Гольдхабер М. (1935). «Обнаружение ядерного распада в фотоэмульсии» . Природа . 135 (3409): 341. Бибкод : 1935Natur.135..341T . дои : 10.1038/135341a0 . S2CID   4106732 .
  5. ^ Лохер Г.Л. (1936). «Биологические эффекты и терапевтические возможности нейтронов». Американский журнал рентгенологии и радиевой терапии . 36 : 1–13.
  6. ^ Jump up to: а б с д Sweet WH (декабрь 1951 г.). «Использование ядерного распада в диагностике и лечении опухолей головного мозга». Медицинский журнал Новой Англии . 245 (23): 875–8. дои : 10.1056/NEJM195112062452301 . ПМИД   14882442 .
  7. ^ Jump up to: а б с Фарр Л.Е., Суит У.Х., Робертсон Дж.С., Фостер К.Г., Локсли Х.Б., Сазерленд Д.Л. и др. (февраль 1954 г.). «Нейтрон-захватная терапия бором в лечении мультиформной глиобластомы». Американский журнал рентгенологии, радиевой терапии и ядерной медицины . 71 (2): 279–93. ПМИД   13124616 .
  8. ^ Jump up to: а б с Барт РФ, Кодер Ж.А., Висенте М.Г., Блю Т.Э. (июнь 2005 г.). «Бор-нейтронозахватная терапия рака: современное состояние и перспективы» . Клинические исследования рака . 11 (11): 3987–4002. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-05-0035 . ПМИД   15930333 .
  9. ^ Jump up to: а б Висенте М.Г. (2006). «Бор в медицинской химии». Противораковые агенты в медицинской химии . 6 (2): 73. дои : 10.2174/187152006776119162 .
  10. ^ Jump up to: а б с Накагава Ю, Пух К, Кобаяши Т, Кагеджи Т, Уяма С, Мацумура А, Кумада Х (2003). «Клинический обзор японского опыта бор-нейтронозахватной терапии и предлагаемой стратегии использования пучков эпитепловых нейтронов». Журнал нейроонкологии . 62 (1–2): 87–99. дои : 10.1023/А:1023234902479 . ПМИД   12749705 . S2CID   41668511 .
  11. ^ Jump up to: а б с Диас АЗ (2003). «Оценка результатов испытаний бор-нейтронозахватной терапии фазы I/II в Брукхейвенской национальной лаборатории с точки зрения врача». Журнал нейроонкологии . 62 (1–2): 101–9. дои : 10.1023/А:1023245123455 . ПМИД   12749706 . S2CID   23659585 .
  12. ^ Jump up to: а б с д и Буссе П.М., Харлинг О.К., Палмер М.Р., Кигер В.С., Каплан Дж., Каплан И. и др. (2003). «Критический анализ результатов фазы I клинических испытаний нейтронозахватной терапии при внутричерепных заболеваниях программы NCT Гарвардского технологического института». Журнал нейроонкологии . 62 (1–2): 111–21. дои : 10.1007/BF02699938 . ПМИД   12749707 . S2CID   10633091 .
  13. ^ Jump up to: а б с Канкаанранта Л., Сеппяля Т., Койвуноро Х., Валимяки П., Беуле А., Коллан Дж. и др. (июнь 2011 г.). «Бор-нейтронозахватная терапия, опосредованная L-боронофенилаланином, при прогрессировании злокачественной глиомы после дистанционной лучевой терапии: исследование фазы I». Международный журнал радиационной онкологии, биологии, физики . 80 (2): 369–76. дои : 10.1016/j.ijrobp.2010.02.031 . ПМИД   21236605 .
  14. ^ Jump up to: а б с д Канкаанранта Л., Сеппала Т., Койвуноро Х., Саарилахти К., Атула Т., Коллан Дж. и др. (январь 2012 г.). «Бор-нейтронозахватная терапия в лечении локально-рецидивирующего рака головы и шеи: окончательный анализ исследования фазы I/II» . Международный журнал радиационной онкологии, биологии, физики . 82 (1): е67-75. дои : 10.1016/j.ijrobp.2010.09.057 . ПМИД   21300462 .
  15. ^ Jump up to: а б с д Кавабата С., Миятаке С., Куроива Т., Ёкояма К., Дои А., Иида К. и др. (январь 2009 г.). «Бор-нейтронозахватная терапия при впервые диагностированной глиобластоме» . Журнал радиационных исследований . 50 (1): 51–60. Бибкод : 2009JRadR..50...51K . дои : 10.1269/jrr.08043 . ПМИД   18957828 .
  16. ^ Jump up to: а б с д Миятаке С., Кавабата С., Ёкояма К., Куроива Т., Мичиуэ Х., Сакураи Ю. и др. (январь 2009 г.). «Преимущества бор-нейтронозахватной терапии для выживания при рецидивирующих злокачественных глиомах». Журнал нейроонкологии . 91 (2): 199–206. дои : 10.1007/s11060-008-9699-x . ПМИД   18813875 . S2CID   11523322 .
  17. ^ Jump up to: а б с Кодерр Дж.А., Моррис GM (январь 1999 г.). «Радиационная биология бор-нейтронозахватной терапии». Радиационные исследования . 151 (1): 1–18. Бибкод : 1999RadR..151....1C . дои : 10.2307/3579742 . JSTOR   3579742 . ПМИД   9973079 .
  18. ^ Оно К. (август 2016 г.). «Анализ структуры коэффициента биологической эффективности соединения» . Журнал радиационных исследований . 57 Приложение 1 (S1): i83–i89. Бибкод : 2016JRadR..57I..83O . дои : 10.1093/jrr/rrw022 . ПМК   4990111 . ПМИД   27021218 .
  19. ^ Нигг Д.В. (2003). «Вычислительная дозиметрия и вопросы планирования лечения нейтронозахватной терапией». Журнал нейроонкологии . 62 (1–2): 75–86. дои : 10.1023/А:1023241022546 . ПМИД   12749704 . S2CID   38816518 .
  20. ^ Солоуэй, А.Х., Тьяркс, В., Барнум, Б.А., Ронг, Ф.Г., Барт, Р.Ф., Кодогни, И.М. и Уилсон, Дж.Г.: Химия нейтронозахватной терапии. Chemical Rev 98: 1515-1562, 1998.
  21. ^ Барт РФ, Ми П, Ян В (июнь 2018 г.). «Средства доставки бора для нейтронозахватной терапии рака» . Раковые коммуникации . 38 (1): 35. дои : 10.1186/s40880-018-0299-7 . ПМК   6006782 . ПМИД   29914561 .
  22. ^ Серулло Н., Буфалино Д., Дакино Дж. (июль 2009 г.). «Прогресс в использовании гадолиния для НЗТ». Прикладное излучение и изотопы . 67 (7-8 Дополнение): S157-60. Бибкод : 2009AppRI..67.S157C . дои : 10.1016/j.apradiso.2009.03.109 . ПМИД   19410468 .
  23. ^ Ясуи Л.С., Андорф С., Шнайдер Л., Крок Т., Леннокс А., Сароджа К.Р. (декабрь 2008 г.). «Захват нейтронов гадолиния в клетках мультиформной глиобластомы». Международный журнал радиационной биологии . 84 (12): 1130–9. дои : 10.1080/09553000802538092 . ПМИД   19061138 . S2CID   205647370 .
  24. ^ Немото Х., Кай Дж., Накамура Х., Фудзивара М., Ямамото Ю. (1999). «Синтез комплекса карборан-гадолиний-ДТПА для бор-нейтронозахватной терапии». Журнал металлоорганической химии . 581 (1–2): 170–5. дои : 10.1016/S0022-328X(99)00049-2 .
  25. ^ Jump up to: а б Токумицу Х., Хирацука Дж., Сакураи Ю., Кобаяши Т., Итикава Х., Фукумори Ю. (март 2000 г.). «Гадолиниевая нейтронозахватывающая терапия с использованием новых наночастиц комплекса гадопентетовая кислота-хитозан: подавление роста in vivo экспериментальной солидной опухоли меланомы». Письма о раке . 150 (2): 177–82. дои : 10.1016/S0304-3835(99)00388-2 . ПМИД   10704740 .
  26. ^ Де Стасио Дж., Раджеш Д., Форд Дж. М., Дэниелс М. Дж., Эрхардт Р. Дж., Фрейзер Б. Х. и др. (январь 2006 г.). «Мотексафин-гадолиний поглощается in vitro по меньшей мере 90% ядер клеток глиобластомы» . Клинические исследования рака . 12 (1): 206–13. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-05-0743 . ПМИД   16397044 .
  27. ^ Дженинатти-Крич С., Альберти Д., Сабо И., Деагостино А., Топпино А., Баржа А. и др. (июль 2011 г.). «Нейтронозахватная терапия под контролем МРТ с использованием двойного агента гадолиний / бор, нацеленного на опухолевые клетки через регулируемые переносчики липопротеинов низкой плотности». Химия: Европейский журнал . 17 (30): 8479–86. дои : 10.1002/chem.201003741 . hdl : 2318/130944 . ПМИД   21671294 .
  28. ^ Харлинг ОК (июль 2009 г.). «Установки для облучения надтепловыми нейтронами на базе реактора деления для повседневного клинического применения в БНЗТ - лекция памяти Хатанаки». Прикладное излучение и изотопы . 67 (7-8 Дополнение): S7-11. Бибкод : 2009AppRI..67...S7H . дои : 10.1016/j.apradiso.2009.03.095 . ПМИД   19428265 .
  29. ^ Тартальоне А., Блостейн Дж. Дж., Майер Р.Э. (сентябрь 2009 г.). «Мгновенное гамма-излучение в реакции 115In(n,gamma)116In для нейтронов в районе резонанса поглощения 1,45 эВ». Прикладное излучение и изотопы . 67 (9): 1711–5. дои : 10.1016/j.apradiso.2009.03.078 . ПМИД   19394840 .
  30. ^ Чжан З, Чонг Ю, Чен Х, Цзинь С, Ян Л, Лю Т (декабрь 2015 г.). «Предварительный проект системы PGNAA и измерения внутрибольничного нейтронного облучателя для измерения концентрации бора». Прикладное излучение и изотопы . 106 : 161–5. Бибкод : 2015AppRI.106..161Z . дои : 10.1016/j.apradiso.2015.07.049 . ПМИД   26242556 .
  31. ^ Сладкий WH (1983). Практические проблемы прошлого в использовании бор-медленно-захватной терапии при лечении мультиформной глиобластомы . Материалы Первого международного симпозиума по нейтронозахватной терапии. стр. 376–8.
  32. ^ Солоуэй А.Х., Хатанака Х., Дэвис М.А. (июль 1967 г.). «Проникновение в мозг и опухоль головного мозга. VII. Опухолосвязывающие сульфгидрильные соединения бора». Журнал медицинской химии . 10 (4): 714–7. дои : 10.1021/jm00316a042 . ПМИД   6037065 .
  33. ^ Jump up to: а б Барт РФ (декабрь 2015 г.). «Из лаборатории в клинику: как трансляционные исследования на животных привели [sic] к клиническим достижениям в бор-нейтронозахватной терапии» . Прикладное излучение и изотопы . 106 : 22–8. дои : 10.1016/j.apradiso.2015.06.016 . ПМИД   26149807 .
  34. ^ Хатанака Х., Накагава Ю. (март 1994 г.). «Клинические результаты долгоживущих пациентов с опухолью головного мозга, прошедших бор-нейтронозахватную терапию». Международный журнал радиационной онкологии, биологии, физики . 28 (5): 1061–6. дои : 10.1016/0360-3016(94)90479-0 . ПМИД   8175390 .
  35. ^ Барт Р.Ф., Грекула Дж.К., Ян В., Ротару Дж.Х., Наврокки М., Гупта Н. и др. (январь 2004 г.). «Сочетание бор-нейтронозахватной терапии и дистанционной лучевой терапии опухолей головного мозга». Международный журнал радиационной онкологии, биологии, физики . 58 (1): 267–77. дои : 10.1016/S0360-3016(03)01613-4 . ПМИД   14697448 .
  36. ^ Кондо Н., Барт Р.Ф., Миятаке С.И., Кавабата С., Сузуки М., Оно К., Леман Н.Л. (май 2017 г.). «Диссеминация глиом высокой степени злокачественности в спинномозговой жидкости после бор-нейтронозахватной терапии чаще происходит при мелкоклеточном подтипе IDH1. Р132Х мутационно-негативная глиобластома» . Journal of Neuro-Oncology . 133 (1): 107–118. : 10.1007 /s11060-017-2408-x . PMC   5786264. . PMID   28534152 doi
  37. ^ Такаи С., Ванибучи М., Кавабата С., Такеучи К., Сакураи Ю., Сузуки М. и др. (май 2021 г.). «Реакторная бор-нейтронозахватная терапия в 44 случаях рецидивирующих и рефрактерных менингиом высокой степени злокачественности с длительным наблюдением» . Нейроонкология . 24 : 90–98. дои : 10.1093/neuonc/noab108 . ПМЦ   8730746 . ПМИД   33984146 .
  38. ^ Jump up to: а б Ямамото Т., Накаи К., Нариаи Т., Кумада Х., Окумура Т., Мизумото М. и др. (декабрь 2011 г.). «Состояние исследования Tsukuba BNCT: бор-нейтронозахватная терапия на основе BPA в сочетании с рентгеновским облучением». Прикладное излучение и изотопы . 69 (12): 1817–8. Бибкод : 2011AppRI..69.1817Y . дои : 10.1016/j.apradiso.2011.02.013 . ПМИД   21393005 .
  39. ^ Кавабата С., Миятаке С., Хирамацу Р., Хирота Ю., Мията С., Такекита Ю. и др. (декабрь 2011 г.). «Клиническое исследование фазы II бор-нейтронозахватной терапии в сочетании с рентгеновской лучевой терапией / темозоломидом у пациентов с впервые диагностированной мультиформной глиобластомой - план исследования и отчет о текущем состоянии». Прикладное излучение и изотопы . 69 (12): 1796–9. Бибкод : 2011AppRI..69.1796K . дои : 10.1016/j.apradiso.2011.03.014 . ПМИД   21459588 .
  40. ^ Jump up to: а б с Хенрикссон Р., Капала Дж., Мичанек А., Линдал С.А., Солфорд Л.Г., Франзен Л. и др. (Шведская группа по изучению опухолей головного мозга) (август 2008 г.). «Бор-нейтронозахватная терапия (БНЗТ) при мультиформной глиобластоме: исследование фазы II по оценке длительного применения высоких доз боронофенилаланина (БФА)». Лучевая терапия и онкология . 88 (2): 183–91. дои : 10.1016/j.radonc.2006.04.015 . ПМИД   18336940 .
  41. ^ Jump up to: а б с Скёльд К., Горлия Т., Пеллеттьери Л., Джусти В., Х-Стенстам Б., Хоупвелл Дж.В. (июль 2010 г.). «Бор-нейтронозахватная терапия при впервые диагностированной мультиформной глиобластоме: оценка клинического потенциала» . Британский журнал радиологии . 83 (991): 596–603. дои : 10.1259/bjr/56953620 . ПМЦ   3473677 . ПМИД   20603410 .
  42. ^ Виттиг А., Хидегети К., Пакис П., Хейманс Дж., Вос М., Гетц С. и др. (2002). Зауэрвейн В., Масс Р., Виттиг А. (ред.). Текущие клинические результаты EORTC – исследование 11961 . Исследования и разработки в области нейтронно-захватной терапии. Учеб. 10-й международный Конгресс по нейтронно-захватной терапии. стр. 1117–22.
  43. ^ Саволайнен С., Кортесниеми М., Тимонен М., Рейонен В., Куусела Л., Ууси-Симола Дж. и др. (май 2013 г.). «Бор-нейтрон-захватная терапия (БНЗТ) в Финляндии: технологические и физические перспективы после 20 лет опыта». Физика Медика . 29 (3): 233–48. дои : 10.1016/j.ejmp.2012.04.008 . ПМИД   22613369 .
  44. ^ Кулвик М., Херманс Р., Линносмаа И., Шаловиц Дж. (декабрь 2015 г.). «Экономическая модель для оценки рентабельности БНЗТ» . Прикладное излучение и изотопы . 106 : 3–9. Бибкод : 2015AppRI.106....3K . дои : 10.1016/j.apradiso.2015.08.021 . ПМИД   26365901 .
  45. ^ Jump up to: а б с Барт РФ, Грекула Дж.К. (июнь 2020 г.). «Бор-нейтронозахватная терапия на перепутье - куда нам идти дальше?». Прикладное излучение и изотопы . 160 : 109029. Бибкод : 2020AppRI.16009029B . дои : 10.1016/j.apradiso.2019.109029 . ПМИД   32351210 . S2CID   214170621 .
  46. ^ «ГУС – первое в мире устройство лучевой терапии БНЗТ для лечения ГУС» . www.hus.fi (на финском и английском языках). Архивировано из оригинала 8 декабря 2017 года . Проверено 27 июля 2017 г.
  47. ^ Кивимяки А (15 сентября 2016 г.). «Революционное лечение рака тестируется в Хельсинки – теперь без ядерного реактора» . Helsingin Sanomat (на финском языке) . Проверено 27 июля 2017 г.
  48. ^ «Медицинский факультет – Хельсинкский университет» . www.med.helsinki.fi . 10 июня 2016 г. Проверено 27 июля 2017 г.
  49. ^ Смит Д.Р., Чандра С., Барт Р.Ф., Ян В., Джоэл Д.Д., Кодер Дж.А. (ноябрь 2001 г.). «Количественная визуализация и микролокализация бора-10 в опухолях головного мозга и проникновение опухолевых клеток с помощью ионной SIMS-микроскопии: актуальность для нейтронозахватной терапии» (PDF) . Исследования рака . 61 (22): 8179–87. ПМИД   11719448 .
  50. ^ Ступп Р., Хеги М.Э., Мейсон В.П., ван ден Бент М.Дж., Тафорн М.Дж., Янзер Р.К. и др. (Группа клинических исследований Национального института рака Канады) (май 2009 г.). «Влияние лучевой терапии с сопутствующим и адъювантным темозоломидом по сравнению с одной лучевой терапией на выживаемость при глиобластоме в рандомизированном исследовании III фазы: 5-летний анализ исследования EORTC-NCIC». «Ланцет». Онкология . 10 (5): 459–66. дои : 10.1016/S1470-2045(09)70025-7 . ПМИД   19269895 . S2CID   25150249 .
  51. ^ Jump up to: а б с Като И., Фудзита Ю., Марухаши А., Кумада Х., Омае М., Кирихата М. и др. (июль 2009 г.). «Эффективность бор-нейтронозахватной терапии при рецидивирующих злокачественных новообразованиях головы и шеи». Прикладное излучение и изотопы . 67 (7-8 Дополнение): S37-42. Бибкод : 2009AppRI..67..S37K . дои : 10.1016/j.apradiso.2009.03.103 . ПМИД   19409799 .
  52. ^ Като И., Оно К., Сакураи Ю., Омае М., Марухаси А., Имахори Ю. и др. (ноябрь 2004 г.). «Эффективность БНЗТ при рецидивирующих злокачественных новообразованиях головы и шеи». Прикладное излучение и изотопы 61 (5): 1069–73. Бибкод : 2004AppRI..61.1069K . дои : 10.1016/j.apradiso.2004.05.059 . ПМИД   15308194 .
  53. ^ Ван Л.В., Лю Ю.Х., Чжоу Ф.И., Цзян С.Х. (июнь 2018 г.). «Клинические испытания лечения рецидивирующего рака головы и шеи с помощью бор-нейтронозахватной терапии с использованием реактора с открытым бассейном Цин-Хуа» . Раковые коммуникации . 38 (1): 37. дои : 10.1186/s40880-018-0295-y . ПМК   6006853 . ПМИД   29914577 .
  54. ^ Мисима Ю. (1996). «Селективная терапия раковых клеток методом захвата тепловых нейтронов с использованием их специфической метаболической активности — меланома как прототип». В Мисиме Ю (ред.). Нейтронно-захватная терапия рака . стр. 1–26. дои : 10.1007/978-1-4757-9567-7_1 . ISBN  978-1-4757-9569-1 .
  55. ^ Кодерр Дж.А., Джоэл Д.Д., Микка П.Л., Навроки М.М., Слаткин Д.Н. (март 1992 г.). «Контроль внутримозговых глиосарком у крыс с помощью бор-нейтронозахватной терапии с п-боронофенилаланином». Радиационные исследования . 129 (3): 290–6. Бибкод : 1992RadR..129..290C . дои : 10.2307/3578028 . JSTOR   3578028 . ПМИД   1542717 .
  56. ^ Хирацука Дж., Камитани Н., Танака Р., Йоден Э., Токия Р., Сузуки М. и др. (июнь 2018 г.). «Бор-нейтронозахватная терапия при меланоме вульвы и генитальной экстрамаммарной болезни Педжета с лечебными эффектами» . Раковые коммуникации . 38 (1): 38. дои : 10.1186/s40880-018-0297-9 . ПМК   6006671 . ПМИД   29914570 . [ нужна проверка ]
  57. ^ Jump up to: а б «Проект BNCT Национальной комиссии по атомной энергии (CNEA)» . Национальная комиссия по атомной энергии. Архивировано из оригинала 23 марта 2012 года. {{cite web}}: CS1 maint: неподходящий URL ( ссылка )
  58. ^ Юн Z, Сун Z, Чжоу Y, Лю Т, Чжан Z, Чжао Y и др. (декабрь 2016 г.). «Бор-нейтронозахватная терапия злокачественной меланомы: первый отчет о клиническом случае в Китае» . Китайский журнал исследований рака = Чунг-Куо Йен Ченг Йен Чиу . 28 (6): 634–640. doi : 10.21147/j.issn.1000-9604.2016.06.10 . ПМЦ   5242447 . ПМИД   28174492 .
  59. ^ Зонта А., Пинелли Т., Прати У., Роведа Л., Феррари С., Клеричи А.М. и др. (июль 2009 г.). «Экстракорпоральная БНЗТ печени для лечения диффузных метастазов: что удалось узнать и что еще предстоит изучить». Прикладное излучение и изотопы . 67 (7-8 Дополнение): S67-75. Бибкод : 2009AppRI..67..S67Z . дои : 10.1016/j.apradiso.2009.03.087 . ПМИД   19394837 .
  60. ^ Зонта А, Прати Ю, Роведа Л, Феррари С, Зонта С, Клеричи А.М. и др. (2006). «Клинические уроки первого применения БНЗТ при неоперабельных метастазах в печени» . Физический журнал: серия конференций . 41 (1): 484–95. Бибкод : 2006JPhCS..41..484Z . дои : 10.1088/1742-6596/41/1/054 .
  61. ^ Янаги Х., Ояма К., Хатаэ Р. и др. Клинический опыт бор-нейтронозахватной терапии при рецидивах рака прямой кишки. Тезисы докладов 16-го Международного конгресса по нейтронно-захватной терапии. Хельсинки, Финляндия, 14–19 июня 2014 г.
  62. ^ Блю Т.Э., Янч Дж.К. (2003). «Ускорительные источники эпитепловых нейтронов для бор-нейтронозахватной терапии опухолей головного мозга». Журнал нейроонкологии . 62 (1–2): 19–31. дои : 10.1007/bf02699931 . ПМИД   12749700 . S2CID   19257645 .
  63. ^ Крейнер А.Дж., Бергейро Дж., Картелли Д., Бальдо М., Кастель В., Асоя Дж.Г. и др. (2016). «Современный статус БНЗТ на основе ускорителя» . Доклады практической онкологии и лучевой терапии . 21 (2): 95–101. дои : 10.1016/j.rpor.2014.11.004 . ПМЦ   4747659 . ПМИД   26933390 .
  64. ^ Кобаяши Т., Миура К., Хаяшизаки Н., Аритоми М. (июнь 2014 г.). «Разработка струйного течения пленки жидкого лития для мишени реакций (7)Li(p,n)(7)Be для БНЗТ». Прикладное излучение и изотопы . 88 : 198–202. дои : 10.1016/j.apradiso.2013.12.013 . ПМИД   24412425 .
  65. ^ Пол М., Сильверман И., Халфон С., Сукорианский С., Михайлович Б., Палчан Т. и др. (2020). «Жидко-литиевая мишень мощностью 50 кВт для БНЗТ и материаловедческих приложений» . Сеть конференций EPJ . 231 : 03004. Бибкод : 2020EPJWC.23103004P . doi : 10.1051/epjconf/202023103004 . ISSN   2100-014X . S2CID   216161645 .
  66. ^ Уритани А., Мендзё Ю., Ватанабэ К., Ямазаки А., Киянаги Ю., Цучида К. (28 ноября 2018 г.). «Проектирование узла формирования луча для системы БНЗТ с ускорителем в Университете Нагои». Материалы Международной конференции по нейтронной оптике (NOP2017) . Журнал Физического общества Японии. 011002. Бибкод : 2018neop.confa1002U . дои : 10.7566/jpscp.22.011002 . ISBN  978-4-89027-132-0 .
  67. ^ Кодер Дж (2001). «Текущее состояние нейтронозахватной терапии» . МАГАТЭ-Tecdoc-1223 . Международное агентство по атомной энергии (МАГАТЭ): 1–302.
  68. ^ Кумада Х., Найто Ф., Хасегава К., Кобаяши Х., Курихара Т., Такада К. и др. (2018). «Разработка источника нейтронов на основе LINAC для бор-нейтронозахватной терапии» Исследования плазмы и термоядерного синтеза . 13 : 2406006. Цифровой код : 2018PFR....1306006K . дои : 10.1585/pfr.13.2406006 . hdl : 2241/00154681 . ISSN   1880-6821 .
  69. ^ Jump up to: а б с Кавабата С., Сузуки М., Хиросе К., Танака Х., Като Т., Гото Х. и др. (1 января 2021 г.). «БНЗТ на основе ускорителей для пациентов с рецидивирующей глиобластомой: многоцентровое исследование II фазы» . Достижения нейроонкологии . 3 (1): vdab067. дои : 10.1093/noajnl/vdab067 . ПМК   8209606 . ПМИД   34151269 .
  70. ^ Кавабата С., Хирамацу Р., Мацусита Й., Канемицу Т., Сиба Х., Такеучи К. и др. (2017). «Реакторная бор-нейтронозахватывающая терапия (БНЗТ) у больных рецидивирующей злокачественной глиомой» . Журнал неврологических наук . 381 : 173. doi : 10.1016/j.jns.2017.08.502 . ISSN   0022-510X . S2CID   54432434 .
  71. ^ Jump up to: а б Хиросе К., Конно А., Хирацука Дж., Ёсимото С., Като Т., Оно К. и др. (февраль 2021 г.). «Бор-нейтронозахватная терапия с использованием циклотронного источника эпитепловых нейтронов и борофалан ( 10 B) для рецидивирующего или местно-распространенного рака головы и шеи (JHN002): открытое исследование фазы II» . Radiotherapy and Oncology . 155 : 182–187. doi : 10.1016/j.radonc.2020.11.001 . PMID   33186684 .
  72. ^ Джалисатги С (ред.). «Реферат ICNCT-17» . www.icnct17.org . Проверено 4 января 2017 г.
  73. ^ «Реферат 18-го Международного конгресса по нейтронно-захватной терапии» . www.icnct18.org . Проверено 17 апреля 2019 г.
  74. ^ Барт РФ, Чжан Цз, Лю Т (июнь 2018 г.). «Реалистичная оценка бор-нейтронозахватной терапии как метода лечения рака» . Раковые коммуникации . 38 (1): 36. дои : 10.1186/s40880-018-0280-5 . ПМК   6006699 . ПМИД   29914575 .
  75. ^ Ю ТЛ (2018). «Проф. Рольф Ф. Барт: будущее бор-нейтронозахватной терапии будет зависеть от клинических испытаний бор-нейтронозахватной терапии на основе ускорителей» . Там. Радиол. Онкол . 2 (58): 58. doi : 10.21037/tro.2018.11.03 .
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Neutron_capture_therapy_of_cancer&oldid=1237837161#Boron_neutron_capture_therapy"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 674d88a8f955c61c81c8f0953fe9292c__1722440700
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/67/2c/674d88a8f955c61c81c8f0953fe9292c.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Neutron capture therapy of cancer - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)