Альдолаза б
| Поддоб | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | Aldob , Aldob, Aldo-2, Aldo2, BC016435, ALDB, альдолаза, фруктоза-бисфосфат B | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Омим : 612724 ; MGI : 87995 ; Гомологен : 20060 ; Genecards : Aldob ; OMA : Aldob - ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викидид | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Альдолаза B, также известная как фруктоза-бисфосфат-альдолаза B или альдолаза типа печени, является одним из трех изоферментов (A, B и C) фруктозы класса I 1,6-бисфосфат-альдолазы ( EC 4.1.2.13 и играет Ключевая роль как в гликолизе , так и в глюконеогенезе . Общий фермент 1,6-бисфосфат-альдолаза, катализирующий обратимое расщепление 1,6-бисфосфата (FBP) в глицеральдегид 3-фосфат и дигидроксиацетон-фосфат (DHAP), а также обратный CLEAVAGE 1-PH (DHAP) в FRUCTONPHEPSPOSH 1-PH (DHAP). Глицеральдегид и дигидроксиацетон фосфат. У млекопитающих альдолаза B преимущественно экспрессируется в печени, в то время как альдолаза А экспрессируется в мышцах, а эритроциты и альдолаза С экспрессируется в мозге. Небольшие различия в структуре изозима приводят к различной активности для двух молекул субстрата: FBP и фруктоза 1-фосфат. Альдолаза B не проявляет предпочтения и, таким образом, катализирует обе реакции, в то время как альдолазы A и C предпочитают FBP. [ 5 ]
У людей альдолаза B кодируется Aldob геном , расположенным на хромосоме 9. Ген длиной 14 500 пар оснований и содержит 9 экзонов . [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] Дефекты этого гена были идентифицированы как причина наследственной непереносимости фруктозы (HFI). [ 9 ]
Механизм
[ редактировать ]
Фермент общего бисфосфат-альдолазы фруктозы расщепляет 6-углеродочный сахар фруктозы в два 3-углеродных продукта в обратной реакции альдола . Эта реакция типизируется путем образования промежуточного уровня основания Schiff с остатком лизина (лизин 229) в активном сайте фермента; Формирование базы SCHIFF является ключевым различием между классом I (производимых животными) и классом II (производится грибами и бактериями) альдолазами. После образования базы Шиффа четвертая гидроксильная группа на основе фруктозы затем депротонируется аспартатным остатком (аспартат 33), что приводит к расщеплению альдола. Гидролиз базы Schiff дает два 3-углеродных продукта. В зависимости от реагента, F1P или FBP продуктами являются DHAP и глицеральдегид или глицеральдегид 3-фосфат соответственно. [ 10 ]
Δg ° 'этой реакции составляет +23,9 кДж/моль. Хотя реакция может показаться слишком поднимающейся, чтобы возникнуть, следует отметить, что в физиологических условиях ΔG реакции падает до нуля или ниже. Например, ΔG этой реакции в физиологических условиях в эритроцитах составляет -0,23 кДж/моль. [ 10 ]
Структура
[ редактировать ]Альдолаза B представляет собой гомотетрамерный фермент, состоящий из четырех субъединиц с молекулярной массой 36 кДа с локальной симметрией 222. Каждая субъединица имеет молекулярную массу 36 кДа и содержит восьмицепочечный α/β-ствол, который охватывает лизин 229 (аминокислота с базой Schiff, которая является ключевым для катализа). [ 11 ] [ 12 ]
Изозимные специфические регионы
[ редактировать ]Хотя большая часть общей структуры фермента альдолазы сохраняется среди трех изозимов, были идентифицированы четыре области общего фермента альдолазы как сильно варьирующие среди изозимов. Такие области были обозначены изоцим-специфическими областями (ISR1-4). Считается, что эти регионы дают изозимам свои специфики и структурные различия. ISR 1-3 все найдены в экзоне 3 гена Aldob . ISR 4 является наиболее переменной из четырех и обнаружена на С-концевом конце белка. [ 5 ]
ISR 1-3 обнаруживаются преимущественно в пятнах на поверхности фермента. Эти патчи не перекрываются с активным сайтом, указывая на то, что ISR могут изменять специфическую специфичность изозима-субстрата на расстоянии или вызывать взаимодействие C-конца с активным сайтом. [ 12 ] Недавняя теория предполагает, что ISR могут разрешить различную конформационную динамику в ферменте альдолазы, которая объясняет его специфичность. [ 13 ]
Физиология
[ редактировать ]Альдолаза B играет ключевую роль в метаболизме углеводов , поскольку она катализирует один из основных этапов гликолитического глюконеогенного пути. Хотя он катализирует разрушение глюкозы , она играет особенно важную роль в метаболизме фруктозы , которая происходит в основном в печени, почечной коре и слизистой оболочке тонкой кишки. Когда фруктоза поглощается, она фосфорилируется фруктокиназой с образованием фруктозы 1-фосфата. Альдолаза B затем катализирует распад F1P на глицеральдегид и DHAP. После того, как глицеральдегид фосфорилируется триозовой киназой с образованием G3P, оба продукта могут использоваться в гликолитическом глюконеогенном пути, то есть их можно модифицировать, чтобы стать глюкозой или пируватом. [ 14 ]
Хотя регуляция механизма альдолазы B неизвестна, повышенная транскрипция гена AlDOB в печени животных было замечено с увеличением диетических углеводов и снижением концентрации глюкагона . [ 15 ] [ 16 ]
Интерактивная карта пути
[ редактировать ]Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы связать соответствующие статьи. [ § 1 ]
- ^ Интерактивная карта пути может быть отредактирована в Wikipathways: "Glycolisisgluconeogenesis_WP534" .
Патология
[ редактировать ]Генетические мутации, приводящие к дефектам в альдолазе B, приводят к состоянию, называемому наследственной непереносимостью фруктозы . Из -за отсутствия функциональной альдолазы B организмы с HFI не могут должным образом обрабатывать F1P, что приводит к накоплению F1P в телесных тканях. В дополнение к токсичным к клеточным тканям, высокие уровни F1P ловит фосфат в непригодной форме, которая не возвращается в общий пул фосфатов, что приводит к истощению как фосфатных, так и ATP. Отсутствие легкодоступного фосфата вызывает прекращение гликогенолиза в печени, что приводит к гипогликемии. [ 17 ] Это накопление также ингибирует глюконеогенез, еще больше уменьшая количество легкодоступной глюкозы. Потеря АТФ приводит к множеству проблем, включая ингибирование синтеза белка и печеночной и почечной дисфункции. Однако прогноз пациента хорош в случаях непереносимости наследственной фруктозы. Избегая продуктов, содержащих фруктозу, сахарозу и сорбит, пациенты могут жить без симптомов. [ 14 ]
HFI рецессивно унаследован аутосомно -расстройство. Приблизительно 30 мутаций, которые вызывают HFI, были идентифицированы, и эти комбинированные мутации приводят к частоте HFI 1 из каждых 20 000 рождений. [ 14 ] [ 18 ] Мутантные аллели являются результатом количества различных типов мутаций, включая замены пары оснований и небольшие делеции. Наиболее распространенной мутацией является A149P, которая представляет собой трансверсию от гуанина к цитозинам в экзоне 5, что приводит к замене аланина в положении 149 на пролин. Этот специфический мутантный аллель, по оценкам, учитывает 53% аллелей HFI. [ 19 ] Другие мутации, приводящие к HFI, менее часты и часто коррелируют с исконным происхождением. [ 20 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный в GRCH38: Ensembl Release 89: ENSG00000136872 - ENSEMBL , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а беременный в GRCM38: Ensembl Release 89: Ensmusg00000028307 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Человеческая PubMed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
- ^ «Мышь Pubmed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
- ^ Jump up to: а беременный Dalby AR, Tolan DR, Littlechild JA (ноябрь 2001 г.). «Структура фруктозы печени человека-1,6-бисфосфат-альдолаза». Acta Crystallogr. Дюймовый 57 (Pt 11): 1526–33. doi : 10.1107/s0907444901012719 . PMID 11679716 .
- ^ «Ген Entrez: Aldob Aldolase B, фруктоза-бисфосфат» .
- ^ Генри I, Галлано П., Бесмонд С., Вейл Д., Маттеи М.Г., Турло С., Буа Дж., Кан А., Джуниен С (июль 1985 г.). «Структурный ген для альдолазы B (ALDB) карты до 9q13 ---- 32». Энн. Гул Генет . 49 (Pt 3): 173–80. doi : 10.1111/j.1469-1809.1985.tb01691.x . PMID 3000275 . S2CID 10058239 .
- ^ ТОЛАН ДР, Пенхот Э.Е. (июнь 1986 г.). «Характеристика гена Aldolase B человека». Мол Биол. Медик 3 (3): 245–64. PMID 3016456 .
- ^ Cox TM (январь 1994 г.). «Альдолаза B и непереносимость фруктозы» . Faseb j . 8 (1): 62–71. doi : 10.1096/fasebj.8.1.8299892 . PMID 8299892 . S2CID 39102274 .
- ^ Jump up to: а беременный Garrett RH, Grisham CM (2010). Биохимия (4 -е изд.). Брукс/Коул.
- ^ Sygusch J, Beaudry D, Allaire M (ноябрь 1987). «Молекулярная архитектура кроличьей скелетной альдолазы при разрешении 2,7 А» . Прокурор Нат. Академический Наука США . 84 (22): 7846–50. doi : 10.1073/pnas.84.22.7846 . PMC 299418 . PMID 3479768 .
- ^ Jump up to: а беременный Pezza JA, Choi KH, Berardini TZ, Beernink PT, Allen KN, Tolan DR (май 2003 г.). «Пространственная кластеризация изозим-специфических остатков выявляет маловероятные детерминанты изоцимской специфичности в фруктозе-1,6-бисфосфат-альдолазе» . Дж. Биол. Химический 278 (19): 17307–13. doi : 10.1074/jbc.m209185200 . PMID 12611890 .
- ^ Pezza JA, Stopa JD, Brunyak EM, Allen KN, Tolan Dr (ноябрь 2007 г.). «Термодинамический анализ показывает конформационное соединение/динамику обеспечивает специфичность субстрата в фруктозе-1,6-бисфосфат-альдолазе» . Биохимия . 46 (45): 13010–8. doi : 10.1021/bi700713s . PMC 2546497 . PMID 17935305 .
- ^ Jump up to: а беременный в Врожденные метаболические заболевания (четвертое пересмотренное изд.). Спрингер Берлин Гейдельберг. 2006.
- ^ Гомес П.Ф., Ито К., Хуанг Ю., Оцу К., Кузумаки Т., Ишикава К (ноябрь 1994 г.). «Диетическая и гормональная регуляция транскрипции гена альдолазы B в печени крысы». Arch Biochem Biophys . 314 (2): 307–14. doi : 10.1006/abbi.1994.1447 . PMID 7979370 .
- ^ Munnich A, Besmond C, Darquy S, et al. (Март 1985). «Диетическая и гормональная регуляция экспрессии гена альдолазы B» . J. Clin. Инвестировать 75 (3): 1045–52. doi : 10.1172/jci111766 . PMC 423659 . PMID 2984252 .
- ^ Bouteldja N, Timson DJ (апрель 2010 г.). «Биохимическая основа наследственной непереносимости фруктозы». J. Унаследовать. Метаб. Диск . 33 (2): 105–12. doi : 10.1007/s10545-010-9053-2 . PMID 20162364 . S2CID 207099820 .
- ^ Esposito G, Vitagliano L, Santamaria R, Viola A, Zagari A, Salvatore F (ноябрь 2002 г.). «Структурный и функциональный анализ мутантов альдолазы B, связанных с наследственной непереносимостью фруктозы» . Фебс Летт . 531 (2): 152–6. doi : 10.1016/s0014-5793 (02) 03451-8 . PMID 12417303 . S2CID 7134716 .
- ^ Малайский А.Д., Аллен К.Н., Толан Д.Р. (март 2005 г.). «Структура термолабильной мутантной альдолазы B, A149P: молекулярная основа наследственной непереносимости фруктозы». J Mol Biol . 347 (1): 135–44. doi : 10.1016/j.jmb.2005.01.008 . PMID 15733923 .
- ^ Толан Д.Р. (1995). «Молекулярная основа наследственной непереносимости фруктозы: мутации и полиморфизмы в гене альдолазы B человека» . Гул Мутат . 6 (3): 210–8. doi : 10.1002/Humu.1380060303 . PMID 8535439 . S2CID 35127545 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Cross NC, De Franchis R, Sebastio G, et al. (1990). «Молекулярный анализ генов альдолазы B в непереносимости наследственной фруктозы». Лансет . 335 (8685): 306–9. doi : 10.1016/0140-6736 (90) 90603-3 . PMID 1967768 . S2CID 1522710 .
- Cross NC, Stojanov LM, Cox TM (1990). «Новый вариант альдолазы B, N334K, является распространенной причиной наследственной непереносимости фруктозы в Югославии» . Нуклеиновые кислоты Res . 18 (7): 1925. doi : 10.1093/nar/18.7.1925 . PMC 330648 . PMID 2336380 .
- Сакакибара М., Мукай Т., Яцуки Х, Хори К (1985). «Ген Изозима Альдолазы человека: структура мультиспецифических мРНК альдолазы B» . Нуклеиновые кислоты Res . 13 (14): 5055–69. doi : 10.1093/nar/13.14.5055 . PMC 321849 . PMID 2410860 .
- Sakakibara M, Takahashi I, Takasaki Y, et al. (1989). «Строительство и экспрессия плазмид экспрессии альдолазы A и B у хозяина Escherichia coli». Биохим. Биофиз. Акт . 1007 (3): 334–42. doi : 10.1016/0167-4781 (89) 90156-5 . PMID 2649152 .
- Mukai T, Yatsuki H, Arai Y, et al. (1988). «Ген альдолазы B человека: характеристика гена геномной альдолазы B и анализ последовательностей, необходимых для множественных полиаденилирования». J. Biochem . 102 (5): 1043–51. doi : 10.1093/oxfordjournals.jbchem.a122142 . PMID 2830249 .
- Cross NC, Tolan DR, Cox TM (1988). «Каталитический дефицит человеческой альдолазы B в непереносимости наследственной фруктозы, вызванной общей мутацией миссенс». Клетка . 53 (6): 881–5. doi : 10.1016/s0092-8674 (88) 90349-2 . PMID 3383242 . S2CID 31460581 .
- Paolella G, Santamaria R, Izzo P, et al. (1984). «Выделение и нуклеотидная последовательность полноразмерной кДНК, кодирующей альдолазу B из печени человека» . Нуклеиновые кислоты Res . 12 (19): 7401–10. doi : 10.1093/nar/12.19.7401 . PMC 320170 . PMID 6548561 .
- Rottmann WH, Tolan DR, Penhoet EE (1984). «Полная аминокислотная последовательность для альдолазы человека, полученной из клонов кДНК и геномных клонов» . Прокурор Нат. Академический Наука США . 81 (9): 2738–42. Bibcode : 1984pnas ... 81.2738r . doi : 10.1073/pnas.81.9.2738 . PMC 345145 . PMID 6585824 .
- Besmond C, Dreyfus JC, Gregori C, et al. (1984). «Нуклеотидная последовательность клона кДНК для альдолазы человека B». Биохимия. Биофиз. Резерв Общение 117 (2): 601–9. doi : 10.1016/0006-291x (83) 91243-3 . PMID 6689266 .
- Али М., Кокс Т.М. (1995). «Разнообразные мутации в гене альдолазы B, которые лежат в основе распространенности наследственной непереносимости фруктозы» . Являюсь. J. Hum. Генет . 56 (4): 1002–5. PMC 1801191 . PMID 7717389 .
- Али М., Себастьо Г., Кокс Т.М. (1994). «Идентификация новой мутации (LEU 256 → Pro) в гене альдолазы B человека, связанной с наследственной непереносимостью фруктозы». Гул Мол Генет . 3 (1): 203–4. doi : 10.1093/hmg/3.1.203 . PMID 8162030 .
- Brooks CC, Tolan DR (1994). «Частично активная мутантная альдолаза B от пациента с наследственной непереносимостью фруктозы» . Faseb j . 8 (1): 107–13. doi : 10.1096/fasebj.8.1.8299883 . PMID 8299883 . S2CID 7577134 .
- Кусакабе Т., Мотоки К., Хори К. (1997). «Режим взаимодействия человеческих изозимов альдолазы с цитоскелетами». Архи Биохимия. Биофиз . 344 (1): 184–93. doi : 10.1006/abbi.1997.0204 . PMID 9244396 .
- Лау Дж., Толан Д.Р. (1999). «Скрининг на наследственную мутации непереносимости фруктозы с помощью обратной точки-блот» . Мол Клетка. Зонды . 13 (1): 35–40. doi : 10.1006/mcpr.1998.0208 . PMID 10024431 .
- Santamaria R, Esposito G, Vitagliano L, et al. (2001). «Исследования функциональных и молекулярных моделирования двух наследственных мутаций, вызывающих непереносимость фруктозы в аргинине 303 в альдолазе печени человека» . Биохимия. Дж . 350 Pt 3 (Pt 3): 823–8. doi : 10.1042/0264-6021: 3500823 . PMC 1221316 . PMID 10970798 .
- Сьюзен П.П., Данн В.А. (2001). «Индуцированная голодом лизосомальная деградация альдолазы B требует глутамина 111 в сигнальной последовательности для транспорта, опосредованного шапероном». J. Cell. Физиол . 187 (1): 48–58. doi : 10.1002/1097-4652 (2001) 9999: 9999 <00 :: AID-JCP1050> 3.0.co; 2-I . PMID 11241348 . S2CID 32109377 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Aldolase+B в Национальной медицинской библиотеке Медицинской библиотеки США (Mesh)
- человека и геном Aldob Местоположение генома Aldob и страница детали гена в браузере UCSC Genome .
PDB Галерея |
|---|
- ^ Beebe JA, Frey PA (1998-10-01). «Галактоза мутаротаза: очистка, характеристика и исследования двух важных остатков гистидина» . Биохимия . 37 (42): 14989–14997. doi : 10.1021/bi9816047 . ISSN 0006-2960 .