LRP6
| LRP6 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | LRP6 , ADCAD2, STHAG7, LDL -рецептор, белок 6 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Омим : 603507 ; MGI : 1298218 ; Гомологен : 1747 ; GeneCards : LRP6 ; OMA : LRP6 - ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викидид | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Связанный с рецептором липопротеина низкой плотности белок 6 является белком , который у людей кодируется LRP6 геном . [ 5 ] [ 6 ] LRP6 является ключевым компонентом группы со-рецепторов LRP5 / LRP6 / Frizzled , которая участвует в каноническом пути WNT .
Структура
[ редактировать ]с низкой плотностью липопротеинов LRP6 является трансмембранным рецептором , который разделяет аналогичную структуру с LRP5 . В каждом белке около 85% его 1600- аминокислотной длины является внеклеточным. Каждый из них имеет четыре YWTD мотива β-пропеллера на конце амино-терминала , которые чередуются с четырьмя эпидермальными факторами роста (EGF), подобными повторам, с последующими три LDLR повторения типа A. Большинство внеклеточных лигандов связываются с LRP5 и LRP6 у β-пропеллеров. Каждый белок имеет однопроходную 22-аминокислотную трансмембранную спираль, за которой следует сегмент 207-аминокислота, который является внутренним для клетки. [ 7 ] [ 8 ]
Функция
[ редактировать ]LRP6 действует как совместный рецептор с LRP5 и членами семейства белка для преобразования сигналов с помощью белков Wnt через канонический путь Wnt . [ 8 ]
Мутант LRP6, отсутствующий внутриклеточный домен, дефект в передаче сигналов Wnt [ 9 ] в то время как мутант LRP6, отсутствующий внеклеточный домен (но привязанный к мембране), являются конститутивно активными. [ 10 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]Канонические сигналы Wnt трансдуцируются через Frizzled Receptor и Coreceptor LRP5/LRP6 для подавления активности GSK3beta ( GSK3B SER-9 ), не зависящей от фосфорилирования . [ 11 ] Снижение канонических сигналов Wnt при истощении LRP5 и LRP6 приводит к деградации P120- катенина . [ 12 ]
LRP6 регулируется внеклеточными белками в семействе Dickkopf (DKK) (например, DKK1 [ 13 ] ), склеростин , R-споннины и члены семейства белков цистеинового типа. [ 8 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Общие генетические варианты LRP6 были связаны с рисками гиперлипидемии, [ 14 ] атеросклероз, [ 15 ] коронарная болезнь, [ 16 ] и болезнь Альцгеймера в конце концов [ 17 ] в общем населении.
Мутации потери функции или LRP6 у людей приводят к увеличению ЛПНП в плазме и триглицеридах, гипертонии, диабете и остеопорозе. [ 8 ] Точно так же мыши с мутацией LRP6 потерей функции имеют низкую костную массу. [ 18 ] ответе кости LRP6 является критическим в анаболическом на лечение гормона околощитовидной железы (PTH), тогда как LRP5 не участвует. [ 18 ] С другой стороны, LRP6 не выглядит активным по механотрансдукции (реакция кости на силы), в то время как LRP5 имеет решающее значение в этой роли. [ 18 ] Склеростин, один из ингибиторов LRP6, является перспективным остеоцит-специфическим антагонистом WNT в клинических испытаниях остеопороза. [ 19 ] [ 20 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный в ENSG00000281324 GRCH38: ENSEMBL Release 89: ENSG00000070018, ENSG00000281324 - ENSEMBL , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а беременный в GRCM38: Ensembl Release 89: Ensmusg0000000030201 - Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Человеческая PubMed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
- ^ «Мышь Pubmed ссылка:» . Национальный центр информации о биотехнологии, Национальная медицина США .
- ^ Brown SD, Twells RC, Hey PJ, Cox RD, Levy ER, Soderman AR, Metzker ML, Caskey CT, Todd JA, Hess JF (1998). «Выделение и характеристика LRP6, нового члена семейства генов рецепторов липопротеинов с низкой плотностью». Биохимия. Биофиз. Резерв Общение 248 (3): 879–88. doi : 10.1006/bbrc.1998.9061 . PMID 9704021 .
- ^ «Ген Entrez: LRP6, связанный с рецептором липопротеинов, связанный с рецептором липопротеина 6» .
- ^ Cheng Z, Biechele T, Wei Z, Morrone S, Moon RT, Wang L, Xu W (ноябрь 2011 г.). «Кристаллические структуры внеклеточного домена LRP6 и его комплекс с DKK1» . Природа структурная и молекулярная биология . 18 (11): 1204–1210. doi : 10.1038/nsmb.2139 . PMC 3249237 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Уильямс Бо, Инкогна К.Л. (2009). «Куда пошли WNTS: взрывающее поле передачи сигналов LRP5 и LRP6 в кости» . J. Bone Miner. Резерв 24 (2): 171–8. doi : 10.1359/jbmr.081235 . PMC 3276354 . PMID 19072724 .
- ^ Тамай К., Семенов М., Като Ю., Спокония Р., Лю С., Кацуяма Ю., Хесс Ф., Сен-Жанне Дж.П., Хе Х (сентябрь 2000 г.). «Связанные с ЛПНП белки в трансдукции сигнала Wnt». Природа . 407 (6803): 530–535. doi : 10.1038/35035117 .
- ^ Mao B, Wu W, Li Y, Hoppe D, Stannek P, Glinka A, Niehrs C (17 мая 2001 г.). «Связанный с LDL-рецептор белок 6 является рецептором для белков dickkopf». Природа . 411 (6835): 321–325. doi : 10.1038/35077108 .
- ^ Като М., Като М. (2006). «Сношат сигнальные пути Wnt и FGF в GSK3beta для регулирования каскадов сигнализации бета-катенина и улитки» . Рак биол. Существующий 5 (9): 1059–64. doi : 10.4161/cbt.5.9.3151 . PMID 16940750 .
- ^ Hong Jy, Park Ji, Cho K, Gu D, Ji H, Artandi SE, McCrea PD (2010). «Общие молекулярные механизмы регулируют множественные белки катенина: канонические сигналы Wnt и компоненты модулируют изоформу-1 P120-катенина и дополнительные члены подсемейства p120» . J. Cell Sci . 123 (Pt 24): 4351–65. doi : 10.1242/jcs.067199 . PMC 2995616 . PMID 21098636 .
- ^ Semënov MV, Tamai K, Brott BK, Kühl M, Sokol S, He X (2001). «Индуктор головы Dickkopf-1-это лиганд для Wnt Coreceptor LRP6» . Карт Биол . 11 (12): 951–61. Bibcode : 2001cbio ... 11..951s . doi : 10.1016/s0960-9822 (01) 00290-1 . PMID 11448771 . S2CID 15702819 .
- ^ Томашевский М., Чарчар Ф.Дж., Барнс Т., Гаврон-Киска М., Седковская А., Подолекка Е., Ковальчик Дж., Ратбоун В., Каларус З., Грзшжак В., Гудолл А.Х., Самани Н.Дж., Зуковский-Шечовска Э (Сепрсега 2009). «Общий вариант в гене, связанном с рецептором липопротеина низкой плотности, связан с геном белка 6 (LRP6), связан с холестерином ЛПНП». Артериосклероз, тромбоз и сосудистая биология . 29 (9): 1316–1321. Doi : 10.1161/atvbaha.109.185355 .
- ^ Сарзани Р., Салви Ф., Бордиччия М., Война Ф., Баттистони И., Пальариксио Г., Карбонари Л., Десси-Фулгери П, рэкеты А (февраля 2011). «Атеросклероз сонной артерии у пациентов с гипертонической болезнью с функциональным вариантом гена белка 6, связанного с рецептором ЛПНП». Питание, метаболизм и сердечно -сосудистые заболевания . 21 (2): 150–156. Doi : 10.1016/j.numecd.2009.08,004 .
- ^ Мани А., Радхакришнан Дж., Ван Х., Мани А., Мани М.А., Нельсон-Уильямс С., Карью К.С., Мане С., Наджмабади Х., Ву Д., Лифтон Р.П. (2 марта 2007 г.). «Мутация LRP6 в семье с ранней коронарной болезнью и метаболическими факторами риска» . Наука . 315 (5816): 1278–1282. doi : 10.1126/science.1136370 . PMC 2945222 .
- ^ De Ferrari GV, Papassotiropoulos A, Biechele T, Wavrant de-Vrieze F, Avila ME, Major MB, Myers A, Sáez K, Henríquez JP, Zhao A, Wollmer MA, Nitsch RM, Hock C, Morris CM, Hardy J, Moon RT (29 мая 2007 г.). «Общие генетические вариации в рамках белка 6 липопротеинов с рецептором липопротеинов низкой плотности и болезни Альцгеймера позднего начала» . Труды Национальной академии наук . 104 (22): 9434–9439. doi : 10.1073/pnas.0603523104 . PMC 1890512 .
- ^ Jump up to: а беременный в Kang KS, Robling AG (2014). «Новое понимание передачи сигналов Wnt-LRP5/6-β-катенина на механотрансдукции» . Фронт Эндокринол (Лозанна) . 5 : 246. DOI : 10.3389/fendo.2014.00246 . PMC 4299511 . PMID 25653639 .
- ^ Барон Р., Кнезель М (февраль 2013 г.). «Передача сигналов Wnt при гомеостазе кости и болезнях: от мутаций человека до лечения». Природная медицина . 19 (2): 179–192. doi : 10.1038/nm.3074 . PMID 23389618 . S2CID 19968640 .
- ^ Burgers TA, Williams Bo (июнь 2013 г.). «Регуляция передачи сигналов Wnt/Beta-Catenin внутри и из остеоцитов» . Кость . 54 (2): 244–249. doi : 10.1016/j.bone.2013.02.022 . PMC 3652284 . PMID 23470835 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- HE X, Semenov M, Tamai K, Zeng X (2004). «Связанные с ЛПНП белки 5 и 6 в передаче сигналов Wnt/Beta-Catenin: стрелки указывают на путь». Разработка . 131 (8): 1663–77. doi : 10.1242/dev.01117 . PMID 15084453 . S2CID 2297859 .
- Hillier LD, Lennon G, Becker M, et al. (1997). «Генерация и анализ 280 000 человек экспрессированных человеческих последовательностей» . Геном Res . 6 (9): 807–28. doi : 10.1101/gr.6.9.807 . PMID 8889549 .
- Baens M, Wlodarska I, Corveleyn A, et al. (1999). «Карта физической, транскрипции и делеции хромосомной области 12P12.3, окруженная ETV6 и CDKN1B: гиперметилирование острова CPG LRP6 у двух пациентов с лейкозом с гемизиготным DEL (12p)». Геномика . 56 (1): 40–50. doi : 10.1006/geno.1998.5685 . PMID 10036184 .
- Tamai K, Semenov M, Kato Y, et al. (2000). «Связанные с ЛПНП белки в трансдукции сигнала Wnt». Природа . 407 (6803): 530–5. Bibcode : 2000natur.407..530t . doi : 10.1038/35035117 . PMID 11029007 . S2CID 4400159 .
- Mao B, Wu W, Li Y, et al. (2001). «Связанный с LDL-рецептор белок 6 является рецептором для белков dickkopf». Природа . 411 (6835): 321–5. Bibcode : 2001natur.411..321m . doi : 10.1038/35077108 . PMID 11357136 . S2CID 4323027 .
- Semënov MV, Tamai K, Brott Bk, et al. (2001). «Индуктор головы Dickkopf-1-это лиганд для Wnt Coreceptor LRP6» . Карт Биол . 11 (12): 951–61. Bibcode : 2001cbio ... 11..951s . doi : 10.1016/s0960-9822 (01) 00290-1 . PMID 11448771 . S2CID 15702819 .
- Li L, Mao J, Sun L, et al. (2002). «Второй богатый цистеином домен Dickkopf-2 активирует канонический сигнальный путь Wnt через LRP-6 независимо от растрепанного» . Дж. Биол. Химический 277 (8): 5977–81. doi : 10.1074/jbc.m111131200 . PMID 11742004 .
- Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, et al. (2003). «Генерация и первоначальный анализ более 15 000 полноразмерных последовательностей кДНК человека и мыши» . Прокурор Нат. Академический Наука США . 99 (26): 16899–903. Bibcode : 2002pnas ... 9916899m . doi : 10.1073/pnas.242603899 . PMC 139241 . PMID 12477932 .
- Карикасол А., Ферраро Т., Яковелли Л. и др. (2003). «Функциональная характеристика передачи сигналов Wnt7a в клетках PC12: взаимодействие с рецепторным комплексом FZD5 X LRP6 и модуляцией белками dickkopf» . Дж. Биол. Химический 278 (39): 37024–31. doi : 10.1074/jbc.m300191200 . PMID 12857724 .
- Лю Г., Бафихо А., Харрис В.К., Ааронсон С.А. (2003). «Новый механизм активации канонической передачи сигналов Wnt через рецептор LRP6» . Мол Клетка. Биол . 23 (16): 5825–35. doi : 10.1128/mcb.23.16.5825-5835.2003 . PMC 166321 . PMID 12897152 .
- Зильберберг А., Янив А., Газит А (2004). «Рецептор липопротеинов с низкой плотностью, LRP1, взаимодействует с человеческим Frizzled-1 (HFZ1) и понижает канонический путь сигнализации Wnt» . Дж. Биол. Химический 279 (17): 17535–42. doi : 10.1074/jbc.m311292200 . PMID 14739301 .
- Wang X, Adhikari N, Li Q, Hall JL (2005). «Связанный с ЛПНП белок LRP6 регулирует пролиферацию и выживание через каскад Wnt в клетках гладких мышц сосудов». Являюсь. J. Physiol. Сердечный круг. Физиол . 287 (6): H2376–83. doi : 10.1152/ajpheart.01173.2003 . PMID 15271658 .
- Suzuki Y, Yamashita R, Shirota M, et al. (2004). «Сравнение последовательностей генов человека и мыши выявляет гомологичную блочную структуру в промоторных областях» . Геном Res . 14 (9): 1711–8. doi : 10.1101/gr.2435604 . PMC 515316 . PMID 15342556 .
- Gerhard DS, Wagner L, Feingold EA, et al. (2004). «Статус, качество и расширение полноразмерного проекта кДНК NIH: коллекция генов млекопитающих (MGC)» . Геном Res . 14 (10b): 2121–7. doi : 10.1101/gr.2596504 . PMC 528928 . PMID 15489334 .
- Li Y, Lu W, He X, et al. (2005). «Экспрессия LRP6 способствует пролиферации раковых клеток и онкогенеза путем изменения субклеточного распределения бета-катенина». Онкоген . 23 (56): 9129–35. doi : 10.1038/sj.onc.1208123 . PMID 15516984 . S2CID 11159925 .
- Semënov M, Tamai K, He X (2005). «SOST - это лиганд для LRP5/LRP6 и ингибитора сигнализации Wnt» . Дж. Биол. Химический 280 (29): 26770–5. doi : 10.1074/jbc.m504308200 . PMID 15908424 .
- Li Y, Chen J, Lu W, et al. (2006). «MESD связывается с зрелым рецепторным белком-6 и антагонизирует связывание лиганда» . J. Cell Sci . 118 (Pt 22): 5305–14. doi : 10.1242/jcs.02651 . PMID 16263759 .
- Mi K, Dolan PJ, Johnson GV (2006). «Связанный с рецептором липопротеина с низкой плотностью белок 6 взаимодействует с гликогенсинтазойкиназой 3 и ослабляет активность» . Дж. Биол. Химический 281 (8): 4787–94. doi : 10.1074/jbc.m508657200 . PMID 16365045 .
Липиды : липопротеинов метаболизм частиц |
|---|
