Энантиочистый препарат
Энантиомерный препарат – это фармацевтический препарат, доступный в одной конкретной энантиомерной форме. Большинство биологических молекул (белки, сахара и т. д.) присутствуют только в одной из многих хиральных форм, поэтому разные энантиомеры хиральной молекулы лекарственного средства по-разному (или не связываются вообще) связываются с рецепторами- мишенями . Хиральность можно наблюдать, когда геометрические свойства объекта не совмещаются с его зеркальным изображением. Из хирального углерода образуются две формы молекулы (обе зеркальные изображения), эти две формы называются энантиомерами. Один энантиомер лекарства может оказывать желаемый положительный эффект, тогда как другой может вызывать серьезные и нежелательные побочные эффекты, а иногда даже полезные, но совершенно разные эффекты. [ 1 ] Желаемый энантиомер известен как эутомер, а нежелательный энантиомер известен как дистомер. [ 2 ] Когда в смеси обнаруживаются равные количества обоих энантиомеров, смесь называется рацемической смесью. Если смесь энантиомеров не имеет соотношения энантиомеров 1:1, она является кандидатом на получение энантиочистого лекарства. Достижения в области промышленных химических процессов позволили фармацевтическим производителям экономически выгодно брать лекарства, которые первоначально продавались в виде рацемической смеси, и продавать отдельные энантиомеры либо путем специфического производства желаемого энантиомера, либо путем разделения рацемической смеси . В каждом конкретном случае Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) разрешило продавать отдельные энантиомеры некоторых лекарств под другим названием, чем рацемическая смесь. [ 3 ] Также в каждом конкретном случае Патентное ведомство США выдавало патенты на отдельные энантиомеры некоторых лекарств. Регулирующие органы для получения разрешения на продажу (безопасность и эффективность) и патентования (права собственности) являются независимыми и различаются в зависимости от страны.
История
[ редактировать ]В 1848 году Луи Пастер стал первым ученым, открывшим хиральность и энантиомеры, работая с винной кислотой. Во время экспериментов он заметил, что образовались две кристаллические структуры, но эти структуры выглядели как несовмещаемые зеркальные отображения друг друга; это наблюдение изомеров, которые представляли собой неперекрывающиеся зеркальные отражения, стало известно как энантиомеры. Пару лет спустя, в 1857 году, Пастер открыл энантиоселективность, заметив, что две открытые им ранее энантиомерные структуры метаболизируются с совершенно разными скоростями. Это позволило предположить, что одна конфигурация предпочтительнее другой in vivo. По мере развития знаний в области органической химии открытие энантиоселективности было использовано при создании энантиочистых лекарств. [ 4 ]
Энантиочистые препараты из хиральных препаратов
[ редактировать ]Образование энантиочистого лекарства происходит в результате разделения энантиомеров хирального лекарства. Это разделение было вызвано тем, что было обнаружено, что каждый энантиомер молекулы может оказывать различное действие при использовании в лекарствах. Это связано с тем, что организм очень хирально избирательно реагирует на каждый энантиомер по-разному и, следовательно, производит разные фармацевтические эффекты. Использование препарата с одним энантиомером делает препарат более эффективным. Прежде чем можно будет получить лекарство из чистого энантиомера, два энантиомера необходимо сначала разделить и протестировать. Для этого разделения используются три основных метода: капиллярная газовая хроматография, высокоэффективная жидкостная хроматография и капиллярный электрофорез. Также используются другие методы, такие как хиральная кристаллизация, кинетическое разделение на основе ферментов и энантиоселективный синтез. [ 5 ]
Важность
[ редактировать ]Тела живых организмов состоят из множества энантиочистых хиральных веществ. Например, аминокислоты, входящие в состав белков в организме, имеют одинаковую конфигурацию, L-абсолютную конфигурацию. Из-за этой специфичности жизненно важные процессы, такие как построение белков, основаны на стереоселективности, чтобы гарантировать, что из всех потенциальных доступных энантиомеров организм использует правильное энантиочистое соединение. [ 6 ]
Селективность — очень важная часть органического синтеза. В научных статьях, посвященных синтезу, селективность часто указывается в таблицах данных рядом с процентным выходом и другими условиями реакции. оказалось непросто Хотя в научной литературе селективность считается важной, эффективно реализовать селективность при разработке и производстве лекарств . Основная проблема селективности в фармацевтике заключается в том, что большой процент синтезов лекарств по своей природе не является селективными реакциями, а в качестве продуктов образуются рацемические смеси. Разделение рацемических смесей на соответствующие энантиомеры требует дополнительного времени, денег и энергии. Один из способов разделения энантиомеров — химическое преобразование их в виды, которые можно разделить: диастереомеры. Диастереомеры , в отличие от энантиомеров, имеют совершенно разные физические свойства — точки кипения, температуры плавления, сдвиги ЯМР, растворимость — и их можно разделить обычными способами, такими как хроматография или перекристаллизация . Это целый дополнительный этап в процессе синтеза, нежелательный с точки зрения производства. [ 7 ] В результате ряд фармацевтических препаратов синтезируется и продается в виде рацемической смеси энантиомеров в тех случаях, когда менее эффективный энантиомер является доброкачественным. Однако путем идентификации и специфической очистки энантиомера, который эффективно связывается с соответствующим участком связывания в организме, для достижения желаемого эффекта потребуется меньше препарата. [ 8 ] С усовершенствованием хиральной технологии стал доступен богатый набор энантиоселективных хроматографических методов для разделения энантиомеров лекарственных средств на аналитических, [ 9 ] препаративный, [ 10 ] и промышленных масштабах. [ 11 ] [ 12 ]
Критерии
[ редактировать ]По мнению FDA, стереоизомерный состав хирального препарата должен быть известен, а его эффекты должны быть хорошо охарактеризованы с фармакологической, токсикологической и клинической точек зрения. Чтобы составить профиль различных стереоизомеров энантиочистых лекарств, производителям настоятельно рекомендуется разработать количественные анализы отдельных энантиомеров в образцах in vivo на ранней стадии разработки.
В идеале основные фармакологические активности изомеров следует сравнивать в системах in vitro на животных. В тех случаях, когда результаты токсичности выходят за рамки естественного фармакологического действия препарата, необходимо провести токсикологическую оценку отдельных рассматриваемых изомеров. [ 13 ]
Патентование
[ редактировать ]Когда лекарства защищены патентом, только фармацевтическая компания, владеющая патентом, имеет право производить, продавать и, в конечном итоге, получать от них прибыль. Срок действия патента варьируется в зависимости от страны, а также от лекарства; в Соединенных Штатах срок действия большинства патентов на лекарства составляет около двадцати лет. [ 14 ] По истечении срока действия патента препарат может производиться и продаваться другими компаниями, и в этот момент его называют непатентованным препаратом . Его доступность на рынке в качестве непатентованного препарата устраняет монополию патентообладателя, тем самым поощряя конкуренцию и вызывая значительное падение цен на лекарства, что гарантирует, что жизненно важные и важные лекарства дойдут до широких слоев населения по справедливым ценам. Однако компания, владеющая первоначальным патентом, может получить новый патент, создав новую версию препарата, существенно измененную по сравнению с исходным соединением. [ 15 ] Патентоспособность различных изомеров вызывала споры в течение последних десяти лет, и возник ряд связанных с этим юридических вопросов. При вынесении решений суды учитывали такие факторы, как: (i) был ли рацемат известен из уровня техники. (ii) Трудность разделения энантиомеров. (iii) Стереоселективность соответствующего рецептора. (iv) Другие второстепенные соображения неочевидности, такие как коммерческий успех, неожиданные результаты и удовлетворение давно ощущаемых потребностей в данной области. Решения, принятые по этим вопросам, были разными, и нет четкого ответа на вопрос о законности патентования стереоизомеров. Эти вопросы решались в индивидуальном порядке. [ 16 ] Учитывая большое количество современных фармацевтических препаратов, продаваемых в настоящее время в виде рацемических смесей , вполне вероятно, что в ближайшем будущем будут продолжаться споры о патентоспособности.
Есть примеры распространенных лекарств, таких как ибупрофен, использование хирального переключения которых вызвало споры. Ибупрофен представляет собой рацемическую смесь, в которой, как известно, S-энантиомер играет важную роль в уменьшении воспаления, поскольку он ингибирует ЦОГ-2 (кооксигеназу 2) по сравнению с R-энантиомером; тот факт, что S-энантиомер сильнее, привел к хиральному переключению. Но когда рацемический ибупрофен попадает в организм, чуть более половины R-энантиомеров подвергаются хиральной инверсии и превращаются в предпочтительный S-энантиомер. Это наблюдение привело к выводу, что рацемический и S-энантиомер потенциально биологически эквивалентны. Из-за этого, а также из-за более поздних данных, свидетельствующих о том, что R-энантиомер действительно может способствовать ингибированию ЦОГ-2, но с более медленной скоростью, до сих пор ведутся споры о том, действительно ли хиральное переключение, наблюдаемое в ибупрофене, действительно полезно или нет. если просто предоставить патентную защиту производителям.
Примеры
[ редактировать ]В следующей таблице перечислены фармацевтические препараты, доступные как в рацемической , так и в одноэнантиомерной форме. Эти одноэнантиомерные лекарственные средства, замененные на соответствующие рацемические лекарственные средства, называются хиральными переключателями .
| Рацемическая смесь | Одиночный энантиомер |
|---|---|
| Амлодипин (Норваск) | Левамлодипин (Коньюпри) |
| Амфетамин (Бензедрин) | Декстроамфетамин (Декседрин) |
| Бупивакаин (Маркаин) | Левобупивакаин (Хирокаин) |
| Цетиризин (Зиртек/Реактин) | Левоцетиризин (Ксизал) |
| Хлорфенамин ( МНН ) Хлорфенирамин ( США ) (Хлор-Триметон) |
Дексхлорфенирамин (Поларамин) |
| Циталопрам (Целекса/Ципрамил) | Эсциталопрам (Лексапро/Ципралекс) |
| Фенфлурамин (Пондимин) | Дексфенфлурамин (Редукс) |
| Формотерол (Форадил) | Arformoterol (Brovana) |
| Ибупрофен (Адвил/Мотрин) | Дексибупрофен (Серактил) |
| Кетамин (Кеталар) | Эскетамин (кетанест С) |
| Кетопрофен (Актрон) | Декскетопрофен (Керал) |
| Метилфенидат (Риталин) | Дексметилфенидат (Фокалин) |
| Милнаципран (Иксель/Савелла) | Левомилнаципран (Фетзима) |
| Модафинил (Провигил) | Армодафинил (Нувиджил) |
| Офлоксацин (Флоксин) | Левофлоксацин (левакин) |
| Омепразол (Прилосек) | Эзомепразол (Нексиум) |
| Сальбутамол (Вентолин) | Левальбутерол (Ксопенекс) |
| Зопиклон (Имован/Зимован) | Эзопиклон (Лунеста) |
Ниже приведены случаи, когда отдельные энантиомеры оказывают заметно разные эффекты:
- Талидомид : Талидомид является рацемическим. Один энантиомер эффективен против утренней тошноты , тогда как другой является тератогенным . Однако энантиомеры превращаются друг в друга in vivo . [ 18 ] В результате дозировка одноэнантиомерной формы препарата по-прежнему будет приводить к тому, что оба энантиомера в конечном итоге будут присутствовать в сыворотке пациента и, таким образом, не предотвратит побочные эффекты - в лучшем случае это может уменьшить их, если скорость конверсии vivo in можно замедлить. [ 19 ]
- Этамбутол : В то время как ( S , S )-(+)-энантиомер используется для лечения туберкулеза , ( R , R )-(–)-этамбутол может вызвать слепоту. [ 20 ]
- Сайты стероидных рецепторов также обладают стереоизомерной специфичностью.
- Действие пенициллина стереозависимо. Антибиотик должен имитировать цепи D -аланина, которые встречаются в клеточных стенках бактерий, чтобы взаимодействовать с ферментом бактериальной транспептидазы и впоследствии ингибировать его.
- Пропранолол : L -пропранолол является мощным антагонистом адренорецепторов , тогда как D -пропранолол им не является. Однако оба имеют местноанестезирующий эффект.
- Меторфан: L -изомер меторфана, левометорфан , является мощным опиоидным анальгетиком, а D -изомер, декстрометорфан , является диссоциативным средством для подавления кашля.
- Карведилол : ( S )-(–)-изомер взаимодействует с адренорецепторами с в 100 раз большей эффективностью в качестве блокатора β-адренорецепторов , чем ( R )-(+)-изомер. Однако оба изомера примерно равноэффективны как блокаторы α-адренорецепторов .
- Амфетамин и метамфетамин : D -изомеры этих препаратов являются сильными стимуляторами центральной нервной системы (ЦНС), в то время как L -изомеры не оказывают заметного стимулирующего действия на ЦНС, но вместо этого стимулируют периферическую нервную систему. По этой причине L -изомер метамфетамина доступен в виде безрецептурного назального ингалятора в некоторых странах, в то время как D -изомер запрещен к медицинскому использованию во всех странах мира, за исключением нескольких, и строго регулируется в этих странах. страны, которые разрешают его использование в медицинских целях.
- Кетамин : Этот препарат доступен в виде смеси ( S )-(+)-кетамина, также известного как эскетамин , и ( R )-(–)-кетамина, также известного как аркетамин . Также доступен чистый эскетамин. Эти два вещества обладают разными диссоциативными и галлюциногенными свойствами, при этом эскетамин является более сильным диссоциативом отдельно. [ 21 ] Два энантиомера оказывают обратное влияние на скорость метаболизма глюкозы в лобной коре . [ 22 ]
- Дигидрокси-3,4 фенилаланин (Дофа): Дофа представляет собой рацемическую смесь, в которой один энантиомер, L-Дофа, используется для лечения болезни Паркинсона, а другой энантиомер, D-Дофа, считается токсичным. D-Допа может вызывать головные боли, боли в животе, тошноту, рвоту и головокружение. [ 23 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Ариенс Э.Дж. (1 ноября 1984 г.). «Стереохимия – основа изощренной чепухи в фармакокинетике и клинической фармакологии» . Европейский журнал клинической фармакологии . 26 (6): 663–668. дои : 10.1007/BF00541922 . ISSN 1432-1041 . ПМИД 6092093 . S2CID 30916093 .
- ^ Новотна А, Каменикова А, Пекова М, Корхонова М, Бартонкова И, Дворжак З (05 февраля 2014 г.). «Профилирование энантиочистых препаратов по отношению к рецепторам арилуглеводородов (AhR), глюкокортикоидов (GR) и прегнана X (PXR) в линиях репортерных клеток человека» . Химико-биологические взаимодействия . 208 : 64–76. дои : 10.1016/j.cbi.2013.11.018 . ISSN 0009-2797 . ПМИД 24316275 .
- ^ См. исследования (28 апреля 2020 г.). «Разработка новых стереоизомерных препаратов» . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США . Проверено 17 ноября 2022 г.
- ^ Гал Джей (2013). «Молекулярная хиральность в химии и биологии: исторические вехи» . Helvetica Chimica Acta . 96 (9): 1617–1657. doi : 10.1002/hlca.201300300 – через онлайн-библиотеку Wiley.
- ^ Ли Б (2006). «Разделение хиральных лекарств» (PDF) . Медицинский факультет WVU .
- ^ Ханку Г, Модройу А (17 февраля 2022 г.). «Хиральный переключатель: между терапевтической пользой и маркетинговой стратегией» . Фармацевтика . 15 (2): 240. дои : 10.3390/ph15020240 . ISSN 1424-8247 . ПМЦ 8877306 . ПМИД 35215352 .
- ^ «Учебник по стереохимии: разделение энантиомеров» . www.chemhelper.com . Проверено 18 ноября 2022 г.
- ^ МакКонати Дж., Оуэнс М.Дж. (2003). «Стереохимия в действии наркотиков» . Сопутствующий журнал первичной медико-санитарной помощи журнала клинической психиатрии . 5 (2): 70–73. дои : 10.4088/pcc.v05n0202 . ISSN 1523-5998 . ПМК 353039 . ПМИД 15156233 .
- ^ Франкотт ЭР (12 января 2001 г.). «Энантиоселективная хроматография как мощная альтернатива получению энантиомеров лекарств» . Журнал хроматографии А. Хиральные разделения. 906 (1): 379–397. дои : 10.1016/S0021-9673(00)00951-1 . ISSN 0021-9673 . ПМИД 11215898 .
- ^ Франкотт Э (22 апреля 1994 г.). «Вклад препаративного хроматографического разрешения в исследование хиральных явлений» . Журнал хроматографии А. Фундаментальные аспекты и приложения киральных разделений. 666 (1): 565–601. дои : 10.1016/0021-9673(94)80419-2 . ISSN 0021-9673 .
- ^ Негава М, Сёдзи Ф (24 января 1992 г.). «Оптическое разрешение с помощью технологии адсорбции с имитацией движущегося слоя» . Журнал хроматографии А. Восьмой международный симпозиум по препаративной хроматографии. 590 (1): 113–117. дои : 10.1016/0021-9673(92)87011-В . ISSN 0021-9673 .
- ^ Шульте М., Штрубе Дж. (12 января 2001 г.). «Препаративное энантиоразделение с помощью хроматографии в подвижном слое» . Журнал хроматографии А. Хиральные разделения. 906 (1): 399–416. дои : 10.1016/S0021-9673(00)00956-0 . ISSN 0021-9673 . ПМИД 11215899 .
- ^ Исследования См. «Руководства (Лекарственные средства) – Разработка новых стереоизомерных препаратов» . www.fda.gov . Проверено 15 марта 2016 г.
- ^ Исследования Cf (22 февраля 2022 г.). «Часто задаваемые вопросы о патентах и эксклюзивности» . FDA .
- ^ — говорит RT (20 июля 2010 г.). «Патенты на лекарства и непатентованные фармацевтические препараты» . Новости-Medical.net . Проверено 18 ноября 2022 г.
- ^ Содикофф Б. «Патенты на энантиомеры: новаторство или очевидность?» (PDF) . Кэттенлоу . Проверено 16 апреля 2016 г.
- ^ Ханку Г, Модройу А (17 февраля 2022 г.). «Хиральный переключатель: между терапевтической пользой и маркетинговой стратегией» . Фармацевтика . 15 (2): 240. дои : 10.3390/ph15020240 . ISSN 1424-8247 . ПМЦ 8877306 . ПМИД 35215352 .
- ^ Тео С.К., Колберн В.А., Трейсуэлл В.Г., Кук К.А., Стирлинг Д.И., Яворски М.С., Шеффлер М.А., Томас С.Д., Ласкин О.Л. (2004). «Клиническая фармакокинетика талидомида». Клин. Фармакокинетика . 43 (5): 311–327. дои : 10.2165/00003088-200443050-00004 . ПМИД 15080764 . S2CID 37728304 .
- ^ Смит С. (2009). «Хиральная токсикология: это то же самое... только другое» . Токсикологические науки . 110 (1): 4–30. дои : 10.1093/toxsci/kfp097 . ПМИД 19414517 .
- ^ Падманабхан Д. (2013). «Обзор изомерии лекарств и ее значения» . Int J Appl Basic Med Res . 3 (1): 16–18. дои : 10.4103/2229-516X.112233 . ПМЦ 3678675 . ПМИД 23776834 .
- ^ Тревор Эй Джей (1985). «Сравнительная фармакология изомеров кетамина. Исследования на добровольцах» . Бр Джей Анест . 57 (2): 197–203. дои : 10.1093/bja/57.2.197 . ПМИД 3970799 .
- ^ Vollenweider FX, Leenders KL, Oye I, Hell D, Angst J (1997). «Дифференциальная психопатология и закономерности использования церебральной глюкозы, вырабатываемой (S)- и (R)-кетамином, у здоровых добровольцев с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)». Европейская нейропсихофармакология . 7 (1): 25–38. дои : 10.1016/S0924-977X(96)00042-9 . ПМИД 9088882 . S2CID 26861697 .
- ^ Нгуен Л.А., Хе Х., Фам-Хай К. (2006). «Хиральные препараты: обзор» . Международный журнал биомедицинской науки . 2 (2): 85–100. дои : 10.59566/IJBS.2006.2085 . ISSN 1550-9702 . ПМЦ 3614593 . ПМИД 23674971 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]
СМИ, связанные с препаратами Enantiopure, на Викискладе?
