Ингибитор фарнезилтрансферазы

Ингибиторы фарнезилтрансферазы ( FTI ) представляют собой класс экспериментальных раковых препаратов, которые нацелены на белок -фарнезилтрансферазу с нижним эффектом предотвращения правильного функционирования RAS (белок) , который обычно является аномально активным при раке.

Фон

Исследования показали, что вмешательство в определенные посттрансляционные процессы модификации, по-видимому, обладает довольно высокой селективностью для нацеливания клеток, демонстрирующих опухоли фенотипы , хотя причина этого является вопрос противоречия.

После трансляции RAS проходит четыре этапа модификации: изопенилирование , протеолиз , метилирование и пальмитоилирование . Изопенилирование включает в себя фермент фарнезилтрансферазу (FTASE), переносящую фарнезильную группу от фарнезиль-пирофосфата (FPP) в белок Pre-RAS. Кроме того, связанный фермент геранилгеранилтрансфераза I (GGTase I) обладает способностью переносить геранилгеранильную группу в K и N-Ras (последствия этого обсуждаются ниже). Фарнезил необходим для прикрепления Ras к клеточной мембране. Без привязанности к клеточной мембране RAS не способен переносить сигналы из мембранных рецепторов. ^{[ 1 ]}

Разработка

После программы высокопроизводительного скрининга класса препаратов, нацеленных на первый шаг, были разработаны ингибиторы фарнезилтрансферазы (FTI). ^{[ 1 ]} Одним из FTI, обнаруженным на скрининге, была Clavaric Acid , грибная изолята. Было обнаружено, что ряд молекул обладает активностью FTI. Было обнаружено, что некоторые более ранние соединения имеют серьезные побочные эффекты, и их развитие было прекращено. Другие вступили в клинические испытания для различных видов рака. SCH66336 (Lonafarnib) был первым, кто сделал это, за которым последовал R115777 (Zarnestra, Tipifarnib). ^{[ 2 ]}

К сожалению, предсказанный «ранний потенциал [FTI] не был реализован». ^{[ 3 ]} Антипультные свойства FTI были связаны с их действием по обработке RAS; Однако это предположение теперь было подвергнуто сомнению. Из трех членов (H, N и K) семейства RAS K-RAS является формой, которая чаще всего мутирует при раке. Как отмечалось выше, а также модификация FFTase альтернативный путь к созданию биологически активных RAS является модификацией GGTase. Когда FFTASE блокируется ингибиторами FFTASE, этот путь вступает в действие-как K, так и N-Ras могут активироваться с помощью этого механизма. Признавая это совместное введение FTI и GTIS, однако это привело к высокой токсичности. На самом деле считается, что отсутствие токсичности FTI может быть связано с неспособностью полностью ингибировать Ras: FTI фактически нацелены на нормальные клетки, но альтернативный путь позволяет этим клеткам выжить (Downward J, 2003).

Объясняя успех

Было высказано предположение, что доклинические успехи, показывающие, что многие N- или K-Ras, трансформированные клеточные линии (и даже линии опухолевых клеток, которые не содержат мутации Ras), чувствительны к ингибиторам FTASE из-за ингибирования фарнезилирования ряда других белков. ^{[ 1 ]} Следовательно, есть надежда, что FTI, хотя и не специфичные для RAS, все еще имеют потенциал для лечения рака.

Необработанные клетки от детей с генетическими заболеваниями прогерией (слева) по сравнению с аналогичными клетками, обработанными ингибиторами фарнезилтрансферазы (FTI). In vitro FTI обращают ядерное повреждение, вызванное заболеванием.

Расследование для альтернативного использования

Болезнь Альцгеймера

LNK-754 ингибирует активность белка, называемого фарнезиль-трансферазой (FT). Этот класс молекул называется FTI (или ингибиторы фарнезил-трансферазы). Как и в случае с ингибиторами mTOR, многие компании разработали их для лечения рака, где они были неудачными. Механизм, с помощью которого работает FTI, проходит ингибирование этого фермента, который добавляет молекулу жирной кислоты в белки (например, онкоген или вызвал рак RAS). Многие белки могут существовать в клетке в различных местах, а добавление фарнезильной группы нацелен на белки в плазматическую мембрану. Когда RAS добирается до плазматической мембраны, она становится активированной и приводит к образованию опухоли, если этот процесс не остановлен. Считалось, что, ингибируя FT, RAS не будет активирован, что предотвращает рост рака. Проблема заключалась в том, что RAS также может быть изменена другими механизмами, и, таким образом, FTI не было достаточным для ингибирования злокачественного роста, вызванного передачей сигналов RAS.

Большинство FTI также имеют побочные эффекты (поскольку они также косвенно влияют на mTOR), и их развитие HD, вероятно, не будет успешным. Тем не менее, замечательный вывод состоит в том, что медицина связи разработала FTI, которая не влияет на передачу сигналов mTOR. Это новая и важная молекула, и может иметь более высокую вероятность использования для долгосрочных хронических заболеваний, таких как HD.

Однако, как и в случае с любым новым подходом, еще слишком рано видеть, будет ли он безопасным в более длинных испытаниях и эффективно у людей. Но есть много места для надежды, так как это представляет собой совершенно новый механизм для оценки у людей. Если механизмы аутофагии у людей схожим мышами, то есть много причин для оптимизма. Будем надеяться на дальнейший успех медицины связи, так что она будет безопасной, и молекула свинца продвигается до стадии проверки у субъектов HD. ^{[ 4 ]}

Простейшие паразиты

FTIS также можно использовать для ингибирования фарнезилирования у паразитов ^{[ 5 ]} такие как трипаносома бруси ( африканская спящая болезнь ) и Plasmodium falciparum ( малярия ). Эти паразиты, по -видимому, являются более уязвимыми для ингибирования фарнезилтрансферазы, чем люди, даже если препараты, протестированные из селективного нацеливания на FTASE человека. В некоторых случаях причиной этого может быть то, что у паразитов не хватает геранилгеранилтрансферазы i . Эта уязвимость может проложить путь для развития селективной, низкой токсичности, антипаразитарных препаратов, основанных на FTI, «пиггибальные» в развитии FTI для исследования рака.

Используйте в Прогерии

Конфокальная микроскопия фотографий нисходящих аортов двух 15-месячных мышей Прогерией, одного необработанного (левая картина), а другой, получавший лечение препаратом ингибитора фарнсилтрансферазы (правая картина). Микрофотографии показывают профилактику потери клеток сосудистых мышц, которая в противном случае безудерж в этом возрасте. Окрашивание была гладкой мышцей альфа-актин (зеленый), ламинс A/C (красный) и DAPI (синий). (Исходное увеличение, x 40)

Были опубликованы исследования, указывающие на то, что ингибиторы фарнезилтрансферазы, такие как Lonafarnib, синтетический трициклический производный карбоксамида с противоопухолевыми свойствами, может обратить вспять нестабильность ядерной структуры из -за генетической мутации гена LMNA . Препарат использовался для лечения детей, страдающих синдромом Хатчинсона -Гилфорда Прогерии . ^{[ 6 ]} Результаты первого в истории клинического исследования лекарств для детей с прогерией продемонстрировали эффективность ингибитора фарнезилтрансферазы (FTI). ^{[ 7 ]}

Список ингибиторов фарнезилтрансферазы

Имя	Код	Описание	Номер CAS
Хаомеллическая кислота а	SC-221420	Хетомеллевая кислота A является мощным ингибитором фарнезилтрансферазы в изолированных анализах ферментов (IC50 = 55 нм), но она неактивна во всех клетках.	148796-51-4
Клавариновая кислота
Ингибитор FPT i	SC-221625	Ингибитор FPT I является высокоселективным и мощным ингибитором фарнезилтрансферазы. Ингибитор FPT I демонстрирует ингибирование GGTase I и II в гораздо более высоких концентрациях.
Ингибитор FPT II	SC-221626	Ингибитор FPT II является мощным, селективным фарнезилтрансферазой и ингибитором фарнезилирования RAS в целых клетках.
Ингибитор FPT III	SC-221627	Ингибитор FPT III представляет собой ингибитор фарнезилтрансферазы фарнезилтрансферазы и предотвращает обработку RAS в клетках.
Ингибитор FTASE i	SC-221632	Ингибитор FTASE I-это мощный, проницательный, селективный, пептидомиметический ингибитор фарнезилтрансферазы (FTASE).	149759-96-6
Ингибитор FTASE II	SC-221633	Ингибитор FTASE II является мощным ингибитором фарнезилтрансферазы, который, как было показано, предотвращает активность RAS.	156707-43-6
FTI-276 Трифторуацетатная соль	SC-215057	Очень мощная пептидомиметика Rascaax, которая противодействует онкогенной передаче как H-Ras. Это соединение ингибирует фарнезилтрансферазу (FTASE) in vitro с IC50 500 мкм. Используется в качестве противоракового агента.	170006-72-1 (не соль)
FTI-277 Трифторуацетатная соль	SC-215058	Трифторуацетатная соль FTI-277 является ингибитором фарнезилтрансферазы, которая демонстрирует антагонистическую активность в отношении онкогенной передачи сигналов H- и K-RAS.	170006-73-2 (бесплатная база)
GTI-297	SC-221672	GGTI-297 является мощным, проницательным клетками и селективным пептидомиметическим ингибитором GGTase I по сравнению с фарнезилтрансферазой (FTASE).
L-744,832 Дигидрохлорид	SC-221800	L-744,832 Дигидрохлорид представляет собой рас-фарнезилтрансферазу и ингибитор киназы P70 S6. Было показано, что L-744,832 дигидрохлорид индуцирует регрессию опухоли и апоптоз.	1177806-11-9 (свободная кислота)
Lonafarnib	SCH66336		193275-84-2
Манумицин а	SC-200857	Манумицин А является антибиотиком, генерируемым Streptomyces parvulus , который действует как селективный и энергичный ингибитор рас -фарнезилтрансферазы и IKKβ.	52665-74-4
TipifornIrb	SC-364637	Было показано, что Tipifarnib ингибирует фарнезилтрансферазу и, следовательно, пептид каппа B-Ras. Также было показано, что Tipifarnib увеличивает апоптоз в определенных раковых клеточных линиях.	192185-72-1
Джингерол		Джингеровский, показанный для активации SERCA (сердечный и скелетный SR CA ²⁺-Atpase) с индуцирующими апоптозом, противовоспалительными и антиоксидантными характеристиками.	23513-14-6
Глитоксин	SC-201299	Глиотоксин является токсичным эпиполитиодиоксопиперазином метаболитом, который, как показано, является иммунодепрессивным микотоксином. Демонстрирует способность вызывать апоптоз и ингибировать активацию NF-κB.	67-99-2
α-гидрокси фарнезильная фосфоновая кислота	SC-205200	α-гидрокси фарнезильная фосфоновая кислота является конкурентным ингибитором фарнезилтрансферазы и блокирует обработку Ras.	148796-53-6

Продукты в разработке

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Reuter CW, Morgan MA, Bergmann L (сентябрь 2000 г.). «Нацеливание на сигнальный путь RAS: рациональное, основанное на механизме лечение гематологических злокачественных новообразований?» Полем Кровь . 96 (5): 1655–69. PMID 10961860 . Архивировано с оригинала 2013-04-14.
^ Caponigro F, Casale M, Bryce J. (2003). «Ингибиторы фарнезильной трансферазы в клинической разработке». Экспертные мнения по расследованию наркотики . 12: 943-54
^ Downward J. (2003). «Нацеливание на сигнальный путь RAS в терапии рака». Nat Rev Cancer , 3: 11-22
^ Ссылка Медицины: Изучение нового механизма для нейродегенерации
^ Истман Р.Т., Бакнер Ф.С., Йокояма К., Гелб М.Х., Ван Ворхис У.К. (февраль 2006 г.). «Серия тематических обзоров: липидные посттрансляционные модификации. Борьба с паразитическим заболеванием за счет блокирования фарнезилирования белка» . J. Lipid Res . 47 (2): 233–40. doi : 10.1194/jlr.r500016-jlr200 . PMID 16339110 .
^ Мехта есть, Бриджер Дж. М., Убить IR (февраль 2010 г.). «Прогерия, ингибиторы нуклеола и фарнезилтрансферазы» . Биохимия. Соц Транс . 38 (Pt 1): 287–91. doi : 10.1042/bst0380287 . PMID 20074076 .
^ Sciencedaily.com - Препарат, изначально разработанный для рака, оказывается эффективным для детей с прогерией

[pmid10961860-1] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Reuter CW, Morgan MA, Bergmann L (сентябрь 2000 г.). «Нацеливание на сигнальный путь RAS: рациональное, основанное на механизме лечение гематологических злокачественных новообразований?» Полем Кровь . 96 (5): 1655–69. PMID 10961860 . Архивировано с оригинала 2013-04-14.

[2] Caponigro F, Casale M, Bryce J. (2003). «Ингибиторы фарнезильной трансферазы в клинической разработке». Экспертные мнения по расследованию наркотики . 12: 943-54

[3] Downward J. (2003). «Нацеливание на сигнальный путь RAS в терапии рака». Nat Rev Cancer , 3: 11-22

[4] Ссылка Медицины: Изучение нового механизма для нейродегенерации

[pmid16339110-5] Истман Р.Т., Бакнер Ф.С., Йокояма К., Гелб М.Х., Ван Ворхис У.К. (февраль 2006 г.). «Серия тематических обзоров: липидные посттрансляционные модификации. Борьба с паразитическим заболеванием за счет блокирования фарнезилирования белка» . J. Lipid Res . 47 (2): 233–40. doi : 10.1194/jlr.r500016-jlr200 . PMID 16339110 .

[pmid20074076-6] Мехта есть, Бриджер Дж. М., Убить IR (февраль 2010 г.). «Прогерия, ингибиторы нуклеола и фарнезилтрансферазы» . Биохимия. Соц Транс . 38 (Pt 1): 287–91. doi : 10.1042/bst0380287 . PMID 20074076 .

[7] Sciencedaily.com - Препарат, изначально разработанный для рака, оказывается эффективным для детей с прогерией

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]