Фактор VIII
| F8 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | F8 , AHF, DXS1253E, F8B, F8C, FVIII, HEMA, фактор свертывания крови VIII, THPH13 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 300841 ; МГИ : 88383 ; Гомологен : 49153 ; Генные карты : F8 ; ОМА : F8 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Фактор свертывания крови VIII ( Фактор VIII , FVIII , также известный как антигемофильный фактор ( АНФ )) является важным свертывания крови белком . У человека он кодируется F8 геном . [5] [6] Дефекты этого гена приводят к гемофилии А , Х-сцепленному заболеванию свертываемости крови . [7]
Фактор VIII вырабатывается в и печени синусоидных клетках эндотелиальных клетках вне печени по всему организму. Этот белок циркулирует в кровотоке в неактивной форме, связанный с другой молекулой, называемой фактором фон Виллебранда , до тех пор, пока не произойдет травма , повреждающая кровеносные сосуды . [8] В ответ на травму фактор свертывания крови VIII активируется и отделяется от фактора фон Виллебранда. Активный белок (иногда называемый фактором свертывания крови VIIIa) взаимодействует с другим фактором свертывания крови, называемым фактором IX. Это взаимодействие запускает цепочку дополнительных химических реакций, образующих тромб. [8]
Фактор VIII участвует в свертывании крови ; это кофактор фактора IXa , который в присутствии Ca 2+ и фосфолипиды образуют комплекс, который превращает фактор X в активированную форму Ха. Ген фактора VIII продуцирует два альтернативно сплайсированных транскрипта. Вариант 1 транскрипта кодирует большой гликопротеин , изоформу а, который циркулирует в плазме и связывается с фактором фон Виллебранда в нековалентном комплексе. Этот белок подвергается множественным расщеплениям. Вариант 2 транскрипта кодирует предполагаемый небольшой белок, изоформу b, который состоит в основном из фосфолипидсвязывающего домена фактора VIIIc. Этот связывающий домен необходим для коагулянтной активности. [9]
Люди с высоким уровнем фактора VIII подвергаются повышенному риску тромбоза глубоких вен и легочной эмболии . [10] Медь является необходимым кофактором для фактора VIII, а дефицит меди, как известно, увеличивает активность фактора VIII. [11]
Фактор VIII доступен в виде лекарства, включенного в Примерный список основных лекарственных средств ВОЗ , который является наиболее важным лекарством, необходимым в базовой системе здравоохранения . [12]
Генетика
[ редактировать ]
Фактор VIII был впервые охарактеризован в 1984 году учеными Genentech. [13] Ген фактора VIII расположен на Х-хромосоме (Xq28). Ген фактора VIII имеет интересную первичную структуру, так как другой ген ( F8A1 ) встроен в один из его интронов . [14]
Структура
[ редактировать ]Белок фактора VIII состоит из шести доменов: A1-A2-B-A3-C1-C2 гомологичен фактору V. и
Домены А гомологичны доменам А медьсвязывающего белка церулоплазмина . [15] Домены C принадлежат к фосфолипиды связывающих семейству доменов дискоидина, , а домен C2 опосредует мембранное связывание. [16]
Активация фактора VIII в фактор VIIIa осуществляется путем расщепления и высвобождения домена B. Теперь белок разделен на тяжелую цепь, состоящую из доменов A1-A2, и легкую цепь, состоящую из доменов A3-C1-C2. Оба образуют нековалентный комплекс кальций-зависимым образом. Этот комплекс представляет собой прокоагулянтный фактор VIIIa. [17]
Физиология
[ редактировать ]FVIII гликопротеина прокофактором является . Хотя первичный сайт высвобождения у человека неясен, он синтезируется и высвобождается в кровоток сосудистым, гломерулярным и канальцевым эндотелием , а также клетками печени синусоидными . [18] Гемофилия А была скорректирована трансплантацией печени . [19] Трансплантация гепатоцитов оказалась неэффективной, но эндотелиальные клетки печени оказались эффективными. [19]
В крови он преимущественно циркулирует в стабильном нековалентный комплекс с фактором Виллебранда . При активации тромбином (фактор IIa) он диссоциирует от комплекса и взаимодействует с фактором IXa в каскаде свертывания крови . Он является кофактором фактора IXa при активации фактора X , который, в свою очередь, вместе со своим кофактором Va активирует больше тромбина. Тромбин расщепляет фибриноген на фибрин , который полимеризуется и сшивается (с помощью фактора XIII ) в сгусток крови.
Белок фактора VIII имеет период полураспада в кровотоке 12 часов при стабилизации фактором фон Виллебранда . [20]
Активированный фактор VIII, больше не защищенный фактором Виллебранда, при этом протеолитически инактивируется (в первую очередь активированным белком С и фактором IXa ) и быстро выводится из кровотока.
На фактор VIII не влияет заболевание печени. Фактически, в таких случаях уровни обычно повышены. [21] [22]
Медицинское использование
[ редактировать ]Фактор VIII, концентрированный из донорской плазмы крови, или рекомбинантный фактор VIII можно назначать больным гемофилией для восстановления гемостаза . Обходные агенты, такие как рекомбинантный FVIIa, могут использоваться при приобретенной гемофилии.
Образование антител к фактору VIII также может быть серьезной проблемой для пациентов, получающих терапию против кровотечений; Частота применения этих ингибиторов зависит от различных факторов, включая сам продукт фактора VIII. [23]
Цель иммуноокрашивания
[ редактировать ]Антиген, родственный фактору VIII, используется в качестве мишени для иммуногистохимии , при которой эндотелиальные клетки, мегакариоциты, тромбоциты и тучные клетки обычно окрашиваются положительно. [24]
Скандал с загрязнением
[ редактировать ]В 1980-х годах некоторые фармацевтические компании, такие как Baxter International и Bayer, вызвали споры, продолжая продавать загрязненный фактор VIII после того, как стали доступны новые термообработанные версии. [25] Под давлением FDA ненагретый продукт был изъят с рынков США, но продавался в азиатские, латиноамериканские и некоторые европейские страны. Продукт был заражен ВИЧ, и эту проблему обсуждали Bayer и Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). [25]
В начале 1990-х годов фармацевтические компании начали производить продукты с рекомбинантными синтезированными факторами, которые теперь предотвращают почти все формы передачи заболеваний во время заместительной терапии.
История
[ редактировать ]Фактор VIII был впервые обнаружен в 1937 году, но только в 1979 году его очистка Эдвардом Тадденхэмом , Фрэнсис Ротблат и его коллегами привела к молекулярной идентификации белка. [26] [27]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000185010 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000031196 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Тул Дж.Дж., Кнопф Дж.Л., Возни Дж.М., Сульцман Л.А., Бюкер Дж.Л., Питтман Д.Д., Кауфман Р.Дж., Браун Э., Шумейкер С., Орр ЕС (1984). «Молекулярное клонирование кДНК, кодирующей антигемофильный фактор человека». Природа . 312 (5992): 342–47. Бибкод : 1984Natur.312..342T . дои : 10.1038/312342a0 . ПМИД 6438528 . S2CID 4313575 .
- ^ Труетт М.А., Блэчер Р., Берк Р.Л., Кэпут Д., Чу С., Дина Д., Хартог К., Куо Ч., Масиарц Ф.Р., Мерриуэзер Дж.П. (октябрь 1985 г.). «Характеристика полипептидного состава человеческого фактора VIII: C, а также нуклеотидной последовательности и экспрессии кДНК почек человека». ДНК . 4 (5): 333–49. дои : 10.1089/dna.1985.4.333 . ПМИД 3935400 .
- ^ Антонаракис С.Е. (июль 1995 г.). «Молекулярная генетика гена фактора свертывания крови VIII и гемофилии А». Тромбоз и гемостаз . 74 (1): 322–28. дои : 10.1055/s-0038-1642697 . ПМИД 8578479 . S2CID 23435953 .
- ^ Перейти обратно: а б «NIH: F8 – фактор свертывания крови VIII» . Национальные институты здравоохранения.
- ^ «Ген Энтрез: фактор свертывания крови VIII F8, прокоагулянтный компонент (гемофилия А)» .
- ^ Дженкинс П.В., Роули О., Смит О.П., О'Доннелл Дж.С. (июнь 2012 г.). «Повышенный уровень фактора VIII и риск венозного тромбоза» . Британский журнал гематологии . 157 (6): 653–63. дои : 10.1111/j.1365-2141.2012.09134.x . ПМИД 22530883 .
- ^ Милн Д.Б., Нильсен Ф.Х. (март 1996 г.). «Влияние диеты с низким содержанием меди на показатели статуса меди у женщин в постменопаузе» . Американский журнал клинического питания . 63 (3): 358–64. дои : 10.1093/ajcn/63.3.358 . ПМИД 8602593 .
- ^ «19-й Примерный список основных лекарственных средств ВОЗ» (PDF) . ВОЗ. Апрель 2015 года . Проверено 10 мая 2015 г.
- ^ Гитшир Дж., Вуд В.И., Горалка Т.М., Вион К.Л., Чен Э.Ю., Итон Д.Х., Вехар Г.А., Кэпон DJ, Lawn RM (ноябрь 1984 г.). «Характеристика гена человеческого фактора VIII». Природа . 312 (5992): 326–30. Бибкод : 1984Natur.312..326G . дои : 10.1038/312326a0 . ПМИД 6438525 . S2CID 4358041 .
- ^ Левинсон Б., Кенрик С., Лакич Д., Хаммондс Г., Гитшир Дж. (май 1990 г.). «Транскрибируемый ген в интроне гена человеческого фактора VIII». Геномика . 7 (1): 1–11. дои : 10.1016/0888-7543(90)90512-S . ПМИД 2110545 .
- ^ Виллутрейкс Б.О., Дальбек Б. (июнь 1998 г.). «Структурное исследование доменов А фактора свертывания крови V человека путем молекулярного моделирования» . Белковая наука . 7 (6): 1317–25. дои : 10.1002/pro.5560070607 . ПМК 2144041 . ПМИД 9655335 .
- ^ Маседо-Рибейро С., Боде В., Хубер Р., Куинн-Аллен М.А., Ким С.В., Ортель Т.Л., Буренков Г.П., Бартуник Х.Д., Стаббс М.Т., Кейн В.Х., Фуэнтес-Приор П. (ноябрь 1999 г.). «Кристаллические структуры мембраносвязывающего домена C2 человеческого фактора свертывания крови V». Природа . 402 (6760): 434–39. Бибкод : 1999Natur.402..434M . дои : 10.1038/46594 . PMID 10586886 . S2CID 4393638 .
- ^ Торелли Э., Кауфман Р.Дж., Дальбек Б. (июнь 1998 г.). «С-концевая область B-домена фактора V имеет решающее значение для антикоагулянтной активности фактора V» . Журнал биологической химии . 273 (26): 16140–45. дои : 10.1074/jbc.273.26.16140 . ПМИД 9632668 .
- ^ Кумар В., Аббас А., Астер Дж. (2005). Патологическая основа болезней Роббинса и Котрана (9-е изд.). Пенсильвания: Эльзевир. п. 655. ИСБН 978-0-8089-2450-0 .
- ^ Перейти обратно: а б Каушанский К., Лихтман М., Бойтлер Э., Киппс Т., Прчал Дж., Селигсон У. (2010). Гематология Уильямса (8-е изд.). МакГроу-Хилл. ISBN 978-0-07-162151-9 .
- ^ Фишер К., Пенду Р., ван Скутен С.Дж., ван Дейк К., Денис К.В., ван ден Берг Х.М., Лентинг П.Дж. (25 августа 2009 г.). «Модели прогнозирования периода полураспада фактора VIII у больных тяжелой гемофилией: различные подходы для пациентов с группой крови O и без группы крови» . ПЛОС ОДИН . 4 (8): е6745. Бибкод : 2009PLoSO...4.6745F . дои : 10.1371/journal.pone.0006745 . ISSN 1932-6203 . ПМК 2727052 . ПМИД 19707594 .
- ^ Холлестелле М.Дж., Герцен Х.Г., Страатсбург И.Х., ван Гулик Т.М., ван Моурик Дж.А. (февраль 2004 г.). «Экспрессия фактора VIII при заболеваниях печени». Тромбоз и гемостаз . 91 (2): 267–75. дои : 10.1160/ч03-05-0310 . ПМИД 14961153 . S2CID 20091477 .
- ^ Рубин Р., Леопольд Л. (1998). Гематологическая патофизиология . Мэдисон, Коннектикут: Издательство Fence Creek. ISBN 1-889325-04-Х .
- ^ Лозье Дж. (2004). «Обзор ингибиторов фактора VIII» . CMEonHemophilia.com. Архивировано из оригинала 16 декабря 2008 г. Проверено 7 января 2009 г.
- ^ Нат Перник, доктор медицинских наук «Окрашивание и маркеры CD - антиген, связанный с фактором VIII» . Очертания патологии . Тема завершена: 1 июля 2012 г. Незначительные изменения: 25 июня 2021 г.
- ^ Перейти обратно: а б Богданич В., Коли Э (22 мая 2003 г.). «Два пути распространения лекарств Bayer в 80-е годы: один, более рискованный, направлялся за границу» . Нью-Йорк Таймс : A1, C5. ПМИД 12812170 . Проверено 7 января 2009 г.
- ^ Тадденхэм Э.Г., Траболд, Северная Каролина, Коллинз Дж.А., Хойер Л.В. (1979). «Свойства коагулянтной активности фактора VIII, полученные с помощью иммуноадсорбентной хроматографии». Джей Лаб Клин Мед . 93 (1): 40–53. ПМИД 366050 .
{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) - ^ «Некролог Фрэнсис Ротблат» . Таймс . 12 июня 2021 г. Проверено 12 июня 2021 г.
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Гитшер Дж (1991). «Молекулярная основа гемофилии А». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 614 (1 процесс в Вирджинии): 89–96. Бибкод : 1991NYASA.614...89G . дои : 10.1111/j.1749-6632.1991.tb43694.x . ПМИД 1902642 . S2CID 26493612 .
- Уайт GC, Shoemaker CB (январь 1989 г.). «Ген фактора VIII и гемофилия А». Кровь . 73 (1): 1–12. ПМИД 2491949 .
- Антонаракис С.Е., Казазян Х.Х., Тадденхэм Э.Г. (1995). «Молекулярная этиология дефицита фактора VIII при гемофилии А» . Человеческая мутация . 5 (1): 1–22. дои : 10.1002/humu.1380050102 . ПМИД 7728145 . S2CID 2346510 .
- Лентинг П.Дж., ван Моурик Дж.А., Мертенс К. (декабрь 1998 г.). «Жизненный цикл фактора свертывания крови VIII с учетом его структуры и функции». Кровь . 92 (11): 3983–96. дои : 10.1182/blood.V92.11.3983 . ПМИД 9834200 .
- Саенко Е.Л., Ананьева Н., Куявская Д., Швинн Х., Йосич Д., Шима М., Хаузер К.А., Пайп С. (август 2002 г.). «Молекулярные дефекты фактора свертывания крови VIII и их влияние на функцию фактора VIII» (PDF) . Вокс Сангвинис 83 (2): 89–96. дои : 10.1046/j.1423-0410.2002.00183.x . hdl : 2027.42/74861 . ПМИД 12201837 .
- Лоллар П. (август 2002 г.). «Молекулярная характеристика иммунного ответа на фактор VIII». Вокс Сангвинис . 83. 83 (Приложение 1): 403–08. дои : 10.1111/j.1423-0410.2002.tb05342.x . ПМИД 12617176 . S2CID 26050729 .
- Фэй Пи Джей (март 2004 г.). «Активация фактора VIII и механизмы действия кофактора». Обзоры крови . 18 (1): 1–15. дои : 10.1016/S0268-960X(03)00025-0 . ПМИД 14684146 .
- Лавин-Лиссальд Дж., Швед Дж. Ф., Гранье С., Виллар С. (октябрь 2005 г.). «Антитела к фактору VIII: обновленная информация 2005 года». Тромбоз и гемостаз . 94 (4): 760–69. дои : 10.1160/TH05-02-0118 . ПМИД 16270627 . S2CID 38533008 .
- Фан Х, Ван Л, Ван Х (2007). «Структура белка и действие фактора VIII». Исследование тромбоза . 119 (1): 1–13. doi : 10.1016/j.thromres.2005.12.015 . ПМИД 16487577 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Запись GeneReviews/NCBI/NIH/UW о гемофилии А
- Белок фактора свертывания крови VIII
- Фактор + VIII в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P00451 (Человеческий фактор VIII) в PDBe-KB .
галерея PDB |
|---|
