Циклический ди-АМФ
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК ( 1S ,6R , 8R , 9R , 10S , 15R , 17R , 18R ) -8,17-бис(6-аминопурин-9-ил)-3,12-дигидрокси-3,12 -диоксо-2,4,7,11,13,16-гексаокса-3λ 5 , 12 мин. 5 -дифосфаттрицикло[13.3.0.0 6,10 ]октадекан-9,18-диол | |
| Другие имена 3',5'-циклический ди-АМФ; с-ди-АМФ; c-диаденозинмонофосфат | |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol ) | |
| ЧЭБИ | |
| ХимическийПаук | |
ПабХим CID | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Характеристики | |
| С 20 Ч 24 Н 10 О 12 П 2 | |
| Молярная масса | 658.418 g·mol −1 |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). | |
Циклический ди-АМФ (также называемый c-ди-АМФ и c-ди-аденозинмонофосфат ) является вторичным мессенджером , используемым при передаче сигнала у бактерий и архей . [1] [2] [3] Он присутствует у многих грамположительных бактерий, некоторых грамотрицательных видов и архей типа Euryarchaeota . [2] [3]
Это один из многих распространенных вторичных нуклеотидных мессенджеров, включая циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ), гуанозинпентафосфат ((p)ppGpp) и циклический ди-ГМФ (c-ди-ГМФ). c-di-AMP представляет собой сигнальный нуклеотид, используемый в сигнальных путях, которые запускают выходные сигналы с помощью рецептора или белков-мишеней для определения концентрации c-di-AMP в клетке.
У бактерий циклический ди-АМФ участвует в контроле роста, гомеостазе клеточной стенки, формировании бактериальной биопленки и экспрессии генов вирулентности, регуляции и реакции на тепловой и осмотический стресс, споруляции, транспорте калия, лизисе и устойчивости к антибиотикам. [2] [4]
У людей циклический ди-АМФ участвует в контроле врожденного иммунного ответа и противовирусного ответа против патогенов. Динуклеотид также продуцируется многочисленными патогенами человека, что побуждает к исследованию многочисленных путей регуляции c-ди-АМФ как у людей, так и у бактерий.
Синтез
[ редактировать ]Циклический ди-АМФ синтезируется мембраносвязанным ферментом диаденилатциклазой (также называемым диаденилатциклазой, CdA и DAC), называемым CdaA (DacA). DacA конденсирует две молекулы АТФ с образованием c-ди-АМФ, высвобождая 2 пирофосфата . при этом [5] [6] DacA требует кофактора ионов металлического марганца или кобальта. [7] Большинство бактерий обладают только одним ферментом DAC, но некоторые бактерии, такие как B. subtilis, обладают двумя дополнительными ферментами DAC (DisA и CdaS). [2]
Циклический синтез ди-АМФ ингибируется мутацией GImM I154F в бактерии Lactococcus Lactis . GImM представляет собой фермент фосфоглюкозаминмутазы, который превращает глюкозамин-6-фосфат в глюкозамин-1-фосфат с последующим образованием пептидогликана клеточной стенки и других полимеров. [4] Мутация I154F ингибирует активность CdA, связываясь с ним сильнее, чем связывается с GImM дикого типа. [4] Таким образом, GImM модулирует уровни c-di-AMP.
Синтез регулируется несколькими способами, включая отрицательной обратной связи ингибирование и активацию за счет снижения уровня фосфодиэстеразы. [2]
реакция синтеза и деградации c-ди-АМФ
Деградация
[ редактировать ]Ферменты фосфодиэстеразы (ФДЭ) расщепляют циклический ди-АМФ до линейной молекулы 5'-pApA (фосфаденилиладенозин). 5'-pApA также участвует в петле ингибирования по принципу обратной связи, которая ограничивает зависимый от гена GdpP гидролиз c-ди-АМФ, что приводит к повышенным уровням c-ди-АМФ. [8]
Регулирование
[ редактировать ]Поскольку циклический ди-АМФ является сигнальным нуклеотидом, предполагается, что он участвует в тех же путях регуляции, при которых изменения окружающей среды ощущаются ферментами синтеза или деградации, которые модулируют концентрацию ферментов. Регуляция c-di-AMP имеет решающее значение, поскольку высокие уровни c-di-AMP приводят к аномальной физиологии, дефектам роста и снижению вирулентности при инфекции. [9] У некоторых бактерий потеря фосфодиэстеразы, расщепляющей c-ди-АМФ, приводит к гибели клеток. [9] [10] [11]
Возможно, что помимо ферментативной регуляции внутриклеточные уровни c-di-AMP могут регулироваться путем активного транспорта через переносчики множественной лекарственной устойчивости, которые секретируют c-di-AMP из цитоплазмы. Listeria monocytogenes продемонстрировала такой эффект. [9]
В высоких концентрациях циклический ди-АМФ связывается с рецептором и белками-мишенями, контролируя определенные пути. Повышенные уровни c-di-AMP также связаны с повышенной устойчивостью к антибиотикам, повреждающим клеточную стенку (например, β-лактамам ), и снижением клеточного тургора . [12] [13]
Синтез жирных кислот
[ редактировать ]Циклический ди-АМФ связан с регуляцией синтеза жирных кислот у Mycobacterium smegmatis , ростом S. aureus в условиях низкого содержания калия, распознаванием целостности ДНК у B. subtilis и гомеостазом клеточной стенки у многих видов. [14] [15] [16] [17]
Активность биосинтеза предшественника клеточной стенки и, следовательно, предшественника пептидогликана также может влиять на уровни c-ди-АМФ в клетке. [4] Аналогичным образом уровни c-ди-АМФ влияют на синтез предшественников пептидогликана, что указывает на сильную связь между путями синтеза c-ди-АМФ и пептидогликана. [17]
Лизис клеток и синтез РНК
[ редактировать ]Предполагается, что циклический ди-АМФ участвует в регуляции лизиса клеток. Исследования показали, что бактериальные мутантные штаммы с низким уровнем c-ди-АМФ лизируются значительно быстрее, чем их родительские штаммы. [4] [18]
Циклический ди-АМФ также связан с ингибированием синтеза бактериальной РНК. c-di-AMP стимулирует выработку (p)ppGpp, алармина, участвующего в строгой реакции бактерий . [19]
Путь Стинга
[ редактировать ]В эукариотических клетках c-ди-АМФ обнаруживается и впоследствии вызывает реакцию интерферона I типа (IFN), что приводит к активации защитных механизмов против вирусной инфекции. Этот путь обнаружения и активации включает STING, TBK1 и IRF3. [20] [21] c-ди-АМФ также может стимулировать дендритные клетки, что приводит к активации Т-клеток. [22]
c-di-AMP активирует врожденный иммунный путь STING ( стимулятор генов интерферона ) для обнаружения поврежденной ДНК. Нуклеотид либо связывается с хеликазой DDX41, которая, в свою очередь, активирует путь STING, либо напрямую связывается с белком STING. [23] Циклический ди-АМФ был идентифицирован (наряду с 2'3'-цГАМФ) как лиганд, который индуцирует закрытие димера STING, что приводит к полимеризации STING и активации пути. [24] Когда ответ IFN типа I не индуцируется в ответ на c-ди-АМФ, STING не может перемещаться из эндоплазматического ретикулума в цитоплазму для активации пути, что позволяет предположить, что c-ди-АМФ является преобладающим лигандом в полимеризации STING, и таким образом, активация осуществляется посредством внутриклеточной транслокации. [24] [25]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Дей Б., Дей Р.Дж., Чунг Л.С., Поккали С., Го Х., Ли Дж.Х., Бишай В.Р. (апрель 2015 г.). «Бактериальный циклический динуклеотид активирует путь цитозольного надзора и опосредует врожденную устойчивость к туберкулезу» . Природная медицина . 21 (4): 401–6. дои : 10.1038/нм.3813 . ПМК 4390473 . ПМИД 25730264 .
- ^ Jump up to: а б с д и Корриган Р.М., Грюндлинг А. (август 2013 г.). «Циклический ди-AMP: в бой вступает еще один второй мессенджер». Обзоры природы. Микробиология . 11 (8): 513–24. дои : 10.1038/nrmicro3069 . hdl : 10044/1/19649 . ПМИД 23812326 . S2CID 29830881 .
- ^ Jump up to: а б Браун Ф., Томалла Л., ван дер Доес К., Квакс Т.Э., Аллерс Т., Каевер В., Альберс С.В. (сентябрь 2019 г.). «Циклические нуклеотиды у архей: циклический ди-АМФ у архей Haloferax volcanii и его предполагаемая роль» . МикробиологияОткрыть . 8 (9): e00829. дои : 10.1002/mbo3.829 . ПМК 6741144 . ПМИД 30884174 .
- ^ Jump up to: а б с д и Чжу Ю., Фам Т.Х., Ньеп Т.Х., Ву Н.М., Марселлин Э., Чакраборти А. и др. (март 2016 г.). «Синтез циклического ди-АМФ диаденилатциклазой CdaA модулируется ферментом биосинтеза пептидогликана GlmM в Lactococcus Lactis». Молекулярная микробиология . 99 (6): 1015–27. дои : 10.1111/mmi.13281 . HDL : 10453/41116 . ПМИД 26585449 . S2CID 24427957 .
- ^ Фам Т.Х., Лян З.С., Марселлин Э., Тернер М.С. (ноябрь 2016 г.). «Пополнение пула циклического ди-АМФ: регуляция активности диаденилатциклазы у бактерий». Современная генетика . 62 (4): 731–738. дои : 10.1007/s00294-016-0600-8 . ПМИД 27074767 . S2CID 1563228 .
- ^ Коммихау Ф.М., Хайдеманн Дж.Л., Фикнер Р., Штюльке Дж. (январь 2019 г.). Марголин В. (ред.). «Создание и разрушение незаменимого яда: циклазы и фосфодиэстеразы, которые производят и разлагают незаменимый второй мессенджер циклический ди-АМФ в бактериях» . Журнал бактериологии . 201 (1): e00462–18, /jb/201/1/JB.00462–18.atom. дои : 10.1128/JB.00462-18 . ПМК 6287462 . ПМИД 30224435 .
- ^ Розенберг Дж., Дикманнс А., Нойманн П., Гунка К., Аренс Дж., Каевер В. и др. (март 2015 г.). «Структурный и биохимический анализ незаменимой диаденилатциклазы CdaA из Listeria monocytogenes» . Журнал биологической химии . 290 (10): 6596–606. дои : 10.1074/jbc.M114.630418 . ПМК 4358292 . ПМИД 25605729 .
- ^ Боуман Л., Зеден М.С., Шустер К.Ф., Каевер В., Грюндлинг А. (декабрь 2016 г.). «Новые сведения о пути разложения циклического диаденозинмонофосфата (c-ди-АМФ) и необходимости циклического динуклеотида для устойчивости к кислотному стрессу у Staphylococcus aureus» . Журнал биологической химии . 291 (53): 26970–26986. дои : 10.1074/jbc.M116.747709 . ПМК 5207132 . ПМИД 27834680 .
- ^ Jump up to: а б с Хьюнь, Теннесси, Вудворд, Джей-Джей (апрель 2016 г.). «Слишком много хорошего: регулируемое истощение c-ди-АМФ в бактериальной цитоплазме» . Современное мнение в микробиологии . Регуляция клеток. 30 :22–29. дои : 10.1016/j.mib.2015.12.007 . ПМЦ 4821758 . ПМИД 26773214 .
- ^ Гундлах Дж., Мене Ф.М., Херцберг С., Кампф Дж., Валериус О., Каевер В., Штюльке Дж. (октябрь 2015 г.). О'Тул Джорджия (ред.). «Незаменимый яд: синтез и деградация циклического ди-АМФ в Bacillus subtilis» . Журнал бактериологии . 197 (20): 3265–74. дои : 10.1128/JB.00564-15 . ПМЦ 4573722 . ПМИД 26240071 .
- ^ Блёц К., Треффон К., Каевер В., Шведе Ф., Хаммер Э., Штюльке Дж. (13 июля 2017 г.). «Микоплазма пневмония» . Границы микробиологии . 8 : 1328. дои : 10.3389/fmicb.2017.01328 . ПМК 5508000 . ПМИД 28751888 .
- ^ Ван X, Давлиева М., Рейес Дж., Панессо Д., Ариас К.А., Шаму Ю. (март 2017 г.). «Новая фосфодиэстераза семейства GdpP модулирует уровни циклического ди-АМФ в ответ на стресс клеточных мембран у энтерококков, устойчивых к даптомицину» . Антимикробные средства и химиотерапия . 61 (3): e01422–16, /aac/61/3/e01422–16.atom. дои : 10.1128/AAC.01422-16 . ПМЦ 5328519 . ПМИД 28069645 .
- ^ Коммихау Ф.М., Гибхардт Дж., Хальбедель С., Гундлах Дж., Штюльке Дж. (март 2018 г.). «Деликатная связь: c-ди-АМФ влияет на целостность клеток, контролируя транспорт осмолитов». Тенденции в микробиологии . 26 (3): 175–185. дои : 10.1016/j.tim.2017.09.003 . ПМИД 28965724 .
- ^ Чжан Л., Ли В., Хэ З.Г. (февраль 2013 г.). «DarR, TetR-подобный транскрипционный фактор, представляет собой циклический ди-АМФ-репрессор в Mycobacterium smegmatis» . Журнал биологической химии . 288 (5): 3085–96. дои : 10.1074/jbc.M112.428110 . ПМЦ 3561532 . ПМИД 23250743 .
- ^ Корриган Р.М., Кампеотто И., Джеганатан Т., Рулофс К.Г., Ли В.Т., Грюндлинг А. (май 2013 г.). «Систематическая идентификация консервативных белков бактериальных рецепторов c-di-AMP» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (22): 9084–9. Бибкод : 2013PNAS..110.9084C . дои : 10.1073/pnas.1300595110 . ПМК 3670340 . ПМИД 23671116 .
- ^ Мене Ф.М., Гунка К., Эйлерс Х., Херцберг С., Каевер В., Штюльке Дж. (январь 2013 г.). «Циклический гомеостаз ди-АМФ в Bacillus subtilis: как недостаток, так и высокий уровень накопления нуклеотида губительны для роста клеток» . Журнал биологической химии . 288 (3): 2004–17. дои : 10.1074/jbc.M112.395491 . ПМЦ 3548507 . ПМИД 23192352 .
- ^ Jump up to: а б Луо Й, Хельманн JD (февраль 2012 г.). «Анализ роли Bacillus subtilis σ(M) в резистентности к β-лактамам показывает важную роль c-ди-АМФ в гомеостазе пептидогликана» . Молекулярная микробиология . 83 (3): 623–39. дои : 10.1111/j.1365-2958.2011.07953.x . ПМК 3306796 . ПМИД 22211522 .
- ^ Витте С.Э., Уайтли А.Т., Берк Т.П., Зауэр Дж.Д., Портной Д.А., Вудворд Дж.Дж. (май 2013 г.). Мекаланос Дж. (ред.). «Циклический ди-АМФ имеет решающее значение для роста Listeria monocytogenes, гомеостаза клеточной стенки и развития инфекции» . мБио . 4 (3): e00282-13. дои : 10.1128/mBio.00282-13 . ПМЦ 3663569 . ПМИД 23716572 .
- ^ Корриган Р.М., Боуман Л., Уиллис А.Р., Каевер В., Грюндлинг А. (февраль 2015 г.). «Взаимосвязь между двумя нуклеотидными сигнальными путями у Staphylococcus aureus» . Журнал биологической химии . 290 (9): 5826–39. дои : 10.1074/jbc.M114.598300 . ПМЦ 4342491 . ПМИД 25575594 .
- ^ Джин Л., Хилл К.К., Филак Х., Моган Дж., Ноулз Х., Чжан Б. и др. (сентябрь 2011 г.). «MPYS необходим для активации фактора ответа 3 IFN и продукции IFN типа I в ответ культивируемых фагоцитов на бактериальные вторичные мессенджеры циклический-ди-АМФ и циклический-ди-ГМФ» . Журнал иммунологии . 187 (5): 2595–601. doi : 10.4049/jimmunol.1100088 . ПМК 3159690 . ПМИД 21813776 .
- ^ Бердетт Д.Л., Монро К.М., Сотело-Троха К., Ивиг Дж.С., Эккерт Б., Хиодо М. и др. (сентябрь 2011 г.). «СТИНГ — это прямой врожденный иммунный сенсор циклического ди-ГМФ» . Природа . 478 (7370): 515–8. Бибкод : 2011Natur.478..515B . дои : 10.1038/nature10429 . ПМК 3203314 . ПМИД 21947006 .
- ^ Шкрньюг И., Рюкерт С., Либанова Р., Лиененклаус С., Вайс С., Гусман К.А. (22 апреля 2014 г.). «Адъювант слизистой оболочки циклический ди-АМФ оказывает иммуностимулирующее действие на дендритные клетки и макрофаги» . ПЛОС ОДИН . 9 (4): е95728. Бибкод : 2014PLoSO...995728S . дои : 10.1371/journal.pone.0095728 . ПМК 3996008 . ПМИД 24755640 .
- ^ Парватияр К., Чжан З., Телес Р.М., Оуян С., Цзян Ю., Айер С.С. и др. (декабрь 2012 г.). «Геликаза DDX41 распознает бактериальные вторичные мессенджеры циклический ди-ГМФ и циклический ди-АМФ, чтобы активировать иммунный ответ на интерферон I типа» . Природная иммунология . 13 (12): 1155–61. дои : 10.1038/ni.2460 . ПМК 3501571 . ПМИД 23142775 .
- ^ Jump up to: а б Эргун С.Л., Фернандес Д., Вайс Т.М., Ли Л. (июль 2019 г.). «Структура полимера STING раскрывает механизмы активации, гиперактивации и ингибирования» . Клетка . 178 (2): 290–301.e10. дои : 10.1016/j.cell.2019.05.036 . ПМИД 31230712 .
- ^ Баркер-младший, Кестлер Б.Дж., Карпентер В.К., Бердетт Д.Л., Уотерс СМ, Вэнс Р.Э., Вальдивия Р.Х. (апрель 2013 г.). Тейлор Р. (ред.). «STING-зависимое распознавание циклического ди-АМФ опосредует реакцию интерферона I типа во время инфекции Chlamydia trachomatis» . мБио . 4 (3): e00018-13. дои : 10.1128/mBio.00018-13 . ПМЦ 3663186 . ПМИД 23631912 .