B-клеточный рецептор

B -клеточный рецептор ( BCR ) является трансмембранным белком на поверхности B-клетки . мембраны иммуноглобулина B-клеточный рецептор состоит из молекулы и фрагмента передачи сигнала. Первый образует белок трансмембранного рецептора типа 1 и обычно расположен на внешней поверхности этих клеток лимфоцитов . ^{[ 1 ]} Благодаря биохимической передаче сигналов и физическим приобретением антигенов из иммунных синапсов BCR контролирует активацию B -клетки. ^{[ 2 ]} В -клетки способны собирать и получать антигены, привлекая биохимические модули для кластеризации рецепторов, распространения клеток, генерации сил тяги и транспорта рецепторов, что в конечном итоге завершается эндоцитозом и презентацией антигена. ^{[ 1 ]} Механическая активность В -клеток прилипает к схеме отрицательных и положительных отзывов, которые регулируют количество удаленного антигена путем непосредственно манипулирования динамикой связей BCR -антигена. ^{[ 3 ]} В частности, группировка и распространение увеличивают связь антигена с BCR, тем самым доказывая чувствительность и усиление. ^{[ 4 ]} С другой стороны, вытягивание сил привязывает антиген из BCR, тестируя таким образом качество связывания антигена.

рецептора Связывающая часть состоит из мембранного антитела , которое, как и все антитела, имеет два идентичных паратопа , которые являются уникальными и случайным образом определены . BCR для антигена является значительным датчиком, который необходим для активации, выживаемости и развития В -клеток. В -клетка активируется своим первым контактом с антигеном (его «родственным антигеном»), который связывается с его рецептором, что приводит к пролиферации клеток и дифференцировке , чтобы генерировать популяцию антител-секретирующих В-клетки плазмы и В-клеток памяти . ^{[ 1 ]}^{[ 4 ]} Рецептор B -клеток (BCR) имеет две важные функции при взаимодействии с антигеном. Одной из функций является трансдукция сигнала, включающая изменения в олигомеризации рецепторов. ^{[ 1 ]} Вторая функция состоит в том, чтобы опосредовать интернализацию для последующей обработки антигена и представления пептидов к вспомогательным Т -клеткам.

Развитие и структура рецептора В -клеток

Первой контрольной точкой в разработке B-клетки является производство функциональной Pre-BCR, которая состоит из двух суррогатных световых цепей и двух тяжелых цепочек иммуноглобулина, которые обычно связаны с IG-α (или CD79A) и IG-β (или CD79B) Сигнальные молекулы. ^{[ 1 ]}^{[ 5 ]} Каждая В -клетка, продуцируемая в костном мозге , очень специфична для антигена. ^{[ 1 ]}^{[ 3 ]} BCR можно найти в ряде идентичных копий мембранных белков, которые подвергаются воздействию на клеточной поверхности. ^{[ 1 ]}^{[ 3 ]}^{[ 6 ]}

B-клеточный рецептор состоит из двух частей:

Мембраносвязанная молекула иммуноглобулина одного изотипа (IGD, IGM, IgA, IgG или IgE). За исключением присутствия трансмембранной альфа-спирали , они идентичны их секретируемым формам.
Фрагмент трансдукции сигнала: гетеродимер , называемый IG-α / IG-β ( CD79 ), связанный вместе дисульфидными мостами . Каждый член димера охватывает плазматическую мембрану и имеет цитоплазматический хвост с иммунорецептором на основе тирозина на основе тирозина (ITAM) . ^{[ 6 ]}^{[ 7 ]}

Более аналитически, комплекс BCR состоит из антигенсвязывающей субъединицы, известной как мембранный иммуноглобулин (MIG), который состоит из двух иммуноглобулиновых световых цепей (IGL) и двух иммуноглобулиновых тяжелых цепей (IGHS), а также двух гетеродимерных субтунитов Ig- α и Ig-β. Чтобы мембранные молекулы Migm транспортировались на поверхность клетки, должна быть комбинация Ig-α и Ig-β с молекулами MigM. Pre-B-клетки, которые не генерируют какую-либо молекулу IG, обычно переносят как IG-α, так и Ig-β на клеточную поверхность. ^{[ 1 ]}^{[ 7 ]}

Гетеродимеры могут существовать в В-клетках в качестве ассоциации или комбинации с другими специфическими белками до В-клеток или отдельно, тем самым заменив молекулу MIGM. Внутри BCR часть, которая распознает антигены, состоит из трех различных генетических областей, называемых V, D и J. ^{[ 1 ]}^{[ 4 ]}^{[ 8 ]} Все эти области рекомбинируются и сплачиваются на генетическом уровне в комбинаторном процессе, который является исключительным для иммунной системы. Существует ряд генов, которые кодируют каждую из этих областей в геноме и могут быть объединены различными способами для создания широкого спектра молекул рецепторов. ^{[ 1 ]}^{[ 4 ]}^{[ 7 ]}^{[ 8 ]} Производство этого сорта имеет решающее значение, поскольку организм может столкнуться с гораздо большим количеством антигенов, чем доступные гены. Благодаря этому процессу организм находит способ продуцировать множество различных комбинаций молекул рецепторов, распознавающих антиген. Перестановление тяжелой цепи BCR влечет за собой начальные шаги в развитии B -клетки. Области коротких J _H (соединение) и D _H (разнообразие) первыми рекомбинируются в ранних Pro-B-клетках в процессе, который зависит от ферментов Rag2 и Rag1. ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]} После рекомбинации областей D и J клетка теперь называется клеткой «позднего про-B», и теперь короткая область диджея теперь может быть перечислена с более длинным сегментом гена _H. V ^{[ 7 ]}^{[ 8 ]}

BCR имеют отличительные сайты связывания, которые полагаются на комплементарность поверхности эпитопа и поверхности рецептора, которая часто встречается нековалентными силами. Зрелые В -клетки могут выжить только в периферической циркуляции в течение ограниченного времени, когда нет специфического антигена. Это связано с тем, что когда клетки не встречают никакого антигена в течение этого времени, они пройдут апоптоз . ^{[ 6 ]} Примечательно, что в периферической циркуляции апоптоз важен для поддержания оптимальной циркуляции B-лимфоцитов. ^{[ 8 ]}^{[ 9 ]} В структуре BCR для антигенов почти идентична секретируемым антителам. ^{[ 1 ]}^{[ 5 ]} области тяжелых цепей существует характерное различие структурных Тем не менее, в С-концевой цепочек, поскольку он состоит из короткого гидрофобного растяжения, который распространяется по липидному бислою мембраны.

Сигнальные пути рецептора В -клеток

Есть несколько сигнальных путей, через которые может выполнить рецептор B-клеток. Физиология В-клеток тесно связана с функцией их В-клеточного рецептора. Сигнальный путь BCR инициируется, когда субъединицы MIG BCR связывают специфический антиген. Первоначальный запуск BCR аналогичен для всех рецепторов некаталитического фосфорилированного рецепторного семейства тирозина. ^{[ 11 ]} Событие связывания позволяет фосфорилирование иммунорецепторных тирозиновых мотивов активации (ITAM) в связанных субъединицах гетеродимер IGα/Igβ с помощью тирозинкиназ семейства SRC , включая BLK , Lyn и Fyn . Было предложено множественные модели, как связывание BCR-антигена индуцирует фосфорилирование, включая конформационное изменение рецептора и агрегацию множественных рецепторов при связывании антигена. ^{[ 12 ]} тирозинкиназы Сик связывается с и активируется фосфорилированными итамами и, в свою очередь, фосфорилирует белок каркаса BLNK на нескольких сайтах. После фосфорилирования в BLNK рекрутируются нижестоящие сигнальные молекулы, что приводит к их активации и трансдукции сигнала в внутреннюю часть. ^{[ 13 ]}

Путь транскрипции IKK/NF-κB: CD79 и другие белки, микросигналосомы, перейдите, чтобы активировать PLC-γ после распознавания антигена BCR и до того, как он будет связаться с C-SMAC . Затем он расщепляет PIP2 в IP3 и DAG ( диацилглицерин ). IP3 действует как второй мессенджер для резкого увеличения ионного кальция внутри цитозоля (посредством высвобождения из эндоплазматической ретикулумы или притока из внеклеточной среды через ионные каналы ). Это приводит к возможной активации PKCβ из кальция и DAG. PKCβ фосфорилирует (прямо или косвенно) сигнальный комплекс NF-κB белок CARMA1 (сам комплекс, включающий CARMA1, BCL10 и MALT1 ). Они приводят к рекрутированию и вызова IKK ( IKB -киназы ), TAK1 , с помощью нескольких ферментов убиквитилирования, также связанных с комплексом CARMA1/BCL10/MALT1. Сам MALT1 является каспазой белком, который расщепляет A20, ингибирующий белок передачи сигналов NF-κB (который действует путем дебиквитилации субстратов убиквитиляции NF-κB, имеющих ингибирующий эффект). TAK1 фосфорилирует тример IKK после того, как он также был набран в сигнальный комплекс с помощью связанных ферментов убиквитилирования. Икк затем фосфорилирует IKB (ингибитор и связанный с NF-κB), который вызывает его разрушение, отмечая его для протеолитической деградации, освобождая цитозольную NF-κB. Затем NF-κB мигрирует в ядро, чтобы связываться с ДНК в специфических элементах ответа, вызывая рекрутирование транскрипционных молекул и начало процесса транскрипции.
Связывание лиганда с BCR также приводит к фосфорилированию белка BCAP. Это приводит к связыванию и активации нескольких белков с фосфотирозин-связывающими доменами Sh2. Одним из этих белков является PI3K. Активация PI3K приводит к фосфорилированию PIP2, образуя PIP3. Белки с доменами pH (гомология PLECKSTRIN) могут связываться с недавно созданным PIP3 и активироваться. К ним относятся белки семейства Foxo, которые стимулируют прогрессирование клеточного цикла и протеинкиназу D, которая усиливает метаболизм глюкозы. Другим важным белком с доменом pH является BAM32. Это набирает и активирует небольшие GTPases, такие как RAC1 и CDC42. Они, в свою очередь, ответственны за изменения цитоскелета, связанные с активацией BCR, путем модификации полимеризации актина.

B-клеточный рецептор в злокачественных новообразованиях

Было показано, что B-клеточный рецептор участвует в патогенезе различных B-клеточных лимфоидных раков. Хотя возможно, что стимуляция антигена связывается способствует пролиферации злокачественных В -клеток, ^{[ 14 ]} Увеличивающиеся данные указывают на антиген-независимую самоассоциацию BCR в качестве ключевой особенности в растущем количестве неоплазий В-клеток. ^{[ 15 ]}^{[ 16 ]}^{[ 17 ]}^{[ 18 ]} Передача сигналов рецептора В -клеток в настоящее время является терапевтической мишенью в различных лимфоидных новообразованиях. ^{[ 19 ]} Было показано, что передача сигналов BCR синхронизируется с активацией пути CD40, обеспечиваемой взаимодействиями клеток BT, и это, по -видимому, имеет важное значение для запуска пролиферации лейкозных В -клеток. ^{[ Цитация необходима ]}

Смотрите также

Ссылки

^ Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин ^час ^я ^Дж ^k Оуэн, Дж.; Punt, J.; Stranford, S; Джонс, П.; Kuby, J. (2013). Kuby Immunology (седьмое изд.) . Нью -Йорк: WH Freeman and Company. С. 102–104. ISBN 978-1429219198 .
^ Сайто, Батиста; Сайто, Такаши; Facundo, D. (2010). Иммунологический синапс (текущие темы по микробиологии и иммунологии, 340) . Берлин: Гейдельберг: Спрингер Берлин Хейдельберг. ISBN 978-3642038570 .
^ Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} ^в Мерло, Лорен Мф; Мандик-Наяк, Лора (2013). Иммунотерапия рака: глава 3-адаптивная иммунитет: В-клетки и антитела . Лондон: академическая пресса; 2 издание. С. 25–40. ISBN 978-0-12-394296-8 .
^ Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Dal Porto, JM; Галд, С.Б. (2014). «Сигнализация рецептора антигена В -клеток 101». Мол Иммунол . 41 Меррелл К.Т., Миллс Д., Пью-Бернард А.Е.: 599–613. doi : 10.1016/j.molimm.2004.04.008 . PMID 15219998 .
^ Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} Бренцски, Рэндалл Дж.; Монро, Джон Г. (2010). «Глава 2: рецептор B -клеток». В Сигалове, Александр Б. (ред.). Передача рецепторов рецепторов с многоченским иммунным распознаванием: от пространственно -временной организации до заболеваний человека (достижения в экспериментальной медицине и биологии) . Спрингер; Перепечатка мягкой точки в твердом переплете 1 -е изд. 2008 издание (23 ноября 2010 г.). С. 12–21. ISBN 978-1441918871 .
^ Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} ^в Janeway, CA Jr; Travers, P.; Уолпорт, М. (2015). Иммунобиология: иммунная система здоровья и заболевания . Нью -Йорк: Garland Science (5 -е издание). ISBN 978-0815341017 .
^ Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Пирс, Герланд Б.; Lyczak, Jeffrey B.; Ветцлер, Ли М. (2005). Иммунология, инфекция и иммунитет . Вашингтон, округ Колумбия: ASM Press. С. 234–247. ISBN 978-1555812461 .
^ Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и Hoehn, Kenneth B.; Фаулер, Анна; Лунтер, Гертон; Pybus, Oliver G. (2016). «Разнообразие и молекулярная эволюция рецепторов В -клеток во время инфекции» . Mol Biol Evol . 33 : 1147–57. doi : 10.1093/molbev/msw015 . PMC 4839220 . PMID 26802217 .
^ Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} Альбертс, Брюс (2014). Молекулярная биология клетки . Наука о гирляндах; 6 -е издание. ISBN 978-0815344322 .
^ Ван, Лео Д.; Кларк, Маркус Р. (2003). «Передача сигналов антиген-рецептора В-клеток при развитии лимфоцитов» . Иммунология . 110 : 411–20. doi : 10.1111/j.1365-2567.2003.01756.x . PMC 1783068 . PMID 14632637 .
^ Душек О., Гойет Дж., Ван дер Мерве Па (ноябрь 2012 г.). «Некаталитические тирозин-фосфорилированные рецепторы». Иммунологические обзоры . 250 (1): 258–276. doi : 10.1111/imr.12008 . PMID 23046135 .
^ Treanor B (2012). «Рецептор B -клеток: от состояния покоя до активированного» . Иммунология . 136 (1): 21–27. doi : 10.1111/j.1365-2567.2012.03564.x . PMC 3372753 . PMID 22269039 .
^ Иммунобиология Джейнвея (8 -е изд.). Гарлендская наука. 2011. С. 258–260. ISBN 0815342438 .
^ Данешек В., Шварц Р.С. (1959). «Лейкемия и аутоиммунизация- некоторые возможные отношения» (PDF) . Кровь . 14 : 1151–8. PMID 13813891 .
^ Corcos D (1990). «Онкогенный потенциал рецептора антигена B-клеток и его отношение к заболеваниям тяжелой цепи и других B-клеточных неоплазии: новая модель». Исследования в области иммунологии . 141 (6): 543–53. doi : 10.1016/0923-2494 (90) 90022-q . PMID 2284498 .
^ Corcos D, Dunda O, Butor C, Cesbron JY, Lerès P, Bucchini D, Jami J (октябрь 1995). «Развитие Pre-Bell в отсутствие Lammbda 5 у трансгенных мышей, экспрессирующих белок заболевания с тяжелой цепью » Текущая биология 5 (10): 1140–8 Doi : 10.1016/s0960-9822 (95) 00230-2 8548286PMID
^ Дэвис Р.Е., Нго В.Н., Ленц Г., Толар П., Янг Р.М., Ромссер П.Б. и др. (Январь 2010). «Хроническая активная передача сигналов B-клеток-рецептор при диффузной большой B-клеточной лимфоме» . Природа . 463 (7277): 88–92. Bibcode : 2010natur.463 ... 88d . doi : 10.1038/nature08638 . PMC 2845535 . PMID 20054396 .
^ Dühren-von Minden M, übelhart R, Schneider D, Wossning T, Bach MP, Buchner M, Hofmann D, Surova E, Follo M, Köhler F, Wardemann H, Zirlik K, Veelken H, Jumaa H (сентябрь 2012 г.). «Хроническая лимфоцитарная лейкоза обусловлена антиген-независимой клеточной автономной передачей сигналов». Природа . 489 (7415): 309–12. Bibcode : 2012natur.489..309M . doi : 10.1038/nature11309 . PMID 22885698 .
^ Воях Дж.А., Джонсон А.Дж., Берд Дж.С. (август 2012 г.). «Сигнальный путь B-клеточного рецептора как терапевтическая мишень в CLL» . Кровь . 120 (6): 1175–84. doi : 10.1182/blood-2012-02-362624 . PMC 3418714 . PMID 22715122 .

Внешние ссылки

B-Cell+Antigen+рецепторы в Национальной библиотеке Медицинской библиотеки Медицинской библиотеки (Mesh)

[:0-1] Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин ^час ^я ^Дж ^k Оуэн, Дж.; Punt, J.; Stranford, S; Джонс, П.; Kuby, J. (2013). Kuby Immunology (седьмое изд.) . Нью -Йорк: WH Freeman and Company. С. 102–104. ISBN 978-1429219198 .

[2] Сайто, Батиста; Сайто, Такаши; Facundo, D. (2010). Иммунологический синапс (текущие темы по микробиологии и иммунологии, 340) . Берлин: Гейдельберг: Спрингер Берлин Хейдельберг. ISBN 978-3642038570 .

[:2-3] Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} ^в Мерло, Лорен Мф; Мандик-Наяк, Лора (2013). Иммунотерапия рака: глава 3-адаптивная иммунитет: В-клетки и антитела . Лондон: академическая пресса; 2 издание. С. 25–40. ISBN 978-0-12-394296-8 .

[:1-4] Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Dal Porto, JM; Галд, С.Б. (2014). «Сигнализация рецептора антигена В -клеток 101». Мол Иммунол . 41 Меррелл К.Т., Миллс Д., Пью-Бернард А.Е.: 599–613. doi : 10.1016/j.molimm.2004.04.008 . PMID 15219998 .

[:4-5] Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} Бренцски, Рэндалл Дж.; Монро, Джон Г. (2010). «Глава 2: рецептор B -клеток». В Сигалове, Александр Б. (ред.). Передача рецепторов рецепторов с многоченским иммунным распознаванием: от пространственно -временной организации до заболеваний человека (достижения в экспериментальной медицине и биологии) . Спрингер; Перепечатка мягкой точки в твердом переплете 1 -е изд. 2008 издание (23 ноября 2010 г.). С. 12–21. ISBN 978-1441918871 .

[:3-6] Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} ^в Janeway, CA Jr; Travers, P.; Уолпорт, М. (2015). Иммунобиология: иммунная система здоровья и заболевания . Нью -Йорк: Garland Science (5 -е издание). ISBN 978-0815341017 .

[:5-7] Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} Пирс, Герланд Б.; Lyczak, Jeffrey B.; Ветцлер, Ли М. (2005). Иммунология, инфекция и иммунитет . Вашингтон, округ Колумбия: ASM Press. С. 234–247. ISBN 978-1555812461 .

[:6-8] Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и Hoehn, Kenneth B.; Фаулер, Анна; Лунтер, Гертон; Pybus, Oliver G. (2016). «Разнообразие и молекулярная эволюция рецепторов В -клеток во время инфекции» . Mol Biol Evol . 33 : 1147–57. doi : 10.1093/molbev/msw015 . PMC 4839220 . PMID 26802217 .

[:7-9] Подпрыгнуть до: ^а ^{беременный} Альбертс, Брюс (2014). Молекулярная биология клетки . Наука о гирляндах; 6 -е издание. ISBN 978-0815344322 .

[10] Ван, Лео Д.; Кларк, Маркус Р. (2003). «Передача сигналов антиген-рецептора В-клеток при развитии лимфоцитов» . Иммунология . 110 : 411–20. doi : 10.1111/j.1365-2567.2003.01756.x . PMC 1783068 . PMID 14632637 .

[Dushek2012-11] Душек О., Гойет Дж., Ван дер Мерве Па (ноябрь 2012 г.). «Некаталитические тирозин-фосфорилированные рецепторы». Иммунологические обзоры . 250 (1): 258–276. doi : 10.1111/imr.12008 . PMID 23046135 .

[Treanor2012-12] Treanor B (2012). «Рецептор B -клеток: от состояния покоя до активированного» . Иммунология . 136 (1): 21–27. doi : 10.1111/j.1365-2567.2012.03564.x . PMC 3372753 . PMID 22269039 .

[Janeway258-13] Иммунобиология Джейнвея (8 -е изд.). Гарлендская наука. 2011. С. 258–260. ISBN 0815342438 .

[pmid13813891-14] Данешек В., Шварц Р.С. (1959). «Лейкемия и аутоиммунизация- некоторые возможные отношения» (PDF) . Кровь . 14 : 1151–8. PMID 13813891 .

[15] Corcos D (1990). «Онкогенный потенциал рецептора антигена B-клеток и его отношение к заболеваниям тяжелой цепи и других B-клеточных неоплазии: новая модель». Исследования в области иммунологии . 141 (6): 543–53. doi : 10.1016/0923-2494 (90) 90022-q . PMID 2284498 .

[pmid8548286-16] Corcos D, Dunda O, Butor C, Cesbron JY, Lerès P, Bucchini D, Jami J (октябрь 1995). «Развитие Pre-Bell в отсутствие Lammbda 5 у трансгенных мышей, экспрессирующих белок заболевания с тяжелой цепью » Текущая биология 5 (10): 1140–8 Doi : 10.1016/s0960-9822 (95) 00230-2 8548286PMID

[17] Дэвис Р.Е., Нго В.Н., Ленц Г., Толар П., Янг Р.М., Ромссер П.Б. и др. (Январь 2010). «Хроническая активная передача сигналов B-клеток-рецептор при диффузной большой B-клеточной лимфоме» . Природа . 463 (7277): 88–92. Bibcode : 2010natur.463 ... 88d . doi : 10.1038/nature08638 . PMC 2845535 . PMID 20054396 .

[18] Dühren-von Minden M, übelhart R, Schneider D, Wossning T, Bach MP, Buchner M, Hofmann D, Surova E, Follo M, Köhler F, Wardemann H, Zirlik K, Veelken H, Jumaa H (сентябрь 2012 г.). «Хроническая лимфоцитарная лейкоза обусловлена антиген-независимой клеточной автономной передачей сигналов». Природа . 489 (7415): 309–12. Bibcode : 2012natur.489..309M . doi : 10.1038/nature11309 . PMID 22885698 .

[19] Воях Дж.А., Джонсон А.Дж., Берд Дж.С. (август 2012 г.). «Сигнальный путь B-клеточного рецептора как терапевтическая мишень в CLL» . Кровь . 120 (6): 1175–84. doi : 10.1182/blood-2012-02-362624 . PMC 3418714 . PMID 22715122 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]