Эпигенетический прайминг

Эпигенетическое праймирование известное как прайминг гена клетки ) — это модификация эпигенома , при которой определенные домены хроматина внутри клетки преобразуются ( также из закрытого состояния в открытое состояние, обычно в результате внешнего биологического триггера или пути , обеспечивающего к ДНК. доступ транскрипционными факторами или другими механизмами модификации. Действие эпигенетического прайминга на определенный участок ДНК определяет, как другие механизмы регуляции генов смогут действовать на ДНК на более позднем этапе жизни клетки. Эпигенетический прайминг в основном исследовался в нейробиологии и исследованиях рака , поскольку было обнаружено, что он играет ключевую роль в формировании памяти в нейронах. ^[1] и активация генов-супрессоров опухолей при лечении рака ^[2] соответственно.

Механизм

Эпигенетический прайминг относится к скрытому эпигенетическому состоянию, вызываемому стимулами , такими как наркотики или изменения окружающей среды. Эпигенетически праймированное состояние характеризуется разрыхлением хроматина , то есть изменением состояния хроматина с гетерохроматина (прочно связанного и недоступного) на эухроматин (слабосвязанного и полностью доступного), что приводит к усилению транскрипции определенных генов в результате более легкого доступ и связывание транскрипционных факторов . ^[1] Триггерный сигнал осуществляется различными эпигенетическими механизмами, наиболее известными из которых являются ацетилирование и метилирование гистонов . Большинство эпигенетических агентов, участвующих в модификациях гистонов, таких как варианты гистондеацетилазы (HDAC), не являются целевыми, что означает, что ослабление и сжатие хроматина неспецифичны внутри клетки . ^[3] Следовательно, эпигенетическое праймирование и результирующая транскрипция генов происходят по всей клетке и затрагивают большое количество участков хроматина .

Процессы ремоделирования хроматина, такие как ацетилирование и метилирование гистонов, обратимы, а участки эухроматина, возникающие в результате эпигенетического прайминга, в конечном итоге превращаются обратно в гетерохроматин с помощью реверсивных агентов, таких как деацетилаза гистонов . Таким образом, прайминг можно искусственно контролировать путем ингибирования этих реверсивных агентов внутри клетки, так что хроматин остается открытым. Среди этих подходов наиболее хорошо изученным является ингибирование HDAC .

Ингибирование HDAC

Чтобы поддерживать пластичность эпигенома , необходимы ферменты , которые добавляют (пишут) и удаляют (стирают) различные эпигенетические метки. Как показано на примере ацетилирования гистонов на рисунке модели эпигенетического прайминга выше, существует взаимодействие между этими «писателями» и «ластиками», которое позволяет геному реагировать на внешние или внутренние стимулы. В случае ацетилирования гистон-ацетилтрансферазы добавляют ацетильные группы к гистонам , а гистондеацетилазы (HDAC) удаляют их. Оба присутствуют внутри клетки в определенный момент времени, а это означает, что ацетилированная (открытая) область хроматина может вернуться в закрытую форму. Ингибирование HDAC гарантирует, что хроматин остается в открытом состоянии, запрещая переход от открытого к закрытому, что приводит к длительной экспрессии генов и другой эпигенетической активности.

Рак

Эпигенетический прайминг был впервые описан в исследованиях рака , когда было обнаружено, что эпигенетические изменения в генах-супрессорах опухолей (TSG) являются движущими силами канцерогенеза . ^[2] Эпигенетические изменения (например, метилирование ДНК ), приводящие к инактивации TSG как распространенному средству образования опухоли. В отличие от обычных мутаций ДНК, распространенных при раке, метилирование обратимо при условии, что хроматин достаточно открыт, чтобы позволить гипометилирующим агентам получить доступ к ДНК и предотвратить метилирование. Поэтому прайминг исследовали как «предварительную обработку» для повышения чувствительности тумерогенных клеток к гипометилирующим химиотерапевтическим средствам, таким как децитабин . ^[2] Известно, что многие типы рака (например, желудка) имеют аберрантные эпигенетические изменения, особенно в метилировании ДНК. В отличие от мутаций ДНК, которые невозможно легко изменить с помощью лечения, эти аберрантные эпигенетические изменения допускают обратимое лечение.

Доказано, что эпигенетические агенты увеличивают экспрессию аберрантно молчащих генов (т.е. Runx3 , Tnf , Pycard , Fas ) на моделях мышей после лечения 5-аза-CR. ^[4] Таким образом, помогая преодолеть дисфункцию клеток, вызванную раком. Кроме того, было показано, что эпигенетический прайминг усиливает цитотоксичность противораковых препаратов (например, SN38 и CDDP ), демонстрируя многообещающие результаты при раке легких и яичников . ^[5] Благодаря доказанной эффективности FDA одобрило 5-азацитидин , ромидепсин и другие ингибиторы DMNT (например, 5-азацитидин, гидралазин, 5-аза-2'-дезоксицитидин) и ингибиторы HDAC (например, ромидепсин, белиностат, панобиностат) для клинического использования. ^[4] ^[6]

Клинические испытания

Было проведено несколько клинических испытаний для оценки безопасности и эффективности эпигенетической терапии в качестве предварительного лечения рака. Доклиническое использование эпигенетических агентов, таких как 5-азацитидин ( ингибитор DNMT ) и ромидепсин (ингибитор HDAC), повышает чувствительность раковых клеток к дальнейшему лечению. Некоторые примеры проведенных клинических испытаний перечислены ниже.

Колоректальный рак

Эпигенетическое лечение 5-азацитидином (5-АЗА) и ромидепсином перед введением пембролизумаба было проверено на безопасность в клинических испытаниях в 2016–2018 гг. Введение препаратов ( 5-АЗА , ромидепсин , 5-АЗА + ромидепсин ) наблюдалось в течение 14 дней. 24 пациента в возрасте 40–69 лет. Побочные эффекты в группах включали диарею , тошноту и усталость . Более того, отсутствие аппетита , анемия и тромбоцитопения не зависели от комбинации препаратов, получаемых пациентом. После этого исследования «предварительная терапия» эпигенетическими агентами 5-АЗА и ромидепсином с последующим лечением пембролизумабом была признана осуществимой и в целом безопасной для пациентов. ^[7]

Карциномы желудка

На рак желудка сильно влияют эпигенетические аберрации. Анализ показал, что изменения метилирования ДНК оказывают большее влияние на рак желудка, чем точечные мутации. Исследование фазы I по предварительному лечению рака желудка 5-АЗА в сочетании с эпирубицином , оксалиплатином и капецитабином оказалось успешным. ^[8] Эпигенетическое вмешательство оказалось плодотворным в деметилировании локусов (т.е. CDKN2A, ESR1, HPP1, MGMT, TIMP3), аномально метилированных при раке желудка.

Острый миелогенный лейкоз

В исследовании I фазы изучалась возможность эпигенетического прайминга децитабином у пациентов с острым миелогенным лейкозом (ОМЛ) с последующим лечением цитарабином и даунорубицином . Пациентов лечили за две недели до иммунотерапии либо 1-часовой инфузией (группа А), либо непрерывной инфузией в течение 3 или 7 дней (группа В). В группе B наблюдались более высокие уровни гипометилирования после лечения, чем в группе A, но ни в одной из них не было выявлено токсичности эпигенетического агента. Наконец, никаких существенных побочных эффектов не наблюдалось. ^[9]

Пожилые пациенты с диагнозом ОМЛ имеют плохой прогноз , более низкие показатели полной ремиссии и ухудшение общей выживаемости. Было проведено исследование фазы 2 по оценке эффективности и безопасности эпигенетического прайминга с помощью децитабина у пожилых пациентов с ОМЛ . 46 пациентов, не являвшихся кандидатами на интенсивную химиотерапию В 2015 году в исследование были включены . Лечение заключалось в непрерывном внутривенном введении децитабина с последующей 5-дневной цитарабином иммунотерапией . Пациенты продолжали второй цикл, если признаки заболевания были обнаружены при биопсии костного мозга на 15-й день , в противном случае они продолжали поддерживающую терапию децитабином . Исследование показало, что предварительное лечение децитабином с последующим назначением цитарабина способствовало большему количеству полных ремиссий (70%) у пожилых пациентов с ОМЛ . ^[10]

Нейронаука

Считается, что эпигенетические модификации , в частности те, которые осуществляют эпигенетический прайминг, фундаментально ответственны за кодирование памяти в нейронах. Эта идея подтверждается различными доказательствами. Во-первых, несмотря на ингибирование синтеза белка во время формирования памяти , воспоминания могут быть восстановлены позже. ^[11] Это, наряду с открытием того, что долговременная память может быть восстановлена после синапсов , разрушения ^[12] предполагает, что синаптическое структурирование (которое требует синтеза белка во время формирования памяти) не является фундаментальным источником кодирования энграмм внутри клетки. ^[13] Кроме того, на мышах было обнаружено, что гистон-ацетитрансферазы. для формирования памяти необходима правильная функция ^[14]^[15] и что ингибирование HDAC в нейронах может улучшить обучающее поведение и долговременную память . ^[16] Объяснение заключается в том, что ингибиторы HDAC (HDACi) в сочетании с нейронной активностью, связанной с памятью, позволяют хроматину оставаться открытым и усиливают транскрипцию генов, которые ремоделируют синапсы , что приводит к увеличению пластичности и улучшению формирования памяти. ^[13]^[17] В результате этих наблюдений было высказано предположение, что эпигенетический прайминг является начальной фазой формирования памяти. ^[13]

Было обнаружено, что разные формы долговременной памяти связаны с разными типами ацетилирования гистонов , например ацетилированием H3 по сравнению с H4 . ^[15] Это предполагает, что эпигенетический прайминг в нейронах, который приводит к различным проявлениям профиля памяти, может кодироваться разными гистон-ацетилтрансферазами . Таким образом, хотя механизмы, ослабляющие хроматин, неспецифичны в отношении своей мишени, они, вероятно, обладают специфичностью в зависимости от того, какие из них активируются. Аналогичным образом считается, что действие различных праймирующих агентов, таких как разновидности гистон-ацетилтрансфераз, может сочетаться для создания эффекта суммирования на хроматине нейронов, что приводит к значительному увеличению экспрессии связанных генов. ^{[ нужна ссылка ]}

Метаболический синдром

Эпидемиологические и экспериментальные исследования показали, что факторы окружающей среды на раннем этапе развития, такие как питание матери и состав тела, могут влиять на метаболический фенотип потомства. ^[18] Считается, что эпигенетический прайминг опосредует стойкие изменения в экспрессии генов , которые в конечном итоге могут привести к метаболическому синдрому . ^[19] Потенциально, эти вызванные метаболические нарушения приносят пользу потомству, развивающемуся в среде с ограниченными ресурсами, для увеличения успеха в дальнейшей жизни. ^[18] Мышь агути является примером вышеупомянутого эффекта раннего воздействия окружающей среды на приспособленность потомства . ^[20]

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б Грефф, Йоханнес; Цай, Ли-Хуэй (февраль 2013 г.). «Ацетилирование гистонов: молекулярная мнемоника хроматина». Обзоры природы Неврология . 14 (2): 97–111. дои : 10.1038/nrn3427 . ISSN 1471-003X . ПМИД 23324667 . S2CID 205508482 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Скандура, Джозеф М.; Робоз, Гейл Дж.; Мох, Мишель; Морава, Эвелина; Брене, Фабьен; Бозе, Дж. Роби; Вильегас, Луис; Гергис, Усама С.; Майер, Себастьян А.; Ипполити, Синди М.; Курсио, Таня Дж. (11 августа 2011 г.). «Исследование фазы 1 эпигенетического прайминга децитабином перед стандартной индукционной химиотерапией для пациентов с ОМЛ» . Кровь . 118 (6): 1472–1480. дои : 10.1182/кровь-2010-11-320093 . ISSN 0006-4971 . ПМК 3156041 . ПМИД 21613261 .
^ Халл, Элизабет Э.; Монтгомери, Маккейл Р.; Лейва, Кэтрин Дж. (2016). «Ингибиторы HDAC как эпигенетические регуляторы иммунной системы: влияние на терапию рака и воспалительных заболеваний» . БиоМед Исследования Интернэшнл . 2016 : 8797206. doi : 10.1155/2016/8797206 . ISSN 2314-6133 . ПМЦ 4983322 . ПМИД 27556043 .
^ Jump up to: ^а ^б Картер, К.А., Оронски, Б.Т., Росварски, Дж., Оронски, А.Л., Оронски, Н., Шичински, Дж., ... и Рид, Т.Р. (2017). Ни один пациент не остался без внимания: обещание иммунного прайминга с помощью эпигенетических агентов. Онкоиммунология, 6(10), e1315486.
^ Моро, Х., Хаттори, Н., Накамура, Ю., Кимура, К., Имаи, Т., Маэда, М., ... и Ушидзима, Т. (2020). Эпигенетический прайминг повышает чувствительность клеток рака желудка к иринотекану и цисплатину путем восстановления нескольких путей. Рак желудка, 23(1), 105-115.
^ Ван, ТХ, Ся, СМ, Ши, ЮХ и Ши, ТМ (2017). Связь курения, употребления алкоголя и жевания бетеля с эпигенетическими отклонениями при раке. Международный журнал молекулярных наук, 18 (6), 1210.
^ Мерфи, А.Г., Уокер, Р., Лутц, Э.Р., Паркинсон, Р., Ахуджа, Н., Чжэн, Л., ... и Азад, Н.С. (2019). Эпигенетический прайминг перед назначением пембролизумаба при лечении ошибочного спаривания при распространенном колоректальном раке
^ Шнайдер, Б.Дж., Шах, М.А., Клют, К., Оушен, А., Попа, Э., Алторки, Н., ... и Палмер, Р. (2017). Фаза I исследования эпигенетического прайминга 5-азацитидином перед стандартной неоадъювантной химиотерапией у пациентов с резектабельной аденокарциномой желудка и пищевода: свидетельства гипометилирования опухоли как индикатора основного гистопатологического ответа. Клинические исследования рака, 23(11), 2673-2680.
^ Скандура, Дж. М., Робоз, Г. Дж., Мох, М., Морава, Э., Бренет, Ф., Бозе, Дж. Р., ... и Курсио, Т. Дж. (2011). Исследование фазы 1 эпигенетического прайминга децитабином перед стандартной индукционной химиотерапией у пациентов с ОМЛ. Кровь, Журнал Американского общества гематологии, 118 (6), 1472–1480.
^ Им, А., Ага, М., Раптис, А., Хоу, Дж. З., Фара, Р., Лим, Ш., ... и Фукас, Л. (2015). Исследование фазы 2 эпигенетического прайминга с использованием децитабина с последующим назначением цитарабина в качестве индукционного режима у пожилых пациентов с впервые диагностированным острым миелолейкозом.
^ Райан, Ти Джей; Рой, Д.С.; Пиньятелли, М.; Аронс, А.; Тонегава, С. (29 мая 2015 г.). «Инграммные клетки сохраняют память при ретроградной амнезии» . Наука . 348 (6238): 1007–1013. Бибкод : 2015Sci...348.1007R . дои : 10.1126/science.aaa5542 . ISSN 0036-8075 . ПМЦ 5583719 . ПМИД 26023136 .
^ Чен, Шанпин; Кай, Дянкай; Пирс, Кейси; Сан, Филип Ю.В.; Робертс, Адам С; Гланцман, Дэвид Л. (17 ноября 2014 г.). «Восстановление долговременной памяти после стирания ее поведенческого и синаптического выражения у аплизии» . электронная жизнь . 3 : e03896. doi : 10.7554/eLife.03896 . ISSN 2050-084X . ПМК 4270066 . ПМИД 25402831 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Пу, Му-мин; Пиньятелли, Микеле; Райан, Томас Дж.; Тонегава, Сусуму; Бонхёффер, Тобиас; Мартин, Келси С.; Руденко Андрей; Цай, Ли-Хуэй; Цянь, Ричард В.; Фишелл, Горд; Маллинз, Кейтлин (декабрь 2016 г.). «Что такое память? Текущее состояние инграммы» . БМК Биология . 14 (1): 40. дои : 10.1186/s12915-016-0261-6 . ISSN 1741-7007 . ПМЦ 4874022 . ПМИД 27197636 .
^ Корзус, Эдвард; Розенфельд, Майкл Дж.; Мэйфорд, Марк (июнь 2004 г.). «Активность гистонацетилтрансферазы CBP является критическим компонентом консолидации памяти» . Нейрон . 42 (6): 961–972. дои : 10.1016/j.neuron.2004.06.002 . ПМК 8048715 . ПМИД 15207240 .
^ Jump up to: ^а ^б Левенсон, Джонатан М.; Суэтт, Дж. Дэвид (февраль 2005 г.). «Эпигенетические механизмы формирования памяти». Обзоры природы Неврология . 6 (2): 108–118. дои : 10.1038/nrn1604 . ISSN 1471-003X . ПМИД 15654323 . S2CID 9913650 .
^ Фишер, Андре; Сананбенеси, Фарахназ; Ван, Синьюй; Доббин, Мэтью; Цай, Ли-Хуэй (май 2007 г.). «Восстановление обучения и памяти связано с ремоделированием хроматина». Природа . 447 (7141): 178–182. Бибкод : 2007Natur.447..178F . дои : 10.1038/nature05772 . ISSN 0028-0836 . ПМИД 17468743 . S2CID 36395789 .
^ Грефф, Йоханнес; Джозеф, Надин Ф.; Хорн, Мерил Э.; Самей, Алиреза; Мэн, Цзя; Со, Джинсу; Рей, Дэмиен; Беро, Адам В.; Фан, Тронгха X.; Вагнер, Флоренция; Холсон, Эдвард (январь 2014 г.). «Эпигенетическая подготовка обновления памяти во время реконсолидации для ослабления отдаленных воспоминаний о страхе» . Клетка . 156 (1–2): 261–276. дои : 10.1016/j.cell.2013.12.020 . ПМЦ 3986862 . ПМИД 24439381 .
^ Jump up to: ^а ^б Брюс, К.Д.; Кагампанг, Франция (май 2011 г.). «Эпигенетический прайминг метаболического синдрома». Токсикологические механизмы и методы . 21 (4): 353–61. дои : 10.3109/15376516.2011.559370 . ПМИД 21495873 . S2CID 9381038 .
^ «Метаболический синдром» . Библиотека медицинских концепций Lecturio . Проверено 10 августа 2021 г.
^ Долиной, округ Колумбия (август 2008 г.). «Модель мыши агути: эпигенетический биосенсор для определения изменений питания и окружающей среды в эпигеноме плода» . Обзоры питания . 66 (Приложение 1): S7-11. дои : 10.1111/j.1753-4887.2008.00056.x . ПМЦ 2822875 . ПМИД 18673496 .

[:1-1] Jump up to: ^а ^б Грефф, Йоханнес; Цай, Ли-Хуэй (февраль 2013 г.). «Ацетилирование гистонов: молекулярная мнемоника хроматина». Обзоры природы Неврология . 14 (2): 97–111. дои : 10.1038/nrn3427 . ISSN 1471-003X . ПМИД 23324667 . S2CID 205508482 .

[:0-2] Jump up to: ^а ^б ^с Скандура, Джозеф М.; Робоз, Гейл Дж.; Мох, Мишель; Морава, Эвелина; Брене, Фабьен; Бозе, Дж. Роби; Вильегас, Луис; Гергис, Усама С.; Майер, Себастьян А.; Ипполити, Синди М.; Курсио, Таня Дж. (11 августа 2011 г.). «Исследование фазы 1 эпигенетического прайминга децитабином перед стандартной индукционной химиотерапией для пациентов с ОМЛ» . Кровь . 118 (6): 1472–1480. дои : 10.1182/кровь-2010-11-320093 . ISSN 0006-4971 . ПМК 3156041 . ПМИД 21613261 .

[3] Халл, Элизабет Э.; Монтгомери, Маккейл Р.; Лейва, Кэтрин Дж. (2016). «Ингибиторы HDAC как эпигенетические регуляторы иммунной системы: влияние на терапию рака и воспалительных заболеваний» . БиоМед Исследования Интернэшнл . 2016 : 8797206. doi : 10.1155/2016/8797206 . ISSN 2314-6133 . ПМЦ 4983322 . ПМИД 27556043 .

[Carter,_C._A._2017-4] Jump up to: ^а ^б Картер, К.А., Оронски, Б.Т., Росварски, Дж., Оронски, А.Л., Оронски, Н., Шичински, Дж., ... и Рид, Т.Р. (2017). Ни один пациент не остался без внимания: обещание иммунного прайминга с помощью эпигенетических агентов. Онкоиммунология, 6(10), e1315486.

[5] Моро, Х., Хаттори, Н., Накамура, Ю., Кимура, К., Имаи, Т., Маэда, М., ... и Ушидзима, Т. (2020). Эпигенетический прайминг повышает чувствительность клеток рака желудка к иринотекану и цисплатину путем восстановления нескольких путей. Рак желудка, 23(1), 105-115.

[6] Ван, ТХ, Ся, СМ, Ши, ЮХ и Ши, ТМ (2017). Связь курения, употребления алкоголя и жевания бетеля с эпигенетическими отклонениями при раке. Международный журнал молекулярных наук, 18 (6), 1210.

[7] Мерфи, А.Г., Уокер, Р., Лутц, Э.Р., Паркинсон, Р., Ахуджа, Н., Чжэн, Л., ... и Азад, Н.С. (2019). Эпигенетический прайминг перед назначением пембролизумаба при лечении ошибочного спаривания при распространенном колоректальном раке

[8] Шнайдер, Б.Дж., Шах, М.А., Клют, К., Оушен, А., Попа, Э., Алторки, Н., ... и Палмер, Р. (2017). Фаза I исследования эпигенетического прайминга 5-азацитидином перед стандартной неоадъювантной химиотерапией у пациентов с резектабельной аденокарциномой желудка и пищевода: свидетельства гипометилирования опухоли как индикатора основного гистопатологического ответа. Клинические исследования рака, 23(11), 2673-2680.

[9] Скандура, Дж. М., Робоз, Г. Дж., Мох, М., Морава, Э., Бренет, Ф., Бозе, Дж. Р., ... и Курсио, Т. Дж. (2011). Исследование фазы 1 эпигенетического прайминга децитабином перед стандартной индукционной химиотерапией у пациентов с ОМЛ. Кровь, Журнал Американского общества гематологии, 118 (6), 1472–1480.

[10] Им, А., Ага, М., Раптис, А., Хоу, Дж. З., Фара, Р., Лим, Ш., ... и Фукас, Л. (2015). Исследование фазы 2 эпигенетического прайминга с использованием децитабина с последующим назначением цитарабина в качестве индукционного режима у пожилых пациентов с впервые диагностированным острым миелолейкозом.

[11] Райан, Ти Джей; Рой, Д.С.; Пиньятелли, М.; Аронс, А.; Тонегава, С. (29 мая 2015 г.). «Инграммные клетки сохраняют память при ретроградной амнезии» . Наука . 348 (6238): 1007–1013. Бибкод : 2015Sci...348.1007R . дои : 10.1126/science.aaa5542 . ISSN 0036-8075 . ПМЦ 5583719 . ПМИД 26023136 .

[12] Чен, Шанпин; Кай, Дянкай; Пирс, Кейси; Сан, Филип Ю.В.; Робертс, Адам С; Гланцман, Дэвид Л. (17 ноября 2014 г.). «Восстановление долговременной памяти после стирания ее поведенческого и синаптического выражения у аплизии» . электронная жизнь . 3 : e03896. doi : 10.7554/eLife.03896 . ISSN 2050-084X . ПМК 4270066 . ПМИД 25402831 .

[:2-13] Jump up to: ^а ^б ^с Пу, Му-мин; Пиньятелли, Микеле; Райан, Томас Дж.; Тонегава, Сусуму; Бонхёффер, Тобиас; Мартин, Келси С.; Руденко Андрей; Цай, Ли-Хуэй; Цянь, Ричард В.; Фишелл, Горд; Маллинз, Кейтлин (декабрь 2016 г.). «Что такое память? Текущее состояние инграммы» . БМК Биология . 14 (1): 40. дои : 10.1186/s12915-016-0261-6 . ISSN 1741-7007 . ПМЦ 4874022 . ПМИД 27197636 .

[14] Корзус, Эдвард; Розенфельд, Майкл Дж.; Мэйфорд, Марк (июнь 2004 г.). «Активность гистонацетилтрансферазы CBP является критическим компонентом консолидации памяти» . Нейрон . 42 (6): 961–972. дои : 10.1016/j.neuron.2004.06.002 . ПМК 8048715 . ПМИД 15207240 .

[:3-15] Jump up to: ^а ^б Левенсон, Джонатан М.; Суэтт, Дж. Дэвид (февраль 2005 г.). «Эпигенетические механизмы формирования памяти». Обзоры природы Неврология . 6 (2): 108–118. дои : 10.1038/nrn1604 . ISSN 1471-003X . ПМИД 15654323 . S2CID 9913650 .

[16] Фишер, Андре; Сананбенеси, Фарахназ; Ван, Синьюй; Доббин, Мэтью; Цай, Ли-Хуэй (май 2007 г.). «Восстановление обучения и памяти связано с ремоделированием хроматина». Природа . 447 (7141): 178–182. Бибкод : 2007Natur.447..178F . дои : 10.1038/nature05772 . ISSN 0028-0836 . ПМИД 17468743 . S2CID 36395789 .

[17] Грефф, Йоханнес; Джозеф, Надин Ф.; Хорн, Мерил Э.; Самей, Алиреза; Мэн, Цзя; Со, Джинсу; Рей, Дэмиен; Беро, Адам В.; Фан, Тронгха X.; Вагнер, Флоренция; Холсон, Эдвард (январь 2014 г.). «Эпигенетическая подготовка обновления памяти во время реконсолидации для ослабления отдаленных воспоминаний о страхе» . Клетка . 156 (1–2): 261–276. дои : 10.1016/j.cell.2013.12.020 . ПМЦ 3986862 . ПМИД 24439381 .

[Epigenetic_priming_of_the_metabolic-18] Jump up to: ^а ^б Брюс, К.Д.; Кагампанг, Франция (май 2011 г.). «Эпигенетический прайминг метаболического синдрома». Токсикологические механизмы и методы . 21 (4): 353–61. дои : 10.3109/15376516.2011.559370 . ПМИД 21495873 . S2CID 9381038 .

[19] «Метаболический синдром» . Библиотека медицинских концепций Lecturio . Проверено 10 августа 2021 г.

[20] Долиной, округ Колумбия (август 2008 г.). «Модель мыши агути: эпигенетический биосенсор для определения изменений питания и окружающей среды в эпигеноме плода» . Обзоры питания . 66 (Приложение 1): S7-11. дои : 10.1111/j.1753-4887.2008.00056.x . ПМЦ 2822875 . ПМИД 18673496 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]