Параспекл
В клеточной биологии параспекл — это участок клетки неправильной формы размером 0,2-1 мкм . примерно [ 1 ] находится в ядра межхроматиновом пространстве . [ 2 ] Впервые зарегистрировано в клетках HeLa , где обычно их насчитывается 10–30 на ядро. [ 3 ] Теперь известно, что параспеклы также существуют во всех первичных клетках человека, трансформированных клеточных линиях и срезах тканей. [ 4 ] Их название происходит от их распределения в ядре; «пара» — сокращение от «параллель», а «пятнышко» относится к сращивающимся пятнышкам, с которыми они всегда находятся в непосредственной близости. [ 3 ] Их функция до сих пор не до конца изучена, но считается, что они регулируют экспрессию генов путем секвестрации белков или мРНК с инвертированными повторами в их 3'-UTR. [ 5 ] [ 6 ]
Структура
[ редактировать ]
Параспеклы организованы в сфероидальные структуры ядро-оболочка; семь белков на каркасе днРНК NEAT1 (изоформа размером 23 т.п.н., называемая NEAT1_2 или NEAT1v2). [ 8 ] В 2016 году Уэст и др. предложил принятую в настоящее время модель Параспеклов. Это было основано на их текущих результатах, полученных с помощью микроскопии сверхвысокого разрешения. [ 7 ] Их модели утверждают, что каркас NEAT1_2 складывается в V-образный блок. Многие из этих единиц затем собираются в сфероид ядро-оболочка с помощью белков FUS. Core белки SFPQ , NONO и PSPC1 прочно связываются с собранной структурой. Наконец, формируется оболочка, состоящая из частично локализованных белков TDP43. Из-за интегральной природы NEAT1 для сборки параспеклов считается, что сборка происходит в непосредственной близости от сайтов транскрипции NEAT1 . [ 8 ]
Было отмечено, что параспеклы имеют большое сходство как по особенностям, так и по строению с цитоплазматическими стрессовыми гранулами , другим типом безмембранных органелл. Этот вывод основан на том факте, что оба содержат общие компоненты белков, [ 9 ] становятся более многочисленными при стрессе, функционируют, по-видимому, путем секвестрации других белков, и оба имеют отдельные области ядра или оболочки с предсказуемо локализованными молекулами. [ 9 ]
Локализация
[ редактировать ]Параспеклы представляют собой динамические структуры, которые изменяются в ответ на изменения метаболической активности клеток. Они зависят от транскрипции. [ 2 ] Все пять предлагаемых белковых компонентов имеют РНК (RRM). мотивы узнавания [ 3 ] а в отсутствие РНК-полимеразы II транскрипции параспекл исчезает, и все связанные с ним сторонники образуют перинуклеолярный колпачок в форме полумесяца в ядрышке. Это явление проявляется во время клеточного цикла. В клеточном цикле параспеклы присутствуют во время интерфазы и на протяжении всего митоза, за исключением телофазы , поскольку, когда образуются два дочерних ядра, транскрипция РНК Pol II отсутствует, поэтому белковые компоненты вместо этого образуют перинуклеолярный колпачок. Паттерны локализации были также дублированы в экспериментах с использованием препаратов, ингибирующих транскрипцию . [ 4 ]
Функция
[ редактировать ]Роль Параспекла еще не до конца понятна. Было высказано предположение, что активность NONO (он же p54nrb), белкового компонента, зависит от его локализации внутри ядра. [ 4 ] Таким образом, одно из объяснений функции Параспекла состоит в том, что он обеспечивает упорядоченную локализацию входящих в его состав белков и тем самым помогает направлять их активность. В свою очередь, считается, что это дает Paraspeckle регуляторную функцию над транскрипцией . [ 10 ] Кроме того, метаанализ Fox et al. (2018) [ 9 ] связывает регуляцию Параспекла с его способностью изолировать или красть компоненты белков и РНК . Это приводит к истощению других ядерных отсеков. Текущие исследования функции Paraspeckle в основном направлены на роль нескольких его компонентов, чтобы указать на более широкое клеточное использование. На этой странице основное внимание уделяется роли белков Paraspeckle и NEAT1.
Физиологический
[ редактировать ]Основным пониманием их физиологической функции является их расположение. Выдающиеся параспеклы обнаруживаются только в субпопуляции клеток в тканях мышей, например, в лютеиновых клетках или клетках на кончике эпителия кишечника . [ 9 ] Следовательно, в зависимости от местоположения считается, что параспеклы играют роль в регуляции рака, репродукции и борьбе с вирусами.
Одним из направлений внимания была роль Параспекла в сценариях рака и клеточного стресса. Ван, З, Ли К, Хуан, В (2019), [ 11 ] сообщает, что количество NEAT1 и, следовательно, параспеклов увеличивается при опухолях пищеварительной системы и раке дыхательных путей. Более того, экспрессия NEAT1 связана с размером опухоли, стадией рака, способностью к распространению и общей выживаемостью пациентов. В то время как неспособность регулировать выработку NEAT1 связана с нераковыми заболеваниями, такими как нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона или болезнь Альцгеймера . [ 11 ] Однако функция NEAT1 и Paraspeckles не всегда положительна, доказано, что они усиливают злокачественность и стволовость опухолей молочной железы за счет увеличения экспрессии гена WNT4 . [ 4 ]
NEAT1 также влияет на шансы на беременность и фертильность, особенно у самок млекопитающих , лютеиновые клетки которых регулируются параспеклами. [ 10 ] Это может вызвать порок развития или отсутствие образования желтого тела, что приводит к бесплодию, уменьшению размеров помета и меньшему количеству жизнеспособных беременностей. В исследовании Чай И, Лю Дж, Чжан Цз, Лю Л (2016): [ 9 ] У нокаутных мышей (без NEAT1) наблюдались нарушения пролиферации эпителиальных клеток, что приводило к ухудшению лактации у матерей и еще больше снижало выживаемость помета. Интересно, что эти нокаутные мыши демонстрируют стохастический эффект; желтое тело образуется у некоторых, но не у всех. [ 9 ] Это подтверждает тот факт, что параспеклы индуцируются клеточным стрессом и что на это влияют триггеры окружающей среды.
С вирусной точки зрения уровни NEAT1 оказывают заметное влияние на инфекции внутри клеток, вызываемые многими различными РНК-вирусами, включая японский энцефалит , бешенство , [ 11 ] ВИЧ , [ 11 ] [ 12 ] грипп , [ 13 ] и Хантаан , [ 14 ] а также ДНК-кодируемый вирус простого герпеса . [ 15 ] Ван, З, Ли К, Хуан, В (2019) [ 11 ] предполагают, что NEAT1_2/Paraspeckles действуют как промотор, запускающий клеточную защиту и помогающий механизму клеточной защиты.
Молекулярный
[ редактировать ]С молекулярной точки зрения на этой странице рассматривается функция Paraspeckle через NEAT1, NONO (p45nrb) и SFPQ (PSF).
Одним из аспектов молекулярной функции является способность Параспекла изолировать другие молекулы, влияющие на транскрипцию. Это осуществляется как NEAT1, так и некоторыми составляющими его белками. NEAT1 в первую очередь отвечает за архитектуру Paraspeckle и обеспечивает стабильность белковых компонентов. [ 11 ] Тем не менее, также было показано, что он регулирует экспрессию генов. Это достигается путем привлечения факторов транскрипции , их секвестрации от промоторов генов и, в конечном итоге, изменения транскрипции. [ 5 ] [ 16 ] [ 17 ] Кроме того, Ван, З, Ли К, Хуан, В (2019) [ 11 ] утверждают, что NEAT1 может регулировать экспрессию, связываясь с РНК-связывающими белками, это регулирует события сплайсинга РНК и может манипулировать стабильностью белков. Другая форма секвестрации молекул осуществляется через NONO и SFPQ, оба белка могут связываться с двухцепочечной РНК, образовавшейся в результате транскрипции инвертированных повторяющихся мотивов. [ 9 ]
Другим аспектом молекулярной функции является локализация NEAT1 белков Paraspeckle для управления их активностью. В исследовании Hirose T. et al. (2014), [ 6 ] когда уровень NEAT1_2 увеличивается, параспеклы удлиняются. Это, в свою очередь, не только увеличивает длину параспекла, но и требует большего количества белков параспекла для построения третичных структур, необходимых для правильного функционирования. Это снижает доступность нуклеоплазматического белка. В их исследовании было отмечено, что это влияет на роль свободных белков Paraspeckle, таких как SFPQ , которые обычно подавляют IL-8, иммунозависимый ген, или могут активировать ген ADARB2 . Таким образом, регуляцией генов можно манипулировать не только путем секвестрации несоставных белков, но и конститутивных белков Paraspeckle.
Параспекл-композиция
[ редактировать ]| Имя гена | Значение в формировании параспеклов | Прионподобный домен (а) | Мутация БАС (б) | Линия разделения фаз жидкость-жидкость (с) | Параспекл-зона (г) |
| ПАРАСПЕКЛ БЕЛКИ | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| АХДК1 | Необязательный | Нет | |||
| АКАП8Л | Необязательный | Да | |||
| CELF6 | nd (и) | Нет | |||
| ЦИРБП | Необязательный | Нет | |||
| CPSF5 | Необязательный | Нет | |||
| CPSF6 | Необязательный | Нет | |||
| CPSF7 | Важный | Нет | |||
| ДАЗАП1 | Существенный | Да | |||
| DLX3 | nd | Да | |||
| ЭВСР1 | Необязательный | Да | Да | ||
| ФАМ98А | Важный | Да | |||
| ИНЖИР | Важный | Да | |||
| ФУС | Существенный | Да | Да | Да | Основной |
| ХНРНПА1 | Важный | Да | Да | Да | |
| ХНРНПА1L2 | nd | Да | |||
| ХНРНПФ | nd | Нет | |||
| HNRNPH1 | nd | Да | |||
| HNRNPH3 | Существенный | Да | |||
| ХНРНПК | Существенный | Нет | |||
| ХНРНПР | Важный | Да | |||
| HNRNPUL1 | Важный | Да | |||
| МЕХ3А | nd | Нет | |||
| МОЛОКО | Существенный | Да | Основной | ||
| PCED1A | Важный | Нет | |||
| ПСПК1 | Необязательный | Да | Основной | ||
| РБМ3 | Необязательный | Да | |||
| РБМ4Б | Необязательный | Нет | |||
| РБМ7 | Необязательный | Нет | |||
| РБМ12 | Важный | Да | |||
| РБМ14 | Существенный | Да | Да | Пластырь | |
| РБМХ | Необязательный | Нет | |||
| РУНХ3 | Необязательный | Да | |||
| СФПК | Существенный | Да | Да | Основной | |
| SMARCA4 (BRG1) | Существенный | Нет | Пластырь | ||
| СРСФ10 | Важный | Нет | |||
| СС18Л1 | nd | Да | Да | ||
| ТАФ14 | Важный | Да | Да | ||
| TDP43 | nd | Да | Да | Оболочка | |
| УБАП2Л | Необязательный | Да | |||
| ZC3HG | Необязательный | Да | |||
| ПАРАСПЕКЛ РНК | |||||
| NEAT1 | Существенный | Н/Д (и) | 5' + 3' Оболочка, среднее ядро | ||
| IR-содержащие РНК | Необязательный | Н/Д | |||
| РНК, богатые AG | Необязательный | Н/Д | Оболочка | ||
| ( а ) Тип домена низкой сложности, богатый полярными и небольшими аминокислотами (Gly, Ala, Ser, Pro, Asn, Gln, Tyr), участвующий в формировании фибриллярных агрегатов более высокого порядка.
(б) Боковой амиотрофический склероз, также известный как болезнь двигательных нейронов. (в) Разделение компонентов молекулярных смесей на отдельные несмешанные фазы (например, нефть и воду). В клетке многие безмембранные органеллы демонстрируют жидкое поведение, что позволяет предположить, что они представляют собой разделенные жидкости. (d) Зоны параспекл относятся к визуализации параспеклов со сверхвысоким разрешением. (e) Сокращения: нет данных, не определено; Н/Д, неприменимо | |||||
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Фокс А (07 марта 2007 г.). «Размер параспекла» (интервью). Беседовал Сундби Р. Переписка по электронной почте.
- ^ Перейти обратно: а б Фокс А.Х., Лам Ю.В., Люнг А.К., Лион С.Э., Андерсен Дж., Манн М., Ламонд А.И. (январь 2002 г.). «Параспеклы: новая ядерная область» . Современная биология . 12 (1): 13–25. Бибкод : 2002CBio...12...13F . дои : 10.1016/S0960-9822(01)00632-7 . ПМИД 11790299 .
- ^ Перейти обратно: а б с Фокс А., Бикмор В. (2004). «Ядерные отсеки: Параспеклы» . Архивировано из оригинала 2 мая 2006 года . Проверено 6 марта 2007 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д Fox AH, Bond CS, Lamond AI (ноябрь 2005 г.). «P54nrb образует гетеродимер с PSP1, который локализуется в параспеклах РНК-зависимым образом» . Молекулярная биология клетки . 16 (11): 5304–15. doi : 10.1091/mbc.E05-06-0587 . ПМК 1266428 . ПМИД 16148043 .
- ^ Перейти обратно: а б Имамура К., Имамачи Н., Акизуки Г., Кумакура М., Кавагути А., Нагата К. и др. (февраль 2014 г.). «Длинная некодирующая РНК, NEAT1-зависимая, перемещение SFPQ из области промотора в параспекл опосредует экспрессию IL8 при иммунных стимулах» . Молекулярная клетка . 53 (3): 393–406. doi : 10.1016/j.molcel.2014.06.013 . ПМИД 24507715 .
- ^ Перейти обратно: а б Хиросе Т., Вирникчи Г., Танигава А., Наганума Т., Ли Р., Кимура Х. и др. (январь 2014 г.). «Длинная некодирующая РНК NEAT1 регулирует транскрипцию посредством секвестрации белка в субъядерных тельцах» . Молекулярная биология клетки . 25 (1): 169–83. дои : 10.1091/mbc.e13-09-0558 . ПМЦ 3873887 . ПМИД 24173718 .
- ^ Перейти обратно: а б Вест Дж.А., Мито М., Куросака С., Такуми Т., Танегасима С., Чудзё Т. и др. (сентябрь 2016 г.). «Структурная микроскопия сверхвысокого разрешения анализ организации параспекл-ядерных тел» . Журнал клеточной биологии . 214 (7): 817–30. дои : 10.1083/jcb.201601071 . ПМК 5037409 . ПМИД 27646274 .
- ^ Перейти обратно: а б с Ху С.Б., Яо Р.В., Чен Л.Л. (сентябрь 2016 г.). «Пролить свет на структуру параспеклов с помощью микроскопии сверхвысокого разрешения» . Журнал клеточной биологии . 214 (7): 789–91. дои : 10.1083/jcb.201609008 . ПМК 5037413 . ПМИД 27646270 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час Фокс А.Х., Накагава С., Хиросе Т., Бонд CS (февраль 2018 г.). «Параспеклы: место, где длинная некодирующая РНК встречает фазовое разделение» (PDF) . Тенденции биохимических наук . 43 (2): 124–135. дои : 10.1016/j.tibs.2017.12.001 . ПМИД 29289458 .
- ^ Перейти обратно: а б Шульдт А. (февраль 2002 г.). «Протеомика ядрышка» . Природная клеточная биология . 4 (2): Е35. дои : 10.1038/ncb0202-e35 . ПМИД 11835055 . S2CID 12179853 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Ван З, Ли К, Хуан В (март 2020 г.). «Регуляция генов, ориентированная на длинную некодирующую РНК NEAT1» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 77 (19): 3769–3779. дои : 10.1007/s00018-020-03503-0 . ПМЦ 11104955 . ПМИД 32219465 . S2CID 214647692 .
- ^ Пискунова Е., Политарчу С., Торнтон Дж.Е., ЛаПьер Р.Дж., Потулакис С., Хаган Дж.П. и др. (ноябрь 2011 г.). «Lin28A и Lin28B ингибируют биогенез микроРНК let-7 с помощью разных механизмов» . Клетка . 147 (5): 1066–79. дои : 10.1016/j.cell.2011.10.039 . ПМК 3227872 . ПМИД 22118463 .
- ^ Ллер Д., Денегри М., Биггиогера М., Аджух П., Ламонд А.И. (июнь 2010 г.). «Прямое взаимодействие между белками hnRNP-M и CDC5L/PLRG1 влияет на выбор альтернативного сайта сплайсинга» . Отчеты ЭМБО . 11 (6): 445–51. дои : 10.1038/embor.2010.64 . ПМЦ 2892320 . ПМИД 20467437 .
- ^ Юн В., Ю Д., Цзюнь З., Ячен Д., Вэйвэй В., Миди Икс и др. (август 2018 г.). «Длинная некодирующая РНК NEAT1, регулируемая LIN28B, способствует пролиферации и миграции клеток посредством губчатой миР-506 при серозном раке яичников высокой степени злокачественности» . Смерть клеток и болезни . 9 (9): 861. doi : 10.1038/s41419-018-0908-z . ПМК 6113267 . ПМИД 30154460 .
- ^ Ван З, Ли К, Ван Х, Хуан В (май 2019 г.). «МиР-155-5p модулирует репликацию HSV-1 посредством эпигенетической регуляции экспрессии гена SRSF2» . Эпигенетика . 14 (5): 494–503. дои : 10.1080/15592294.2019.1600388 . ПМК 6557561 . ПМИД 30950329 .
- ^ Ван З, Фань П, Чжао Ю, Чжан С, Лу Дж, Се В и др. (март 2017 г.). «NEAT1 модулирует репликацию вируса простого герпеса-1, регулируя транскрипцию вирусного гена» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 74 (6): 1117–1131. дои : 10.1007/s00018-016-2398-4 . ПМК 5309293 . ПМИД 27783096 .
- ^ Ван З, Чжао Ю, Сюй Н, Чжан С, Ван С, Мао Ю и др. (август 2019 г.). «NEAT1 регулирует клиренс Aβ, опосредованный нейроглиальными клетками, посредством эпигенетической регуляции экспрессии генов, связанных с эндоцитозом» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 76 (15): 3005–3018. дои : 10.1007/s00018-019-03074-9 . ПМК 6647258 . ПМИД 31006037 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Страница Nuclear Compartments:Paraspeckle в базе данных ядерных белков, написанная доктором Арчей Фокс и доктором Венди Бикмор, содержит информационный бюллетень и ссылки на информацию о компонентах параспеклов.