Jump to content

Кателелицидиновый антимикробный пептид

(Перенаправлено из HCAP18 )

кателицидин
Идентификаторы
Псевдонимы кателицидины
Внешние идентификаторы GeneCards : [1] ; OMA : - ортологи
Ортологи
Разновидность Человек Мышь
Входить
Набор
Uniprot
Refseq (мРНК)

n/a

n/a

Refseq (белок)

n/a

n/a

Расположение (UCSC) n/a n/a
PubMed Search n/a n/a
Викидид
Посмотреть/редактировать человека

Кателелицидиновый антимикробный пептид (ЦАМ) является антимикробным пептидом кодируется человеком геном лагеря . [ 1 ] Активная форма LL-37 . У людей цАМФ кодирует предшественник пептида CAP-18 (18 кДа), который обрабатывается протеиназой 3- опосредованным внеклеточным расщеплением в активную форму LL-37. [ 2 ] [ 1 ]

Семейство кателецидина включает в себя 30 типов, из которых LL-37 является единственным кателицидином в человеке. [ 3 ] Кателелицидины хранятся в секреторных гранулах нейтрофилов и макрофагов и могут высвобождаться после активации лейкоцитами. [ 4 ] Какрелицидиновые пептиды представляют собой двойные молекулы, называемые амфифилами : один конец молекулы притягивается к воде и отталкивается жирами и белками, а другой конец притягивается к жиру и белкам и отталкивается водой. Члены этого семейства реагируют на патогены путем распада, повреждающих или проколотых клеточных мембран.

Таким образом, качелицидины играют критическую роль в врожденной иммунной защите млекопитающих от инвазивной бактериальной инфекции. [ 5 ] Семейство пептидов кателецидина классифицируется как антимикробные пептиды (AMP). Семья усилителей также включает в себя защиты . В то время как дефенсины разделяют общие структурные особенности, пептиды, связанные с кателицидином, очень гетерогенные. [ 5 ] Члены семейства качелицидинов антимикробных полипептидов характеризуются высоко консервативной областью (домен кателина) и высоко варьирующимся пептидным доменом кателелицидина. [ 5 ]

Пептиды кателецидина были выделены из многих различных видов млекопитающих , включая сумчатые. [ 6 ] Кателелицидины в основном обнаружены в нейтрофилах , моноцитах , тучных клетках , дендритных клетках и макрофагах [ 7 ] После активации бактериями, вирусами, грибами, паразитами или гормоном 1,25-D , который является гормонально активной формой витамина D. [ 8 ] Они были обнаружены в некоторых других клетках, включая эпителиальные клетки и кератиноциты человека . [ 9 ]

Этимология

[ редактировать ]

Термин был придуман в 1995 году из кателина из-за характерного кателин-подобного домена, присутствующего в кателецидинах. [ 10 ] Само название кателина придумано из катепсина L ингибитора в 1989 году. [ 11 ]

Механизм антимикробной активности

[ редактировать ]

Общее правление механизма, вызывающее действие кателецидина, как и другие антимикробные пептиды, включает в себя распад (повреждение и проколование) клеточных мембран организмов, которым активен пептид. [ 4 ]

Кателелицидины быстро разрушают липопротеиновые мембраны микробов, охваченных в фагосомах после слияния лизосомами в макрофагах . Следовательно, LL-37 может ингибировать образование бактериальных биопленок . [ 12 ]

Плейотропные свойства LL-37 по отношению к различным клеткам и тканям

Другие действия

[ редактировать ]

LL-37 играет роль в активации пролиферации и миграции клеток, способствуя процессу закрытия раны. [ 13 ] Все эти механизмы вместе играют важную роль в гомеостазе ткани и регенеративных процессах. Кроме того, он оказывает агонистическое влияние на различные плейотропные рецепторы, например, рецептор формально-пептида, подобный 1 (FPRL-1), [ 14 ] Пуринергический рецептор P2X 7, рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) [ 15 ] или рецептор инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1R). [ 16 ]

Кроме того, это вызывает ангиогенез [ 17 ] и регулирует апоптоз. [ 18 ]

Характеристики

[ редактировать ]

Качелицидины варьируются в размерах от 12 до 80 аминокислотных остатков и имеют широкий спектр структур. [ 19 ] Большинство качелицидинов представляют собой линейные пептиды с 23-37 аминокислотными остатками и складываются в амфипатические α-спирали . Кроме того, качелицидины также могут быть молекулами малого размера (12-18 остатков) со структурами бета-волосы, стабилизированными одной или двумя дисульфидными связями. Также присутствуют даже более крупные качелицидиновые пептиды (39-80 аминокислотных остатков). Эти большие кателелицидины демонстрируют повторяющиеся пролиновые мотивы, образующие расширенные полипролинового типа. структуры [ 5 ]

В 1995 году Gudmundsson et al. предполагал, что активное антимикробное пептид образуется из C-концевого домена из 39 остановок (называется Fall-39). Тем не менее, только год спустя заявил, что зрелый усилитель, который теперь называется LL-37, на самом деле является двумя аминокислотами короче, чем осень-39. [ 20 ] [ 21 ]

Семейство кателицидина разделяет гомологию первичной последовательности с цистатином [ 22 ] Семейство ингибиторов цистеиновой протеиназы, хотя аминокислотные остатки считаются важными при таком ингибировании протеазы, как правило, отсутствуют.

Нечеловеческие ортологи

[ редактировать ]

Пептиды качелицидина были обнаружены у людей, обезьян, мышей, крыс, кроликов, морских свинок, панд, свиней, крупного рогатого скота, лягушек, овец, коз, цыплят, лошадей и валлаби. [ 23 ] Антитела к человеческому LL-37/HCAP-18 были использованы для поиска качелицидина, подобных соединениям в сумчатном. [ 24 ] Около 30 членов семьи кателецидина были описаны у млекопитающих, и у людей было обнаружено только один (LL-37). [ 4 ] В настоящее время идентифицированные пептиды кателицидина включают следующее: [ 5 ]

  • ЧЕЛОВЕК: HCAP-18 (расщепленный в LL-37)
  • Резус обезьяна: RL-37
  • Мыши: судороги-1/2, (связанный с кателицидином антимикробный пептид [ 25 ]
  • Крысы: rcramp
  • Кролики: Cap-18
  • Морская свинка: Cap-11
  • Свиньи: PR-39, профенин, PMAP-23,36,37
  • Крупный рогатый скот: BMAP-27,28,34 (бычьи миелоидные антимикробные пептиды); BAC5, BAC7
  • Лягушки: кателицидин-аль (найденный в Amolops loloensis ) [ 26 ]
  • Цыплята: четыре кателицидины, фоулицидины 1,2,3 и кателицидин бета-1 [ 27 ]
  • Тасманский дьявол: Saha-Cath5 [ 28 ]
  • Лососевые: cath1 и cath2

Клиническое значение

[ редактировать ]

Пациенты с розацеей имеют повышенный уровень кателецидина и повышенные уровни триптических ферментов слоя (SCTE). Какрелицидин расщепляется в антимикробный пептид LL-37 как калликреином 5 , так и с Kallikrein 7 сериновыми протеазами . Предполагается, что чрезмерное производство LL-37 является причиной во всех подтипах розацеа . [ 29 ] Антибиотики использовались в прошлом для лечения розацеа, но антибиотики могут работать только потому, что они ингибируют некоторые SCTE. [ 30 ]

Более низкие уровни антимикробного белка в плазме в плазме ( HCAP18 ), по -видимому, значительно увеличивают риск смерти от инфекции у с диализом . пациентов [ 31 ] Производство кателицидина повышается D. витамином [ 32 ] [ 33 ]

SAAP-148 (a ptpide LL-37 , ) является модифицированной ynthetic ntimicrobial и ntibiofilm версией которая повышает антимикробную активность по сравнению с LL-37. В частности, SAAP-148 был более эффективным в убийстве бактерий в физиологических условиях. [ 34 ] Кроме того, SAAP-148 синергирует с перепрофилированным антибиотиком галицином против устойчивых к антибиотикам бактерий и биопленки. [ 35 ]

Считается, что LL-37 играет роль в патогенезе псориаза (наряду с другими антимикробными пептидами). При псориазе поврежденные кератиноциты высвобождают LL-37, который образует комплексы с самогенетическим материалом (ДНК или РНК) из других клеток. Эти комплексы стимулируют дендритные клетки (тип антигена, представляющая клетку), которые затем выделяют интерферон α и β, которые способствуют дифференцировке Т-клеток и продолжающемуся воспалению. [ 36 ] Также было обнаружено, что LL-37 является общим аутоантигеном при псориазе; Т-клетки, специфичные для LL-37, были обнаружены в крови и коже у двух третей пациентов с псориазом от средней до тяжелой степени. [ 36 ]

LL-37 связывается с пептидом AB, который связан с болезнью Альцгеймера. Дисбаланс между LL-37 и AB может быть фактором, влияющим на AD-ассоциированные фибрилл и бляшки. Хронические, оральные порфиромоны Gingivalis и герпесвирус (HSV-1) могут способствовать развитию деменции Альцгеймера. [ 37 ] [ 38 ]

Приложения

[ редактировать ]

Исследование семейства AMP, особенно в отношении их механизма действий, продолжается в течение почти 20 лет. Несмотря на устойчивый интерес, лечение, полученное или использование AMP, не были широко приняты для клинического использования по нескольким причинам. [ 39 ] Во -первых, кандидаты от наркотиков из AMP имеют узкое окно биодоступности, потому что пептиды быстро разбиваются протеазами. Во -вторых, пептидные препараты дороже, чем мелкие молекулярные лекарства для производства, что проблематично, поскольку пептидные препараты должны быть даны в больших дозах, чтобы противостоять быстрой ферментативной распаде. Эти качества также ограничивают маршруты введения, как правило, до инъекции, инфузии или терапии медленным высвобождением. [ 40 ]

Смотрите также

[ редактировать ]
  1. ^ Jump up to: а беременный "Uniprot" . www.uniprot.org . Получено 8 февраля 2024 года .
  2. ^ «Ген Entrez: лагерь кателицидиновый антимикробный пептид» .
  3. ^ Dürr U, Sudheendra U, Ramamoorthy, A (сентябрь 2006 г.). «LL-37, единственный человеческий член семейства качелицидинов антимикробных пептидов» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes . 1758 (9): 1408–1425. doi : 10.1016/j.bbamem.2006.03.030 . PMID   16716248 .
  4. ^ Jump up to: а беременный в Kościuczuk EM, Lisowski P, Jarczak J, Strzałkowska N, Jóźwik A, Horbańczuk J, et al. (DERECGE 2012). «Кателелицидины: семейство антимикробных пептидов. Обзор» . Молекулярная биология отчетов . 39 (12): 10957–70. Doi : 10.1007/s1103-012-1997-x . PMC   3487008 . PMID   23065264 .
  5. ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Zanetti M (январь 2004 г.). «Кателелицидины, многофункциональные пептиды врожденного иммунитета». Журнал биологии лейкоцитов . 75 (1): 39–48. doi : 10.1189/jlb.0403147 . PMID   12960280 . S2CID   14902156 .
  6. ^ Карман Р., Саймонян М.М., Старый Дж. М., Жак Н.А., Дин Э.М. (2008). Иммуногистохимия с использованием антител к кателицидинам LL37/HCAP18 в Таммар -Валлаби ( Macropus eugenii ). Ткань и клетка. 40 (6), 459-466. Doi: 10.1016/j.tice.2008.05.002
  7. ^ Vandamme D, Landuyt B, Luyten W, Schoofs L (ноябрь 2012 г.). «Комплексное резюме LL-37, пептид кателицидина FATTOTUM». Клеточная иммунология . 280 (1): 22–35. doi : 10.1016/j.cellimm.2012.11.009 . PMID   23246832 .
  8. ^ Liu PT, Stenger S, Li H, Wenzel L, Tan BH, Krutzik SR, et al. (Март 2006 г.). «Проводной рецептор, запускающий витамин D-опосредованный антимикробным ответом человека». Наука . 311 (5768): 1770–3. Bibcode : 2006sci ... 311.1770L . doi : 10.1126/science.1123933 . PMID   16497887 . S2CID   52869005 .
  9. ^ Bals R, Wang X, Zasloff M, Wilson JM (август 1998 г.). «Пептидный антибиотик LL-37/HCAP-18 экспрессируется в эпителии легкого человека, где он обладает широкой антимикробной активностью на поверхности дыхательных путей» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (16): 9541–6. Bibcode : 1998pnas ... 95.9541b . doi : 10.1073/pnas.95.16.9541 . PMC   21374 . PMID   9689116 .
  10. ^ Zanetti M, Gennaro R, Romeo D (октябрь 1995). «Кателелицидины: новое семейство белков с общим прооргионом и переменным C-концевым антимикробным доменом». Письма Febs . 374 (1): 1–5. doi : 10.1016/0014-5793 (95) 01050-O . PMID   7589491 . S2CID   34865828 .
  11. ^ Ritonja A, Kopitar M, Jerala R, Turk V (сентябрь 1989). «Первичная структура нового ингибитора протеиназы цистеина из лейкоцитов свиньи» . Письма Febs . 255 (2): 211–4. doi : 10.1016/0014-5793 (89) 81093-2 . PMID   2792375 .
  12. ^ Дослер С., Карааслан Е (декабрь 2014 г.). «Ингибирование и разрушение биопленки Pseudomonas aeruginosa антибиотиками и антимикробными пептидами». Пептиды . 62 : 32–7. doi : 10.1016/j.peptides.2014.09.021 . PMID   25285879 . S2CID   207359996 .
  13. ^ Shaykhiev R, Beisswenger C, Kändler K, Senske J, Püchner A, Damm T, et al. (Ноябрь 2005 г.). «Эндогенный антибиотики человека LL-37 стимулирует пролиферацию эпителиальных клеток дыхательных путей и закрытие раны». Американский журнал физиологии. Клеточная и молекулярная физиология легких . 289 (5): 1842-8. doi : 10.1152/ajplung.00286.2004 . PMID   15964896 .
  14. ^ Chen Q, Schmidt AP, Anderson GM, Wang JM, Wooters J, Oppenheim JJ, Chertov O (октябрь 2000 г.). «LL-37, гранул гранулы и эпителиальных клеток, использует рецептор-рецептор-рецептор-рецептор, в качестве рецептора для хемоаттракт, нейтрофилов периферической крови человека, моноцитов и Т-клеток» . Журнал экспериментальной медицины . 192 (7): 1069–74. doi : 10.1084/jem.192.7.1069 . PMC   2193321 . PMID   11015447 .
  15. ^ Von Haussen J, Koczulla R, Shaykhiev R, Herr C, Pinkenburg O, Reimer D, et al. (Январь 2008 г.). «Оборонный пептид хозяина LL-37/HCAP-18 является фактором роста для клеток рака легких». Рак легких . 59 (1): 12–23. doi : 10.1016/j.lungcan.2007.07.014 . PMID   17764778 .
  16. ^ Girnita A, Zheng H, Grönberg A, Girnita L, Ståhle M (январь 2012 г.). «Идентификация пептида кателицидина LL-37 в качестве агониста для рецептора инсулиноподобного фактора роста типа I» . Онкоген . 31 (3): 352–65. doi : 10.1038/onc.2011.239 . PMC   3262900 . PMID   21685939 . (Втянут, см Два : 10.1038/s41388-022-02567-5 , PMID   36494433 . Если это преднамеренная цитата с втянутой бумагой, пожалуйста, замените {{retracted|...}} с {{retracted|...|intentional=yes}}. )
  17. ^ Koczulla R, Von Degenfeld G, Kupatt C, Krötz F, Zahler S, Gloe T, et al. (Июнь 2003 г.). «Ангиогенная роль человеческого пептидного антибиотика LL-37/HCAP-18» . Журнал клинических исследований . 111 (11): 1665–72. doi : 10.1172/jci17545 . PMC   156109 . PMID   12782669 .
  18. ^ Ren SX, Shen J, Cheng AS, Lu L, Chan RL, Li ZJ, et al. (2013-05-20). Nie D (ред.). «FK-16, полученный из противоракового пептида LL-37, индуцирует независимый от каспазы апоптоз и аутофагическую гибель клеток в клетках рака толстой кишки» . Plos один . 8 (5): E63641. BIBCODE : 2013PLOSO ... 863641R . doi : 10.1371/journal.pone.0063641 . PMC   3659029 . PMID   23700428 .
  19. ^ Gennaro R, Zanetti M (2000). «Структурные особенности и биологическая активность антимикробных пептидов, полученных из кателицидина». Биополимеры . 55 (1): 31–49. doi : 10.1002/1097-0282 (2000) 55: 1 <31 :: AID-BIP40> 3.0.CO; 2-9 . PMID   10931440 .
  20. ^ Agerberth B, Gunne H, Odeberg J, Kogner P, Boman Hg, Gudmundsson GH (январь 1995 г.). «Fall-39, предполагаемый антибиотик человека, не содержат цистеина и экспрессируется в костном мозге и яичке» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (1): 195–9. Bibcode : 1995pnas ... 92..195a . doi : 10.1073/pnas.92.1.195 . PMC   42844 . PMID   7529412 .
  21. ^ Gudmundsson GH, Agerberth B, Odeberg J, Bergman T, Olsson B, Salcedo R (июнь 1996 г.). «Человеческий ген Fall39 и обработка предшественника кателина к антибактериальному пептиду LL-37 в гранулоцитах» . Европейский журнал биохимии . 238 (2): 325–32. doi : 10.1111/j.1432-1033.1996.0325z.x . PMID   8681941 .
  22. ^ Zaiou M, Nizet V, Gallo RL (май 2003 г.). «Антимикробные и протеазы ингибирующие функции просовой просыпания человека качелицидина (HCAP18/LL-37)» . Журнал следственной дерматологии . 120 (5): 810–6. doi : 10.1046/j.1523-1747.2003.12132.x . PMID   12713586 .
  23. ^ Карман Р.Л., Олд Дж. М., Бейкер М., Жак Н.А., Дин Э.М. (2009). Идентификация и экспрессия нового сумчатого кателицидина из Таммара Валлаби ( Macropus eugenii ). Ветеринарная иммунология и иммунопатология. 127 (3-4), 269-276. Doi: 10.1016/j.vetimm.2008.10.319
  24. ^ Карман Р.Л., Саймонян М.М., Старый Дж. М., Жак Н.А., Дин Эм (декабрь 2008 г.). «Иммуногистохимия с использованием антител к кателицидину LL37/HCAP18 в Таммар -Валлаби, макропус Евгении». Ткань и клетка . 40 (6): 459–466. doi : 10.1016/j.tice.2008.05.002 . PMID   18597803 .
  25. ^ Галло Р.Л., Ким К.Дж., Бернфилд М., Козак К.А., Занетти М., Мерлуцци Л., Геннаро Р (май 1997). «Идентификация судорог, связанный с кателин антимикробной пептид, экспрессируемый у эмбриональной и взрослой мыши» . Журнал биологической химии . 272 (20): 13088–93. doi : 10.1074/jbc.272.20.13088 . PMID   9148921 .
  26. ^ Хао Х, Ян Х., Вей Л., Ян С., Чжу В., Ма Д., Ю Х, Лай Р (август 2012 г.). «Амфибийский кателицидин заполняет эволюционный разрыв качелицидина в позвоночных». Аминокислоты . 43 (2): 677–85. doi : 10.1007/s00726-011-1116-7 . PMID   22009138 . S2CID   2794908 .
  27. ^ Achanta M, Sunkara LT, Dai G, Bommineni YR, Jiang W, Zhang G (май 2012 г.). «Экспрессия ткани и регуляция развития куриных кателелицидиновых антимикробных пептидов» . Журнал науки о животных и биотехнологии . 3 (1): 15. doi : 10.1186/2049-1891-3-15 . PMC   3436658 . PMID   22958518 .
  28. ^ Peel E, "Sarcophilus harrisii) " Научные отчеты 6 : Bibcode 35019. : два : 10 1038/ srep3  5057115PMC  27725697PMID
  29. ^ Рейнхольц М., Рузицка Т., Шаубер Дж (май 2012 г.). «Кателицидин LL-37: антимикробный пептид с роли в воспалительных кожных заболеваниях» . Анналы дерматологии . 24 (2): 126–35. doi : 10.5021/ad.2012.24.2.126 . PMC   3346901 . PMID   22577261 .
  30. ^ K, не нардо A, Barrinament A, мы барриказа "Инфекции нарушения" Природная медицина 13 (8): 975–8 doi : 10.1038/nm1616 . PMID   17676051 . S2CID   23470611 .
  31. ^ Gombart AF, Bhan I, Borregaard N, Tamez H, Camargo CA, Koeffler HP, Thadhani R (февраль 2009 г.). «Низкий уровень плазменного антимикробного пептида (HCAP18) качелицидина предсказывает повышенную смертность от инфекционных заболеваний у пациентов, перенесших гемодиализ» . Клинические инфекционные заболевания . 48 (4): 418–24. doi : 10.1086/596314 . PMC   6944311 . PMID   19133797 .
  32. ^ Zasloff M (январь 2002 г.). «Антимикробные пептиды многоклеточных организмов». Природа . 415 (6870): 389–95. Bibcode : 2002natur.415..389z . doi : 10.1038/415389a . PMID   11807545 . S2CID   205028607 .
  33. ^ Kamen DL, Tangpricha V (май 2010 г.). «Витамин D и молекулярные действия на иммунную систему: модуляция врожденного и аутоиммунитета» . Журнал молекулярной медицины . 88 (5): 441–50. doi : 10.1007/s00109-010-0590-9 . PMC   2861286 . PMID   20119827 .
  34. ^ Bree A, Riole M, Cordfunks RA, Malanovic N, The Bur L, King Ri, et al. (Январь 2018). «Антимикробный пептид SAAP-148 борется с лекарственными устойчивыми бактериями и биопленками» . Научная трансляционная медицина . 10 (423): EAN4044. doi : 10,1126/scitranslmed.a 4044 . PMID   29321257 .
  35. ^ Van Gent Me, Van der Reijden TJ, Lennard PR, De Visser AW, Schonkeren-Ravensbergen B, Dolezal N, et al. (Май 2022). «Синергизм между синтетическим антибактериальным и антибиофильмным пептидом (SAAP) -148 и галицином» . Антибиотики . 11 (5): 673. doi : 10.3390/antibiotics11050673 . PMC   9137631 . PMID   35625317 .
  36. ^ Jump up to: а беременный Рендон А., Шекель К (март 2019 г.). «Патогенез псориаза и лечение» . Международный журнал молекулярных наук . 20 (6): 1475. doi : 10.3390/ijms20061475 . PMC   6471628 . PMID   30909615 .
  37. ^ Kanagasingam S, Chukkapalli SS, Welbury R, ​​Singhrao SK (декабрь 2020 г.). « Porphyromonas gingivalis является сильным фактором риска болезни Альцгеймера» . Журнал болезней болезни Альцгеймера . 4 (1): 501–511. doi : 10.3233/ADR-200250 . PMC   7835991 . PMID   33532698 .
  38. ^ Rizzo R (июнь 2020 г.). Spindler KR (ред.). «Спорная роль герпесвирусов при болезни Альцгеймера» . PLO -патогены . 16 (6): E1008575. doi : 10.1371/journal.ppat.1008575 . PMC   7302436 . PMID   325555685 .
  39. ^ «Исследование биомиметики из лаборатории Баррона» . web.stanford.edu . Получено 2021-10-22 .
  40. ^ Depalma A (2015-06-30). «Пептиды: новые процессы, более низкие затраты» . Gen - Генетическая инженерия и биотехнологические новости . Получено 2021-11-30 .

Дальнейшее чтение

[ редактировать ]
[ редактировать ]
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для Uniprot : P49913 (человеческий кателицидин) в PDBE-KB .
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: d9370c9cf4de524db4124182643e075f__1722811200
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/d9/5f/d9370c9cf4de524db4124182643e075f.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Cathelicidin antimicrobial peptide - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)