Платенсимицин
| |
| |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК
3-[[3-[( 1R , 3R ,4R , 5aR , 9R , 9aS ) -1,4,5,8,9,9а-Гексагидро-3,9-диметил-8-оксо -3 H -1,4:3,5а-диметано-2-бензоксепин-9-ил]-1-оксопропил]амино]-2,4-дигидроксибензойная кислота
| |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
| Лекарственный Банк | |
ПабХим CID
|
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| C24H27NOC24H27NO7 | |
| Молярная масса | 441.480 g·mol −1 |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
| |
Платенсимицин , метаболит Streptomyces Platensis , представляет собой антибиотик , который действует путем блокирования ферментов β-кетоацил-(ацил-белка-переносчика (ACP)) синтазы I / II (FabF/B). [ 1 ]
История
[ редактировать ]Платенсимицин был впервые выделен из штамма Streptomyces Platensis сотрудниками компании Merck . [ 2 ] [ 3 ] Скрининг 250 000 экстрактов натуральных продуктов (83 000 штаммов в трех условиях выращивания) привел к идентификации мощной и селективной небольшой молекулы из штамма Streptomyces Platensis, выделенного из образца почвы, собранного в Южной Африке. Процесс идентификации осуществляли с использованием системы с двумя планшетами, в которой контрольные организмы сравнивали с клетками, экспрессирующими антисмысловую РНК FabF . В этом методе используется комбинация целевых целевых клеточных и биохимических анализов , что позволяет обнаруживать соединения в концентрациях, которые были бы слишком низкими для обнаружения с помощью целоклеточных анализов. Молекула, которую они идентифицировали, платенсимицин (C24H27NO7, относительная молекулярная масса 441,47), состоит из двух отдельных структурных элементов, соединенных амидной связью . Группа компаний Merck показала, что платенсимицин обладает мощной широкого спектра грамположительной активностью действия in vitro и не проявляет перекрестной резистентности к другим ключевым бактериям, устойчивым к антибиотикам, включая метициллин-резистентный золотистый стафилококк (MRSA), ванкомицин. - промежуточный S. aureus , ванкомицин-резистентные энтерококки и линезолид -резистентные и макролид -резистентные патогены .
Как подтверждено тотальным синтезом рацемического части 3-амино - платенсимицина, его структура состоит из 2,4-дигидроксибензойной кислоты, полярной связанной амидной связью с липофильным тетрациклическим кетолидом . [ 4 ]
Клиническое использование
[ редактировать ]Платенсимицин — экспериментальный препарат , проходящий доклинические испытания с участием MRSA на модели мышей . Платенсимицин является эффективным антибиотиком in vivo при постоянном введении в клетки. Эффективность снижается при введении более традиционными способами. [ 5 ] Клинические испытания были отложены. [ 6 ] Были исследованы различные модификации. [ 7 ] [ 8 ] и повышают активность платенсимицина.
Биосинтез
[ редактировать ]Исследования биосинтеза показывают, что бензойное кольцо образуется из пирувата и ацетата посредством цикла ТСА C-17 , тогда как ядро тетрациклической еноновой кислоты образуется по немевалонат- терпеноидному пути.
Наблюдаемая картина мечения изотопом тетрациклического енона согласуется с биосинтезом тетрацикла по немевалонат-терпеноидному пути. [ 9 ] [ 10 ] Этот путь включает конденсацию тиамин -активируемой ацетильной группы, возникающей в результате декарбоксилирования пирувата и глицеральдегид-3-фосфата с последующей стадией транспозиции. Поскольку и пируват, и глицеральдегид-3-фосфат (также глицерин ) являются частью гликолитического пути, ожидаются различные уровни включения. Таким образом, терпеноидные строительные блоки, диметилаллилдифосфат и изопентенилдифосфат , синтезируемые немевалонатным путем с использованием пирувата и глицеральдегид-3-фосфата, конденсируются с образованием предшественника дитерпеноида геранилгеранилдифосфата , который циклизуется с образованием промежуточного соединения, родственного (или производного от) ) энт-каурен. [ 11 ] Окислительное расщепление двойной связи этого промежуточного соединения приведет к потере трех концевых атомов углерода с образованием звена тетрациклической еноновой кислоты C-17. Реакция N-ацилтрансферазы тетрациклического енона и аминобензойной кислоты приведет к образованию платенсимицина.
Механизм действия
[ редактировать ]Платенсимицин продемонстрировал хорошую активность в отношении ряда грамположительных бактерий, включая различные резистентные штаммы.
Платенсимицин действует путем ингибирования синтеза бета-кетоацилов I/II (FabF/B), которые участвуют в выработке жирных кислот, необходимых для мембран бактериальных клеток. Он мешает ферментам, участвующим в конденсации стадиях жирных кислот биосинтеза . [ 12 ] какие грамположительные бактерии необходимы для биосинтеза клеточных мембран . Другие ферменты этого пути также оказались мишенями для антибиотиков, такие как FabI, редуктаза еноил-ACP (ацил-переносчик белка) , которая ингибируется изониазидом и родственными соединениями, а также антисептическим агентом триклозаном . [ 13 ]
Один из предполагаемых механизмов действия заключается в том, что, во-первых, тиоловая группа FabF Cys163 активируется посредством дипольного момента спирали N-альфа-3, что снижает pKa . [ 14 ] Нуклеофильность Cys163 цистеина образованной усиливается за счет оксианионной дырки, амидами цепи основной и Phe400.
В комплексе кристаллической структуры C163Q с платенсимицином использовался мутант , который давал 50-кратное увеличение кажущегося связывания. Gln163 Остаток прилегает к карбоксилату платенсимицина, но не образует специфической водородной связи . Непосредственная близость карбоксилата платенсимицина (предположительно являющегося анионом ) к анионному тиолу Cys163 в ферменте дикого типа может указывать на причину увеличения связывания мутанта C163Q. Второй набор остатков, заслуживающий внимания, включает His303 и His340, которые играют роль в механизме декарбоксилирования малонильной группы . В частности, His303 активирует структурированную воду , атакующую карбоксилат поступающего малонил-АСР. [ 15 ] Кристаллическая структура FabF также демонстрирует, что His340 образует водородную связь между амидным азотом Leu342 и N-дельта-атомом имидазольного кольца, что означает, что неподеленная пара должна находиться на этом атоме. В кристаллической структуре платенсимицина структурированная вода, прилегающая к His303, больше не присутствует, что может указывать на альтернативное электронное состояние этого остатка. Существует большая вероятность того, что His303 будет представлять собой катион, способный образовывать ионное взаимодействие с группой бензойной кислоты платенсимицина.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Рудольф, Джеффри Д.; Донг, Ляо-Бин; Шен, Бен (2017). «Платенсимицин и платенцин: вдохновение для химии, биологии, энзимологии и медицины» . Биохимическая фармакология . 133 : 139–151. дои : 10.1016/j.bcp.2016.11.013 . ПМК 5410400 . ПМИД 27865713 .
- ^ Ван, Цзюнь; Суассон, Стивен М.; Сингх, Шео; и др. (2006). «Платензимицин — селективный ингибитор FabF с мощными антибиотическими свойствами» . Природа . 441 (7091): 358–61. Бибкод : 2006Natur.441..358W . дои : 10.1038/nature04784 . ПМИД 16710421 . S2CID 4329677 . Проверено 17 мая 2020 г.
- ^ Маналлак, Дэвид Т.; Кросби, IT; Хахам, Ю; Капуано, Б (2008). «Платенсимицин: многообещающий противомикробный препарат, направленный на синтез жирных кислот» . Современная медицинская химия . 15 (7): 705–10. дои : 10.2174/092986708783885255 . ПМИД 18336284 . Проверено 17 мая 2020 г.
- ^ Николау, КЦ; Ли, Анг; Эдмондс, Дэвид Дж. (2006). «Тотальный синтез платенсимицина». Angewandte Chemie, международное издание . 45 (42): 7086–90. дои : 10.1002/anie.200603892 . ПМИД 17013803 .
- ^ Герат, Китсири Б.; Аттигалле, Атула Б.; Сингх, Шео Б. (2007). «Биосинтетические исследования платензимицина». Журнал Американского химического общества . 129 (50): 15422–3. дои : 10.1021/ja0758943 . ПМИД 18034483 .
- ^ Смански, Майкл Дж.; Петерсон, Райан М.; Райски, Скотт Р.; Шен, Бен (2009). «Сконструированные штаммы Streptomyces Platensis, которые сверхпродуцируют антибиотики платенсимицин и платенцин» . Антимикробные средства и химиотерапия . 53 (4): 1299–1304. дои : 10.1128/aac.01358-08 . ПМК 2663125 . ПМИД 19164156 .
- ^ Краусс, Юрген; Кнорр, Вероника; Манхардт, Вера; Шеффельс, Стефани; Брахер, Франц (2008). «Синтез аналогов платенсимицина и их антибиотическая активность». Архив аптеки . 341 (6): 386–92. дои : 10.1002/ardp.200700177 . ПМИД 18442030 . S2CID 3002538 .
- ^ Лу, Х.; Ты, К. (2010). «Последние достижения в области платенсимицина: потенциального противомикробного средства». Современная медицинская химия . 17 (12): 1139–55. дои : 10.2174/092986710790827852 . ПМИД 20158476 .
- ^ С. В. Уайт, Дж. Чжэн, YX М. Чжан и К. О. Рок, Анну. Преподобный Биохим. 2005 , 74 , 791-831.
- ^ С. Смит, А. Витковски и А. К. Джоши, Prog. Липид Рес. 2003 , 42 , 289-317.
- ^ WP Ревилл, М. Дж. Бибб, А. К. Шой, Х. Дж. Кизер и Д. А. Хопвуд, J. Bacteriol. , 2001 , 183 , 3526-30.
- ^ Хабих, Дитер; фон Нуссбаум, Франц (2006). «Платензимицин, новый антибиотик и «претендент на супербактерии» от природы». ХимМедХим . 1 (9): 951–4. дои : 10.1002/cmdc.200600145 . ПМИД 16952137 .
- ^ Райт, Х. Тони; Рейнольдс, Кевин А. (2007). «Антибактериальные мишени в биосинтезе жирных кислот» . Современное мнение в микробиологии . 10 (5): 447–53. дои : 10.1016/j.mib.2007.07.001 . ПМК 2271077 . ПМИД 17707686 .
- ^ AC Price, CO Rock, SW White, J. Bacteriol., 2003 , 185 , 4136-43.
- ^ Ю М. Чжан, Дж. Херлберт, С. В. Уайт, К. О. Рок, J. Biol. хим. 2006 , 281 , 17390-99.