H19 (ген)

H19
Идентификаторы
Псевдонимы	H19 , BWS, LINC00008, ASM1, NCRNA00008, импринтированный материнский транскрипт, D11S813E, MIR675HG, импринтированный материнский транскрипт (некодирующий белок), H19 импринтированный материнский транскрипт, WT2, PRO2605, ASM
Внешние идентификаторы	Опустить : 103280 ; Генные карты : H19 ; ОМА : H19 – ортологи
showМестоположение гена ( человек )
Chr.	Chromosome 11 (human)
End	2,001,470 bp
show экспрессии РНК Характер
	Top expressed in
	placenta; ; muscle of thigh; ; apex of heart; ; right adrenal cortex; ; gastrocnemius muscle; ; left adrenal cortex; ; skeletal muscle tissue; ; left uterine tube; ; left ventricle; ; canal of the cervix;
	n/a
	More reference expression data
	More reference expression data
hideОртологи
	283120
	н/д
	ENSG00000130600 ; ENSG00000288237
	н/д
	н ; а
	н/д
	н/д
	н/д
	н/д
	н/д
	Викиданные
Просмотр/редактирование человека

H19 — это ген длинной некодирующей РНК , обнаруженный у людей и в других местах. H19 играет роль в негативной регуляции (или ограничении) массы тела и пролиферации клеток . ^{[ 3 ]} Этот ген также играет роль в формировании некоторых видов рака и в регуляции экспрессии генов . ^{[ 4 ]}

Ген H19 экспрессируется исключительно на одном родительском аллеле в результате явления, известного как импринтинг . ^{[ 5 ]} только H19 транскрибируется с аллеля , унаследованного по материнской линии ; отцовский аллель H19 не выражен. ^{[ 6 ]} H19 был впервые назван ASM (взрослые скелетные мышцы) из-за его экспрессии во взрослых скелетных мышцах («ASM») у крыс. ^{[ 7 ]} H19 также известен как BWS, поскольку аберрантная экспрессия H19 может быть вовлечена в синдром Беквита-Видемана («BWS»), а также синдром Сильвера-Рассела . ^{[ 8 ]} Эпигенетические нарушения регуляции импринтированного гена H19 в сперме наблюдались в связи с мужским бесплодием . ^{[ 9 ]}

Характеристика гена

Ген H19 содержит 3 сайта связывания Sp1 , однако эти 3 сайта присутствуют в части последовательности, которая не проявила транскрипционной активности в анализах делеции. ^{[ 10 ]} В результате ожидается, что эти сайты связывания Sp1 не будут вносить большого вклада в регуляцию транскрипции гена H19. Последовательность гена H19 также содержит сайты связывания для C/EBP . семейства транскрипционных факторов ^{[ 10 ]} Один из этих сайтов связывания транскрипционного фактора C/EBP также содержит сайт CpG. ^{[ 10 ]} Метилирование in vitro этого сайта CpG на конструкции ДНК сильно ингибировало транскрипцию гена H19. ^{[ 10 ]}

В клеточных линиях, полученных из хориокарциномы человека, Kopf et al. обнаружили, что транскрипция H19 находилась под одновременным контролем как 5'-верхней, так и 3'-нижней области. ^{[ 11 ]} Копф и др. предположили, что в этой одновременной и двунаправленной регуляции H19 может участвовать член семейства транскрипционных факторов AP2 . ^{[ 11 ]}

Также было показано, что транскрипция гена H19 активируется присутствием транскрипционного фактора E2F1 . ^{[ 12 ]}^{[ 13 ]}

РНК-продукт

Ген H19 кодирует продукт РНК размером 2,3 т.п.н. ^{[ 14 ]} Он транскрибируется РНК-полимеразой II, подвергается сплайсингу и полиаденилированию , но, по-видимому, не транслируется. ^{[ 15 ]}

После многих исследований исследователи наконец пришли к выводу, что конечным продуктом гена H19 является цепь РНК по следующим причинам:

Продукт РНК H19 эволюционно консервативен на уровне нуклеотидов у человека и грызунов. ^{[ 16 ]}
Не существует известной открытой рамки считывания; мРНК H19 содержит стоп-кодоны во всех трех рамках считывания. ^{[ 15 ]}
Версия кДНК человеческого H19 не содержит коротких интронов, характерных для импринтированных генов. ^{[ 16 ]}
Хотя последовательность РНК была высококонсервативной в эволюционном отношении, на аминокислотном уровне консервация полностью отсутствовала. ^{[ 16 ]}
Анализ свободной энергии (термодинамики) последовательности РНК H19 выявил множество возможных вторичных структур РНК, включая 16 спиралей и различные шпильки. ^{[ 16 ]}
Гибридизация РНК H19 in situ показала, что она локализуется в цитоплазматической рибонуклеопротеиновой частице, что привело некоторых к предположению, что РНК H19 действует как риборегулятор . ^{[ 17 ]}

Эксперименты по потере функции и сверхэкспрессии H19 выявили две вещи:

Потеря H19 не смертельна для мышей ^{[ 18 ]}
Сверхэкспрессия H19 является доминантной и летальной мутацией. ^{[ 14 ]}

Мыши с потерей функции H19 демонстрируют фенотип избыточного роста, сходный с младенцами с BWS . ^{[ 18 ]} Это заставило исследователей предположить, что, возможно, единственной функцией экспрессии РНК H19 является регулирование экспрессии IGF2 (фактора роста инсулина 2). ^{[ 18 ]} За избыточный рост может быть ответственна сверхэкспрессия IGF2, и обычно IGF2 экспрессируется в отсутствие H19. Мышиные эмбрионы, сверхэкспрессирующие H19, имеют тенденцию умирать между 14-м эмбриональным днем и рождением. ^{[ 14 ]} Брунков и др. предположили две причины летальности сверхэкспрессии H19 у эмбриональных мышей:

Сверхэкспрессия H19 в тканях, где он обычно экспрессируется (например, в печени и кишечнике), привела к его летальному эффекту. ^{[ 14 ]}
- Это означает, что дозировка гена H19 находится под строгим контролем у плода.
Экспрессия H19 в тканях, где он обычно не экспрессируется (например, в мозге), привела к его летальному эффекту. ^{[ 14 ]}

Временная шкала выражения

В ранних плацентах (6–8 недель беременности) экспрессируются оба родительских аллеля H19 (материнский и отцовский). ^{[ 19 ]}^{[ 20 ]}

После 10 недель беременности и в доношенной плаценте наблюдается исключительная экспрессия H19 из материнской хромосомы. ^{[ 19 ]}^{[ 20 ]} У эмбриона материнская экспрессия H19 присутствует в энтодермальных и мезодермальных тканях. ^{[ 14 ]} Регулируемая экспрессия H19 от биаллельной до моноаллельной на протяжении всего эмбрионального развития предполагает, что регуляция важна для роста эмбриональных и внеэмбриональных тканей. ^{[ 19 ]} Сразу после рождения экспрессия H19 снижается во всех тканях, за исключением скелетных мышц. ^{[ 14 ]}

Исследования Таноса и др. предполагают, что накопление РНК H19 в клетках скелетных мышц происходит исключительно за счет стабилизации этой РНК в мышечных клетках во время дифференцировки. ^{[ 21 ]}

У женщин H19 экспрессируется постнатально в период полового созревания и беременности в молочных железах и в матке во время беременности. ^{[ 22 ]}

Исследование Шошани и др. предполагает, что H19 продолжает экспрессироваться в больших количествах в печени после рождения, особенно в диплоидных гепатоцитах. ^{[ 23 ]}

Эпигенетика

Предполагается, что геномный импринтинг возник из-за противоречивых интересов материнских и отцовских генов во время беременности. ^{[ 24 ]}

Во время беременности отец хочет, чтобы мать посвятила как можно больше своих ресурсов росту (приношению пользы) его потомства. ^{[ 24 ]} Однако в течение одной и той же беременности мать хочет сохранить как можно больше своих ресурсов для будущих родов, не ставя под угрозу здоровье ребенка (детей), которого она вынашивает в настоящее время. ^{[ 24 ]}

H19 содержит дифференциально метилированную область, которая также является областью контроля импринтинга. Эта область контроля импринтинга дифференциально метилирована по своим CpG в соответствии с родительским наследованием. Обычно отцовская копия H19 метилирована и молчат, тогда как материнская копия гипометилирована или неметилирована и экспрессируется в потомственных клетках. Метилирование промотора H19 отрицательно коррелирует с экспрессией H19. ^{[ 25 ]}

Когда метилирование промотора достигает 100%, экспрессия H19 на этом промоторе приближается к 0. ^{[ 25 ]} В то же время, когда экспрессия H19 снижается, увеличивается экспрессия IGF2, соседнего гена на хромосоме 11. ^{[ 25 ]}

Клетки, обработанные азадом, деметилирующим агентом, растут гораздо медленнее, чем клетки, культивируемые в отсутствие азада. ^{[ 25 ]} В то же время в присутствии Азада экспрессия H19 увеличивается, а экспрессия IGF2 снижается. ^{[ 25 ]} Снижение экспрессии IGF2 может быть причиной замедления роста клеток, обработанных Азадом. Кроме того, в клеточной линии карциномы мочевого пузыря мыши, где трансфекция конструкции ДНК человека H19 приводит к высокой экспрессии H19, метилирование промотора H19 снижает экспрессию H19. ^{[ 20 ]} Отцовский аллель H19, который остается молчащим после рождения, демонстрирует увеличение метилирования CpG в его промоторе со временем беременности у плода. ^{[ 20 ]} Кажется убедительным, что ген H19 эпигенетически контролируется посредством метилирования, при этом метилирование на одном аллеле или вблизи него предотвращает экспрессию этого аллеля. Кроме того, на основании результатов Banet et al. , похоже, что функциональный импринтинг H19 происходит во время раннего развития плаценты. ^{[ 20 ]}

мужчин наблюдалась потеря метилирования импринтированного гена H19, связанная с MTHFR промотора гена гиперметилированием Кроме того, в образцах спермы бесплодных . ^{[ 9 ]} Аналогично, область CTCF -связывающего сайта 6 H19 также может быть гипометилирована с помощью MTHFR промотора гена гиперметилирования . ^{[ 9 ]}

Репликация

Общей характеристикой импринтированных генов является асинхронная репликация во время фазы синтеза ДНК митотического цикла. ^{[ 16 ]} Репликация двух аллелей одного и того же гена может различаться в зависимости от того, от какого родителя произошла аллель. ^{[ 16 ]} На хромосоме 11p15 человека метилированный отцовский аллель H19 реплицируется рано в S-фазе, тогда как гипометилированный материнский аллель реплицируется позже. ^{[ 16 ]} Исследования Bergstrom et al. определили, что позднее реплицирующийся материнский аллель H19 связан с CTCF и что именно это связывание с CTCF определяет время репликации H19. ^{[ 16 ]}

Как онкоген

Доказательства идентификации H19 как онкогена:

Сверхэкспрессия H19, по-видимому, важна для развития рака пищевода и колоректального рака. клеток ^{[ 26 ]}
Клетки, экспрессирующие H19, способны образовывать более крупные колонии на мягком агаре в анализах роста, не зависящих от фиксации, по сравнению с контролем. ^{[ 27 ]}
Снижение уровня регуляции H19 в клетках рака молочной железы и легких снижает их клоногенность и рост, зависящий от закрепления. ^{[ 28 ]}
Подкожное введение H19 мышам способствовало прогрессированию опухоли ^{[ 27 ]}
Опухоли, образовавшиеся в результате инъекции мышам клеток карциномы мочевого пузыря, экспрессируют H19; до инъекции эти клетки карциномы мочевого пузыря не экспрессировали H19. ^{[ 29 ]}
Эктопическая экспрессия H19 in vivo усиливает туморогенный потенциал клеток карциномы. ^{[ 30 ]}
c-Myc, онкоген, который действует как регулятор транскрипции генов, индуцирует экспрессию H19. ^{[ 28 ]}
Нокаут H19 при гипоксическом стрессе снижает р57. индукцию ^{[ 30 ]}

Доказательства против идентификации H19 как онкогена:

Количество РНК H19, трансфицированной в клетки рака молочной железы, не влияло на пролиферацию клеток, время клеточного цикла или рост, зависящий от закрепления. ^{[ 27 ]}
Опухорогенные мезенхимальные стволовые клетки экспрессируют высокие уровни H19 по сравнению с неопухолевыми мезенхимальными стволовыми клетками. Нокдаун H19 в онкогенных клетках значительно снижает их способность к образованию опухолей. ^{[ 23 ]}

Как ген онкофетальной РНК

Определение онкофетального гена:

Ген, экспрессируемый в опухолях, возникающих из тканей, которые экспрессируют этот ген в жизни плода. ^{[ 31 ]}

H19, хотя и обладает онкогенными свойствами, лучше всего определить как ген онкофетальной РНК, потому что:

Конечным продуктом гена H19 является РНК. ^{[ 31 ]}
H19 высоко экспрессируется пренатально и снижается постнатально. ^{[ 19 ]}
Постнатально H19 экспрессируется на высоких уровнях в раковых клетках. ^{[ 14 ]}

Роль в раке

Повышенная экспрессия H19 обнаружена при следующих видах рака: новообразования коры надпочечников, хориокарциномы, гепатоцеллюлярные карциномы, рак мочевого пузыря, серозный эпителиальный рак яичников, карциномы головы и шеи, рак эндометрия, рак молочной железы, острый Т-клеточный лейкоз/лимфома, опухоль Вильмса , зародыш яичка. клеточный рак, рак пищевода и рак легких. ^{[ 12 ]}^{[ 19 ]}^{[ 20 ]}^{[ 21 ]}^{[ 25 ]}^{[ 32 ]}^{[ 33 ]}^{[ 34 ]}^{[ 35 ]}

Нестабильность генома

Целостность клеточной ДНК часто нарушается при раке. Нестабильность генома может относиться к накоплению дополнительных копий ДНК/хромосом, хромосомным транслокациям, хромосомным инверсиям, хромосомным делециям, одноцепочечным разрывам ДНК, двухцепочечным разрывам ДНК, интеркаляции чужеродных веществ в двойную спираль ДНК или любым аномальным изменения в третичной структуре ДНК, которые могут вызвать либо потерю ДНК, либо неправильную экспрессию генов. Похоже, что экспрессия H19 тесно связана с плоидностью клетки. Диплоидные клетки печени экспрессируют высокие уровни H19, тогда как фракция полиплоидных клеток не экспрессирует H19. Кроме того, диплоидные мезенхимальные стволовые клетки экспрессируют более высокие уровни H19 по сравнению с полиплоидными мезенхимальными стволовыми клетками. Нокдаун H19 приводит к усилению полиплоидизации мезенхимальных стволовых клеток, а индуцированная полиплоидия приводит к снижению экспрессии H19, обеспечивая прямую связь между экспрессией H19 и количеством ДНК внутри клетки. ^{[ 23 ]}

Адренокортикальные новообразования

В отличие от большинства других видов рака, новообразования коры надпочечников, по-видимому, имеют пониженную экспрессию H19. Чтобы определить возможную причину снижения регуляции H19, Gao et al. изучили метилирование 12 сайтов CpG в промоторе H19 в нормальных, гиперплазии, аденоме и карциноме надпочечников. Они обнаружили, что в карциномах наблюдается большее метилирование CpG, чем в нормальных, гиперплазии и аденоме надпочечников. ^{[ 25 ]} Следовательно, нормальная экспрессия H19 была обнаружена в нормальных и гиперплазированных надпочечниках, но в карциномах и, что удивительно, в аденомах наблюдалась более низкая экспрессия H19, которая сочеталась с обнаруживаемой (повышенной) экспрессией IGF2. ^{[ 25 ]}

Наличие экспрессии РНК IGF2, когда РНК H19 была подавлена, предоставляет дополнительные доказательства того, что экспрессия IGF2 тесно связана и зависит от отсутствия экспрессии H19. Кроме того, потеря H19 при раке надпочечников может указывать на супрессорную активность H19, что привело Gao et al. предположить, что потеря H19 и последующее увеличение IGF2 могут быть вовлечены в индукцию рака надпочечников . Хотя Гао и др. обнаружили, что не было ни одного сайта метилирования CpG, который был бы более важен, чем другие, в подавлении экспрессии H19. Они обнаружили, что увеличение метилирования CpG при карциномах надпочечников соответствует образцу метилирования нормальных надпочечников, гиперплазии и аденомы. Средний процент метилирования CpG H19 достигал максимума в сайтах 9 и 10 в нормальных надпочечниках, гиперплазии, аденоме и карциноме, а самый низкий средний процент метилирования CpG H19 опускался в сайте 7 в нормальных надпочечниках, гиперплазии, аденоме и карциноме.

Средний процент метилирования CpG H19 в сайтах 13 и 14 после сайта начала транскрипции незначителен между нормальными, гиперплазией, аденомой и карциномой надпочечников. Это связано с тем, что предполагается, что метилирование CpG после сайта начала транскрипции мешает работе РНК-полимеразы II во время транскрипции. Еще одним интересным моментом является значительная разница в метилировании CpG в участке 11 между нормальными и гиперплазией надпочечников. Средний процент метилирования CpG в участке 11 для гиперплазии и аденомы надпочечников значительно отличается от такового для нормальных надпочечников и карциномы надпочечников, что привело Gao et al. предположить, что сайт 11 представляет собой начальный метилированный CpG, который в конечном итоге приводит к широко распространенному метилированию промотора H19. ^{[ 25 ]}

Хориокарциномы

Хориокарциномы , в отличие от карцином надпочечников, имеют повышенную экспрессию H19 и пониженную экспрессию IGF2. ^{[ 19 ]} Однако повышенная экспрессия H19 произошла от полностью метилированных аллелей. ^{[ 19 ]} Хориокарциномы, удаленные хирургическим путем у пациентов-людей, также обнаружили сильно метилированный промотор H19 с повышенной экспрессией H19. ^{[ 19 ]} Это побудило исследователей Arima et al. предположить, что в случаях хориокарциномы промотор H19 был мутирован, что позволило ему преодолеть транскрипционную репрессию метилирования промотора CpG.

Гепатоцеллюлярная карцинома

При гепатоцеллюлярной карциноме экспрессия H19 и IGF2 обычно меняется с моноаллельной на биаллельную. ^{[ 30 ]} В исследованиях in vitro культивирование клеточных линий гепатоцеллюлярной карциномы в условиях гипоксии повышало экспрессию H19. ^{[ 30 ]} Неизвестно, является ли потеря импринтинга промотора H19 характеристикой гепатоцеллюлярной карциномы, поскольку некоторые клеточные линии демонстрируют потерю импринтинга, а другие - нет.

Рак мочевого пузыря

Слизистая оболочка мочевого пузыря является одной из тканей, которые пренатально экспрессируют высокие уровни РНК H19. ^{[ 35 ]} При раке мочевого пузыря уровень H19 также повышен и присутствует на большинстве стадий. ^{[ 20 ]} Присутствие РНК H19 было наиболее выраженным при карциномах мочевого пузыря (взятых in situ), которые имеют тенденцию быстро прогрессировать в инвазивный рак, а также в инвазивные переходно-клеточные карциномы. ^{[ 36 ]}

В образцах карциномы мочевого пузыря наблюдалась потеря импринтинга в локусах H19. ^{[ 29 ]} Верхау и др. исследовали различные полиморфизмы гена H19 и обнаружили, что некоторые гетерозиготные полиморфизмы SNP, такие как rs2839698 TC, были связаны со снижением риска развития немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря, а также рака мочевого пузыря в целом; однако эта ассоциация исчезла для гомозигот (CC). ^{[ 37 ]}

Рак эндометрия/яичников

В нормальной ткани эндометрия экспрессия H19 отсутствует; однако при раке эндометрия экспрессируется H19. ^{[ 21 ]} Уровень экспрессии РНК H19 в эпителиальных клетках эндометрия увеличивается по мере утраты тканевой дифференцировки при раке эндометрия. ^{[ 21 ]}

При раке яичников 75% низкозлокачественных опухолей и 65% инвазивных карцином яичников являются положительными по РНК H19. ^{[ 32 ]}

Рак молочной железы

Нормальная ткань молочной железы не экспрессирует РНК H19, за исключением периода полового созревания и беременности в молочных железах. ^{[ 38 ]}

Однако при раке молочной железы 72,5% аденокарцином молочной железы, изученных Adriaenssens et al. продемонстрировали повышенную экспрессию H19 по сравнению с нормальной тканью молочной железы. Из тканей с повышенным уровнем экспрессии H19 92,2% составляют стромальные клетки и только 2,9% — эпителиальные клетки . ^{[ 38 ]} Исследования Берто и др. также обнаружили, что сверхэкспрессия H19 в клетках рака молочной железы способствует пролиферации. ^{[ 13 ]} Экспрессия H19 в этих клетках также не зависит от белка-супрессора опухоли p53 и маркера клеточного цикла Ki-67 . ^{[ 38 ]} Однако присутствия белка-супрессора опухоли pRb и фактора транскрипции E2F6 достаточно для подавления экспрессии H19 в клетках рака молочной железы. ^{[ 13 ]}

В экспериментах, проведенных Дойлом и соавт. , было обнаружено, что MCF-7, клеточная линия аденокарциномы молочной железы, ^{[ 39 ]} не экспрессировал ген H19; однако сублиния MCF-7 с фенотипом множественной лекарственной устойчивости, MCF-7/AdrVp, имела повышенную регуляцию H19. ^{[ 34 ]} Любопытно, что мутантные ревертантные клетки MCF-7/AdrVp, потерявшие множественную лекарственную устойчивость и ставшие чувствительными к лекарствам, также потеряли экспрессию H19. ^{[ 34 ]} Лекарственно-устойчивые клетки MCF-AdrVp не экспрессируют сверхэкспрессию P-гликопротеина , откачивающего насоса клеточной мембраны, обычно встречающегося в клетках с множественной лекарственной устойчивостью; вместо этого они сверхэкспрессируют мембранный гликопротеин p95 массой 95 кДа. ^{[ 34 ]} p95, или NCA-90, связан с карциноэмбриональными антигенами , которые, как было обнаружено Kawaharata et al., снижают токсичность лекарств. ^{[ 40 ]}^{[ 41 ]}

NCI-H1688, линия клеток карциномы легких человека, проявляющая множественную лекарственную устойчивость, также сверхэкспрессирует р95 (NCA-90) и H19. ^{[ 34 ]} Не было обнаружено никаких других клеточных линий с фенотипом множественной лекарственной устойчивости, которые сверхэкспрессировали бы p95 (NCA-90) в сочетании с H19. ^{[ 34 ]}

Рак гортани

H19 сверхэкспрессируется в плоскоклеточном раке гортани, который рецидивирует, по сравнению с теми, которые не рецидивируют. В пилотном исследовании, направленном на разработку прогностического классификатора для этого рака, H19 оказался самым сильным предиктором рецидива. Он был сверхэкспрессирован при раке, который позже развил местный или отдаленный рецидив. Его экспрессия не коррелировала с экспрессией IGF2, а сверхэкспрессия H19 вряд ли является простым следствием потери импринтинга локуса, содержащего H19 и IGF2. ^{[ 42 ]}

Опухоль Вильмса

Опухоль Вильмса — это рак почки, который чаще всего возникает в детстве. Сообщалось о связи с H19. ^{[ 43 ]}

Участие в сигнальных путях

Точная роль РНК H19 внутри клетки в настоящее время неизвестна. Существуют различные известные вещества и условия, которые, как известно, активируют транскрипцию H19, и существуют различные известные эффекты РНК H19 на активность/статус клеточного цикла, хотя точно, как РНК H19 оказывает эти эффекты, до сих пор неизвестно.

Вышестоящие эффекторы – гормональная регуляция

Предыдущее исследование, проведенное Adriaenssens et al. на H19 коррелировал сверхэкспрессию H19 с наличием стероидных рецепторов. ^{[ 22 ]}

Дальнейшие исследования показали, что 17-β-эстрадиол , доминирующая форма эстрогена, и кортикостерон способны по отдельности стимулировать транскрипцию H19 в матке, тогда как присутствие прогестерона ингибирует этот эффект. ^{[ 22 ]} Тамоксифен является конкурентным связывателем рецептора эстрогена и часто используется при химиотерапевтическом лечении рака молочной железы. В то время как 17-β-эстрадиол сам по себе стимулировал транскрипцию H19 в клетках MCF-7, добавление тамоксифена ингибировало транскрипцию H19, демонстрируя предполагаемую роль гормонов в транскрипции H19. ^{[ 22 ]}

Последующие эффекты – ангиогенез, метаболизм, инвазия и миграция тканей.

Когда линию клеток рака мочевого пузыря T24P, которая не экспрессирует H19, трансфицировали конструкцией ДНК, экспрессирующей ген H19 под контролем промотора цитомегаловируса , в полученных клетках наблюдалось множество изменений по сравнению как с исходной клеточной линией T24P, так и с исходной клеточной линией T24P. конструкция антисмысловой ДНК H19 трансфицировала клеточную линию T24P. Хотя не было различий в пролиферации в 10% FCS (нормальное состояние) между тремя клеточными линиями, при выращивании в 0,1% FCS (голодная сыворотка) клетки, трансфицированные H19, сохраняли свою скорость роста, в то время как как контроль, так и антисмысловой H19 трансфицированные клетки снизили скорость пролиферации примерно на 50%. ^{[ 44 ]}

Когда индукцию р57 в 0,1% среде FCS измеряли в 3 клеточных линиях, как контрольные, так и антисмысловые клетки, трансфицированные антисмысловым H19, значительно повышали уровень р57; однако клетки, трансфицированные H19, показали значительное снижение уровня р57 в 0,1% FCS по сравнению с 10% FCS. ^{[ 44 ]} Кроме того, хотя экспрессия PCNA , необходимая для продвижения клеточного цикла за пределами S-фазы , была значительно снижена во всех трех клеточных линиях, снижение составило примерно 80-90% в контрольных и антисмысловых клетках, трансфицированных антисмысловым H19, и только в 30 % в клетках, трансфицированных H19. ^{[ 44 ]}

Исследование различий в экспрессии генов между трансфицированными клетками H19 и антисмысловыми трансфицированными клетками H19 показало, что активировались следующие гены: uPar , c-src киназа, тирозинкиназа 2, активируемая митогеном протеинкиназа, тирозинкиназа 2 , c- jun , JNK1, Янус-киназа 1 , TNF-a , интерлейкин-6 , гепарин-связывающий фактор роста, подобный фактору роста, молекула внутриклеточной адгезии 1, NF-κB , эфрин А4 и езрин . ^{[ 44 ]} Предполагается также, что ангиогенин и FGF18 могут быть потенциальными мишенями транскрипции РНК H19. ^{[ 30 ]} В результате функций и сигнальных путей, в которых участвуют гены, активирующие РНК H19, было высказано предположение, что РНК H19 играет решающую роль в тканевой инвазии, миграции и ангиогенезе при онкогенезе. ^{[ 44 ]}

Лоттин и др. также обнаружили, что сверхэкспрессия H19 положительно регулирует посттранскрипционный тиоредоксин . ^{[ 45 ]} Тиоредоксин — это белок, имеющий решающее значение для реакций восстановления-окисления, участвующих в метаболизме внутри клетки, и его высокие уровни часто обнаруживаются в раковых тканях, которые также сверхэкспрессируют РНК H19. ^{[ 45 ]}

ИФР2

Экспрессия H19 и IGF2 тесно связана, поскольку они экспрессируются в одних и тех же тканях во время развития плода, хотя и из разных родительских аллелей. ^{[ 18 ]}

Эта связанная экспрессия теряется только в случаях потери импринтинга (наследственное метилирование CpG) или мутации промотора. ^{[ 46 ]}

Гиперметилирование промотора H19 отцовского аллеля играет жизненно важную роль в обеспечении экспрессии отцовского аллеля IGF2. ^{[ 25 ]} У мышей с нулевым DNMT отцовский аллель IGF2 также подавляется, поскольку отцовский промотор H19 больше не метилируется и не репрессируется. ^{[ 18 ]} Причиной тесной связи экспрессии H19 и IGF2 может быть то, что они имеют один и тот же 3'-генный энхансер. ^{[ 18 ]} Когда этот 3'-энхансер был удален, исследователи Leighton et al. обнаружили снижение экспрессии РНК H19 и IGF2 в кишечнике, печени и почках; однако удаленный энхансер не повлиял на статус метилирования этих генов. ^{[ 18 ]} Предположения о том, почему H19 преимущественно активируется 3'-энхансером вместо IGF2, заключаются в том, что H19 имеет более сильный промотор, чем IGF2, и что ген H19 физически ближе к 3'-энхансерам, чем ген IGF2. ^{[ 47 ]}

Интересно отметить, что мыши, унаследовавшие удаленный материнский ген H19 и удаленный отцовский ген IGF2, были неотличимы от мышей дикого типа по весу при рождении и постнатальному росту. ^{[ 47 ]} Однако у мышей, унаследовавших только удаленный материнский ген H19, наблюдался соматический избыточный рост, в то время как у мышей, унаследовавших только удаленный отцовский ген IGF2, наблюдался соматический недоросток по сравнению с мышами дикого типа. ^{[ 47 ]} Это указывает на то, что потеря H19 не является летальной, экспрессия H19 управляет репрессией IGF2, а сверхэкспрессия IGF2 ответственна за фенотип избыточного роста, наблюдаемый при материнской наследственности удаленного гена H19. ^{[ 47 ]}

Терапия рака

Хотя функции РНК H19 в клетке до сих пор неясны, ее присутствие во многих типах клеток карциномы позволяет предположить, что ее можно использовать в качестве онкомаркера для первоначальной диагностики, рецидива рака и потенциального злокачественного новообразования. ^{[ 21 ]}^{[ 36 ]}^{[ 48 ]}

Генная терапия

Активация промотора H19 в раковых клетках (и его молчание в нормальных тканях) привела к предположению об использовании промотора H19 в генной терапии для управления экспрессией цитотоксических генов в онкогенных клетках. ^{[ 20 ]} Испытания генной терапии с использованием промотора H19 для управления экспрессией цитотоксических генов в настоящее время проходят на мышах. ^{[ 20 ]}

Открытие лекарств

Плазмида , состоящая из регуляторных последовательностей гена H19, которые управляют экспрессией «А»-цепи дифтерийного токсина (DT-A), проходит клинические испытания в качестве средства лечения поверхностного рака мочевого пузыря. ^{[ 49 ]} рак яичников ^{[ 50 ]} и рак поджелудочной железы. ^{[ 51 ]} Плазмида, обозначенная BC-819 (или DTA-H19), воплощает подход таргетной терапии, при котором плазмида проникает во все делящиеся клетки, но экспрессия DT-A запускается присутствием факторов транскрипции H19, обнаруженных только в опухолевых клетках. таким образом уничтожая опухоль, не затрагивая нормальные клетки.

В двухцентровом клиническом исследовании фазы I/IIa с увеличением дозы BC-819 для лечения поверхностного рака мочевого пузыря, ^{[ 52 ]} серьезных нежелательных явлений, связанных с плазмидой, не выявлено, а опухолевые реакции наблюдались более чем у 70% пациентов, в том числе у пациентов с еще не оптимизированной терапевтической дозой и режимом лечения.

BC-819 ранее тестировался на людях для лечения поверхностного рака мочевого пузыря, рака яичников и метастатического рака печени. Пациент с раком мочевого пузыря, который был кандидатом на радикальную цистэктомию во время лечения в 2004 году, не сообщил ни о рецидиве рака, ни о каких-либо побочных эффектах. ^{[ 52 ]} У пациентки с раком яичников на 50% снизилось количество белка-маркера рака яичников CA-125 в крови, а также значительно уменьшилось количество раковых клеток в асцитической жидкости. Пациента, страдающего метастатическим раком печени, лечили прямой инъекцией BC-819 в опухоль, при этом наблюдался значительный некроз опухоли.

Фармакогеномика

Хотя профиль экспрессии H19 при большинстве типов рака известен, роль РНК H19 во влиянии на реакцию раковых клеток на лекарственное лечение до сих пор неизвестна. Однако недавние исследования обнаружили экспрессию тиоредоксина и р95 (NCA-90) в раковых клетках, когда РНК H19 присутствует в больших количествах. ^{[ 34 ]}^{[ 45 ]} Эти знания могут привести к составлению более персонализированного плана лечения рака; например, экспрессия p95 в раковых клетках со сверхэкспрессией H19 может указывать на более высокую толерантность к токсичности лекарств, поэтому лечение рака у человека с высокими уровнями H19 (и p95) может больше фокусироваться на лучевой терапии или иммунотерапии, а не на химиотерапии.

Иммунотерапия

В настоящее время неизвестно, можно ли использовать экспрессию H19 для индукции противоракового ответа в иммунных клетках.

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с ENSG00000288237 GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000130600, ENSG00000288237 — Ensembl , май 2017 г.
^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Габори и др. (2009). «H19 действует как транс-регулятор импринтированной генной сети, контролирующей рост у мышей» (PDF) . Разработка . 136 (20): 3413–3421. дои : 10.1242/dev.036061 . ПМИД 19762426 .
^ «H19: импринтированный материнский транскрипт (некодирующий белок) (Homo sapiens)» . Энтрез Джин . Национальный центр биотехнологической информации . Проверено 6 июня 2008 г.
^ Чжан Ю, Тыко Б (апрель 1992 г.). «Моноаллельная экспрессия человеческого гена H19». Нат. Жене . 1 (1): 40–44. дои : 10.1038/ng0492-40 . ПМИД 1363808 . S2CID 35338859 .
^ Рахмилевиц Дж., Гошен Р., Ариэль И., Шнайдер Т., де Гроот Н., Хохберг А. (август 1992 г.). «Родительский импринтинг человеческого гена H19» . ФЭБС Летт . 309 (1): 25–28. дои : 10.1016/0014-5793(92)80731-У . ПМИД 1380925 . S2CID 22194553 .
^ Лейбович М.П., Нгуен В.К., Гросс М.С., Солхонн Б., Лейбович С.А., Бернхейм А. (ноябрь 1991 г.). «Ген ASM (взрослые скелетные мышцы) человека: экспрессия и хромосомное назначение 11p15». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 180 (3): 1241–1250. дои : 10.1016/S0006-291X(05)81329-4 . ПМИД 1953776 .
^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): ген H19 - 103280
^ Jump up to: ^а ^б ^с Ротондо Х.К., Селватичи Р., Ди Доменико М., Марси Р., Веске Ф., Тоньон М., Мартини Ф. (сентябрь 2013 г.). «Потеря метилирования импринтированного гена H19 коррелирует с гиперметилированием промотора гена метилентетрагидрофолатредуктазы в образцах спермы бесплодных мужчин» . Эпигенетика . 8 (9): 990–997. дои : 10.4161/epi.25798 . ПМЦ 3883776 . ПМИД 23975186 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Джинно Ю, Икеда Ю, Юн К, Мау М, Масузаки Х, Фукуда Х, Инузука К, Фудзисита А, Отани Ю, Окимото Т, Ишимару Т, Ниикава Н (июль 1995 г.). «Установление функционального импринтинга гена H19 в развивающейся плаценте человека». Нат. Жене 10 (3): 318–324. дои : 10.1038/ng0795-318 . ПМИД 7670470 . S2CID 34185893 .
^ Jump up to: ^а ^б Копф Э., Биби О., Айеш С. и др. (август 1998 г.). «Влияние ретиноевой кислоты на активацию промотора H19 человека 3'-нижней областью». ФЭБС Летт . 432 (3): 123–127. дои : 10.1016/S0014-5793(98)00841-2 . ПМИД 9720909 . S2CID 30015086 .
^ Jump up to: ^а ^б Такеучи С., Хофманн В.К., Цукасаки К. и др. (май 2007 г.). «Потеря импринтинга H19 при Т-клеточной лейкемии/лимфоме взрослых» . Бр. Дж. Гематол . 137 (4): 380–381. дои : 10.1111/j.1365-2141.2007.06581.x . ПМИД 17408396 . S2CID 46427539 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Берто Н., Лоттин С., Монте Д., Пинте С., Куатанненс Б., Колл Дж., Хондермарк Х., Курги Дж.Дж., Дугимон Т., Адриансенс Е. (август 2005 г.). «МРНК-подобная некодирующая РНК H19 способствует пролиферации клеток рака молочной железы посредством положительного контроля со стороны E2F1» . Ж. Биол. Хим . 280 (33): 29625–29636. дои : 10.1074/jbc.M504033200 . ПМИД 15985428 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час Брунков М.Е., Тилман С.М. (июнь 1991 г.). «Эктопическая экспрессия гена H19 у мышей вызывает пренатальную летальность» . Генс Дев . 5 (6): 1092–1101. дои : 10.1101/gad.5.6.1092 . ПМИД 2044956 .
^ Jump up to: ^а ^б Браннан К.И., Диз ЕС, Ингрэм Р.С., Тилман С.М. (январь 1990 г.). «Продукт гена H19 может функционировать как РНК» . Мол. Клетка. Биол . 10 (1): 28–36. дои : 10.1128/MCB.10.1.28 . ПМК 360709 . ПМИД 1688465 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час Бергстрем Р., Уайтхед Дж., Курукути С., Олссон Р. (февраль 2007 г.). «CTCF регулирует асинхронную репликацию импринтированного домена H19/Igf2» . Клеточный цикл . 6 (4): 450–454. дои : 10.4161/cc.6.4.3854 . ПМИД 17329968 .
^ Шиманский М., Эрдманн В.А., Барчишевский Дж. «Эврика – риборегуляторы: обзор» . База данных глав биологических наук . Ландес Бионаука. Архивировано из оригинала 6 июля 2007 г. Проверено 6 июня 2008 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Лейтон П.А., Саам-младший, Ингрэм Р.С., Стюарт К.Л., Тилман С.М. (сентябрь 1995 г.). «Удаление энхансера влияет как на экспрессию H19, так и на экспрессию Igf2» . Генс Дев . 9 (17): 2079–2089. дои : 10.1101/гад.17.09.2079 . ПМИД 7544754 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час Арима Т., Мацуда Т., Такаги Н., Уэйк Н. (январь 1997 г.). «Связь импринтинга IGF2 и H19 с развитием хориокарциномы». Рак Генет. Цитогенет . 93 (1): 39–47. дои : 10.1016/S0165-4608(96)00221-X . ПМИД 9062579 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я Банет Г., Биби О., Матук И. и др. (сентябрь 2000 г.). «Характеристика регуляторных последовательностей H19 человека и мыши». Мол. Биол. Представитель . 27 (3): 157–165. дои : 10.1023/А:1007139713781 . ПМИД 11254105 . S2CID 8842695 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Танос В., Ариэль И., Прус Д., Де-Грут Н., Хохберг А. (2004). «Экспрессия генов H19 и IGF2 в нормальном, гиперпластическом и злокачественном эндометрии человека». Межд. Дж. Гинекол. Рак . 14 (3): 521–525. дои : 10.1111/j.1048-891x.2004.014314.x . ПМИД 15228427 . S2CID 43533877 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Адриансенс Э., Лоттин С., Дугимон Т., Фокетт В., Колл Дж., Дюпуи Дж. П., Бойли Б., Курги Дж. Дж. (август 1999 г.). «Стероидные гормоны модулируют экспрессию гена H19 как в молочной железе, так и в матке» . Онкоген . 18 (31): 4460–4473. дои : 10.1038/sj.onc.1202819 . ПМИД 10442637 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Шошани О, Массалха Х, Шани Н, Каган С, Равид О, Мадар С, Трахтенброт Л, Лешковитц Д, Рехави Г, Зипори Д (декабрь 2012 г.). «Полиплоидизация мышиных мезенхимальных клеток связана с подавлением длинной некодирующей РНК H19 и снижением онкогенности» (PDF) . Исследования рака . 72 (24): 6403–6413. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-12-1155 . ПМИД 23047867 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Мур Т., Хейг Д. (февраль 1991 г.). «Геномный импринтинг в развитии млекопитающих: родительское перетягивание каната». Тенденции Жене . 7 (2): 45–49. дои : 10.1016/0168-9525(91)90230-Н . ПМИД 2035190 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж Гао Ж., Суппола С., Лю Дж., Хейккиля П., Янне Дж., Вотилайнен Р. (март 2002 г.). «Связь метилирования промотора H19 с экспрессией генов H19 и IGF-II в опухолях коры надпочечников» . Дж. Клин. Эндокринол. Метаб . 87 (3): 1170–1176. дои : 10.1210/jcem.87.3.8331 . ПМИД 11889182 .
^ Хиби К., Накамура Х., Хираи А., Фуджикаке Ю., Касаи Ю., Акияма С., Ито К., Такаги Х. (февраль 1996 г.). «Потеря импринтинга H19 при раке пищевода» . Рак Рез . 56 (3): 480–482. ПМИД 8564957 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Лоттин С., Адриансенс Э., Дюпрессуар Т., Берто Н., Монпелье С., Колл Дж., Дюгимон Т., Курги Дж.Дж. (ноябрь 2002 г.). «Сверхэкспрессия эктопического гена H19 усиливает туморогенные свойства клеток рака молочной железы». Канцерогенез . 23 (11): 1885–1895. doi : 10.1093/carcin/23.11.1885 . ПМИД 12419837 .
^ Jump up to: ^а ^б Барсайт-Лавджой Д., Лау С.К., Бутрос П.К., Хосрави Ф., Юришика И., Андрулис И.Л., Цао М.С., Пенн Л.З. (май 2006 г.). «Онкоген c-Myc напрямую индуцирует некодирующую РНК H19 путем аллель-специфического связывания, усиливая онкогенез» (PDF) . Рак Рез . 66 (10): 5330–5337. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-06-0037 . ПМИД 16707459 .
^ Jump up to: ^а ^б Элькин М, Шевелев А, Шульце Е, Тыкочинский М, Купер М, Ариэль И, Поде Д, Копф Е, де Гроот Н, Хохберг А (октябрь 1995 г.). «Экспрессия импринтированных генов H19 и IGF-2 при карциноме мочевого пузыря человека» . ФЭБС Летт . 374 (1): 57–61. дои : 10.1016/0014-5793(95)01074-О . ПМИД 7589512 . S2CID 21179965 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Матук И.Дж., ДеГрут Н., Мезан С., Айеш С., Абу-Лайл Р., Хохберг А., Галун Э. (2007). Вёльфль С. (ред.). «Некодирующая РНК H19 необходима для роста опухолей человека» . ПЛОС ОДИН . 2 (9): е845. Бибкод : 2007PLoSO...2..845M . дои : 10.1371/journal.pone.0000845 . ЧВК 1959184 . ПМИД 17786216 .
^ Jump up to: ^а ^б Ариэль И, Айеш С., Перлман Э.Дж., Пизов Г., Танос В., Шнайдер Т., Эрдманн В.А., Подех Д., Комитовски Д., Квасем А.С., де Гроот Н., Хохберг А (февраль 1997 г.). «Продуктом импринтированного гена H19 является онкофетальная РНК» . Мол. Патол . 50 (1): 34–44. дои : 10.1136/mp.50.1.34 . ПМК 379577 . ПМИД 9208812 .
^ Jump up to: ^а ^б Танос В., Прус Д., Айеш С., Вайнштейн Д., Тыкоцински М.Л., Де-Грут Н., Хохберг А., Ариэль I (июль 1999 г.). «Экспрессия импринтированной онкофетальной РНК H19 при эпителиальном раке яичников». Евро. Дж. Обстет. Гинекол. Репродукция. Биол . 85 (1): 7–11. дои : 10.1016/S0301-2115(98)00275-9 . ПМИД 10428315 .
^ Эль-Наггар А.К., Лай С., Такер С.А., Клейман Г.Л., Гепферт Х., Хонг В.К., Хафф В. (ноябрь 1999 г.). «Частая потеря импринтинга генов IGF2 и H19 при плоскоклеточном раке головы и шеи». Онкоген . 18 (50): 7063–7069. дои : 10.1038/sj.onc.1203192 . ПМИД 10597307 . S2CID 8775403 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Дойл Л.А., Ян В., Риши А.К., Гао Ю., Росс Д.Д. (июль 1996 г.). «Сверхэкспрессия гена H19 в атипичных клетках с множественной лекарственной устойчивостью, связанная с экспрессией мембранного гликопротеина массой 95 килодальтон» . Рак Рез . 56 (13): 2904–2907. ПМИД 8674037 .
^ Jump up to: ^а ^б Ариэль I, де Гроот Н, Хохберг А (март 2000 г.). «Экспрессия импринтированного гена H19 в эмбриогенезе и раке человека: онкофетальная связь». Являюсь. Дж. Мед. Жене . 91 (1): 46–50. doi : 10.1002/(SICI)1096-8628(20000306)91:1<46::AID-AJMG8>3.0.CO;2-I . ПМИД 10751088 .
^ Jump up to: ^а ^б Ариэль И, Люстиг О, Шнайдер Т, Пизов Г, Саппир М, Де-Грот Н, Хохберг А (февраль 1995 г.). «Импринтированный ген H19 как опухолевый маркер рака мочевого пузыря». Урология . 45 (2): 335–338. дои : 10.1016/0090-4295(95)80030-1 . ПМИД 7855987 .
^ Верхаег Г.В., Верклей Л., Вермюлен Ш., ден Хейер М., Витжес Дж.А., Кименей Л.А. (февраль 2008 г.). «Полиморфизмы гена H19 и риск рака мочевого пузыря». Евро. Урол . 54 (5): 1118–1126. дои : 10.1016/j.eururo.2008.01.060 . ПМИД 18262338 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Адриансенс Э., Дюмон Л., Лоттин С., Болле Д., Лепретр А., Делобель А., Буали Ф., Дюгимон Т., Колл Дж., Курги Дж.Дж. (ноябрь 1998 г.). «Сверхэкспрессия H19 в стромальных клетках аденокарциномы молочной железы связана с показателями опухоли и статусом стероидных рецепторов, но не зависит от экспрессии p53 и Ki-67» . Являюсь. Дж. Патол . 153 (5): 1597–1607. дои : 10.1016/S0002-9440(10)65748-3 . ПМЦ 1853398 . ПМИД 9811352 . Архивировано из оригинала 12 сентября 2003 г.
^ «Линия клеток молочной железы MCF-7» . Биология рака — База данных клеточных линий рака молочной железы . Онкологический центр доктора медицины Андерсона Техасского университета . Проверено 6 июня 2008 г.
^ Росс Д.Д., Гао Ю., Ян В., Лешик Дж., Шивели Дж., Дойл Л.А. (декабрь 1997 г.). «Мембранный гликопротеин массой 95 килодальтон, сверхэкспрессируемый в новых клетках рака молочной железы с множественной лекарственной устойчивостью, представляет собой NCA, неспецифический перекрестно реагирующий антиген карциноэмбрионального антигена» . Рак Рез . 57 (24): 5460–5464. ПМИД 9407950 .
^ Кавахарата Х, Хинода Ю, Ито Ф, Эндо Т, Оикава С, Накадзато Х, Имаи К (июль 1997 г.). «Снижение чувствительности клеток, трансфицированных кДНК карциноэмбрионального антигена, к адриамицину» . Межд. Дж. Рак . 72 (2): 377–382. doi : 10.1002/(SICI)1097-0215(19970717)72:2<377::AID-IJC29>3.0.CO;2-B . ПМИД 9219849 .
^ Миризола В., Мора Р., Эспозито А.И., Гуастини Л., Табаккьера Ф., Палеари Л., Амаро А., Анджелини Г., Деллепиан М., Пфеффер У., Салами А. (август 2011 г.). «Прогностический мультигенный классификатор плоскоклеточного рака гортани». Раковые письма . 307 (1): 37–46. дои : 10.1016/j.canlet.2011.03.013 . ПМИД 21481529 .
^ Куренс THH, Трегер Т.Д., Аль-Саади Р., Мур Л., Тран МГБ, Митчелл Т.Дж., Тугнейт С., Теванесан С., Янг М.Д., Оливер Т.Р.В., Оствин М., Коллорд Г., Тарпи PS, Кейган А., Хукс Ю., Брум М. , Рейнольдс BC, Бароне Дж., Андерсон Дж., Йоргенсен М., Берк Г.А., Виссер Дж., Николсон Дж.С., Смелдерс Н., Муштак I, Стюарт Г.Д., Кэмпбелл П.Дж., Ведж Д.К., Мартинкорена I, Рэмплинг Д., Хук Л., Уоррен А.Ю., Коулман Н., Чоудхури Т., Себире Н., Дрост Дж., Саеб-Парси К., Страттон М.Р., Страатхоф К., Причард-Джонс К., Бехджати С. (2019)Эмбриональные предшественники опухоли Вильмса. Наука 366(6470):1247-1251
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Айеш С., Матук И., Шнайдер Т., Охана П., Ластер М., Аль-Шареф В., Де-Грут Н., Хохберг А. (октябрь 2002 г.). «Возможная физиологическая роль РНК H19». Мол. Карциног . 35 (2): 63–74. дои : 10.1002/mc.10075 . ПМИД 12325036 . S2CID 38724288 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Лоттин С., Веркуттер-Эдуарт А.С., Адриансенс Э., Чешак Х., Лемуан Дж., Рудбараки М., Колл Дж., Хондермарк Х., Дугимонт Т., Курги Дж.Дж. (февраль 2002 г.). «Посттранскрипционная регуляция тиоредоксина с помощью H19 обеспечивает новую функцию мРНК-подобной некодирующей РНК». Онкоген . 21 (10): 1625–1631. дои : 10.1038/sj.onc.1205233 . ПМИД 11896592 . S2CID 29493356 .
^ Ким К.С., Ли Й.И. (ноябрь 1997 г.). «Двуаллельная экспрессия генов H19 и IGF2 при гепатоцеллюлярной карциноме». Рак Летт . 119 (2): 143–148. дои : 10.1016/S0304-3835(97)00264-4 . ПМИД 9570364 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Лейтон П.А., Ингрэм Р.С., Эггеншвилер Дж., Эфстратиадис А., Тилман С.М. (май 1995 г.). «Нарушение импринтинга, вызванное делецией области гена H19 у мышей». Природа . 375 (6526): 34–39. Бибкод : 1995Natur.375...34L . дои : 10.1038/375034a0 . ПМИД 7536897 . S2CID 2998931 .
^ Ариэль И, Сухайер М, Феллиг Ю, Пизов Г, Айеш С, Подех Д, Либде Б.А., Леви С, Бирман Т, Тыкоцински МЛ, де Гроот Н, Хохберг А (декабрь 2000 г.). «Импринтированный ген H19 является маркером раннего рецидива рака мочевого пузыря человека» . Мол. Патол . 53 (6): 320–323. дои : 10.1136/mp.53.6.320 . ПМК 1186987 . ПМИД 11193051 .
^ «Фаза 2b, исследование внутрипузырного применения DTA-H19/PEI у пациентов с поверхностным раком мочевого пузыря промежуточного риска» . ClinicalTrials.gov . Национальные институты здравоохранения США. 31 августа 2009 г. Проверено 14 января 2010 г.
^ «Фаза 1/2а исследования DTA-H19 при поздней стадии рака яичников с симптоматическим асцитом» . ClinicalTrials.gov . Национальные институты здравоохранения США. 03.12.2009 . Проверено 14 января 2010 г.
^ «Фаза 1/2a DTA-H19 у пациентов с опасным раком поджелудочной железы» . ClinicalTrials.gov . Национальные институты здравоохранения США. 09.11.2009 . Проверено 14 января 2010 г.
^ Jump up to: ^а ^б Сиди А.А., Оана П., Бенджамин С., Шалев М., Рэнсом Дж.Х., Ламм Д., Хохберг А., Лейбович I (декабрь 2008 г.). «Исследование маркерного повреждения фазы I/II внутрипузырной ДНК-плазмиды BC-819 в H19, чрезмерно экспрессирующей поверхностный рак мочевого пузыря, устойчивый к Bacillus Calmette-Guerin». Журнал урологии . 180 (6): 2379–2383. дои : 10.1016/j.juro.2008.08.006 . ISSN 0022-5347 . ПМИД 18950807 .

Внешние ссылки

Онлайн-менделевское наследование у человека (OMIM): ген H19 - 103280

[refGRCh38Ensembl-1] Jump up to: ^а ^б ^с ENSG00000288237 GRCh38: выпуск Ensembl 89: ENSG00000130600, ENSG00000288237 — Ensembl , май 2017 г.

[2] «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[3] Габори и др. (2009). «H19 действует как транс-регулятор импринтированной генной сети, контролирующей рост у мышей» (PDF) . Разработка . 136 (20): 3413–3421. дои : 10.1242/dev.036061 . ПМИД 19762426 .

[Entrez_Gene-4] «H19: импринтированный материнский транскрипт (некодирующий белок) (Homo sapiens)» . Энтрез Джин . Национальный центр биотехнологической информации . Проверено 6 июня 2008 г.

[Zhang-5] Чжан Ю, Тыко Б (апрель 1992 г.). «Моноаллельная экспрессия человеческого гена H19». Нат. Жене . 1 (1): 40–44. дои : 10.1038/ng0492-40 . ПМИД 1363808 . S2CID 35338859 .

[pmid1380925-6] Рахмилевиц Дж., Гошен Р., Ариэль И., Шнайдер Т., де Гроот Н., Хохберг А. (август 1992 г.). «Родительский импринтинг человеческого гена H19» . ФЭБС Летт . 309 (1): 25–28. дои : 10.1016/0014-5793(92)80731-У . ПМИД 1380925 . S2CID 22194553 .

[pmid1953776-7] Лейбович М.П., Нгуен В.К., Гросс М.С., Солхонн Б., Лейбович С.А., Бернхейм А. (ноябрь 1991 г.). «Ген ASM (взрослые скелетные мышцы) человека: экспрессия и хромосомное назначение 11p15». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 180 (3): 1241–1250. дои : 10.1016/S0006-291X(05)81329-4 . ПМИД 1953776 .

[OMIM-8] Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): ген H19 - 103280

[Rotondo_2013-9] Jump up to: ^а ^б ^с Ротондо Х.К., Селватичи Р., Ди Доменико М., Марси Р., Веске Ф., Тоньон М., Мартини Ф. (сентябрь 2013 г.). «Потеря метилирования импринтированного гена H19 коррелирует с гиперметилированием промотора гена метилентетрагидрофолатредуктазы в образцах спермы бесплодных мужчин» . Эпигенетика . 8 (9): 990–997. дои : 10.4161/epi.25798 . ПМЦ 3883776 . ПМИД 23975186 .

[Jinno-10] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Джинно Ю, Икеда Ю, Юн К, Мау М, Масузаки Х, Фукуда Х, Инузука К, Фудзисита А, Отани Ю, Окимото Т, Ишимару Т, Ниикава Н (июль 1995 г.). «Установление функционального импринтинга гена H19 в развивающейся плаценте человека». Нат. Жене 10 (3): 318–324. дои : 10.1038/ng0795-318 . ПМИД 7670470 . S2CID 34185893 .

[Kopf-11] Jump up to: ^а ^б Копф Э., Биби О., Айеш С. и др. (август 1998 г.). «Влияние ретиноевой кислоты на активацию промотора H19 человека 3'-нижней областью». ФЭБС Летт . 432 (3): 123–127. дои : 10.1016/S0014-5793(98)00841-2 . ПМИД 9720909 . S2CID 30015086 .

[Takeuchi-12] Jump up to: ^а ^б Такеучи С., Хофманн В.К., Цукасаки К. и др. (май 2007 г.). «Потеря импринтинга H19 при Т-клеточной лейкемии/лимфоме взрослых» . Бр. Дж. Гематол . 137 (4): 380–381. дои : 10.1111/j.1365-2141.2007.06581.x . ПМИД 17408396 . S2CID 46427539 .

[Berteaux-13] Jump up to: ^а ^б ^с Берто Н., Лоттин С., Монте Д., Пинте С., Куатанненс Б., Колл Дж., Хондермарк Х., Курги Дж.Дж., Дугимон Т., Адриансенс Е. (август 2005 г.). «МРНК-подобная некодирующая РНК H19 способствует пролиферации клеток рака молочной железы посредством положительного контроля со стороны E2F1» . Ж. Биол. Хим . 280 (33): 29625–29636. дои : 10.1074/jbc.M504033200 . ПМИД 15985428 .

[Brunkow-14] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час Брунков М.Е., Тилман С.М. (июнь 1991 г.). «Эктопическая экспрессия гена H19 у мышей вызывает пренатальную летальность» . Генс Дев . 5 (6): 1092–1101. дои : 10.1101/gad.5.6.1092 . ПМИД 2044956 .

[Brannan-15] Jump up to: ^а ^б Браннан К.И., Диз ЕС, Ингрэм Р.С., Тилман С.М. (январь 1990 г.). «Продукт гена H19 может функционировать как РНК» . Мол. Клетка. Биол . 10 (1): 28–36. дои : 10.1128/MCB.10.1.28 . ПМК 360709 . ПМИД 1688465 .

[Bergstrom-16] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час Бергстрем Р., Уайтхед Дж., Курукути С., Олссон Р. (февраль 2007 г.). «CTCF регулирует асинхронную репликацию импринтированного домена H19/Igf2» . Клеточный цикл . 6 (4): 450–454. дои : 10.4161/cc.6.4.3854 . ПМИД 17329968 .

[Riboregulators-17] Шиманский М., Эрдманн В.А., Барчишевский Дж. «Эврика – риборегуляторы: обзор» . База данных глав биологических наук . Ландес Бионаука. Архивировано из оригинала 6 июля 2007 г. Проверено 6 июня 2008 г.

[An_Enhancer-18] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Лейтон П.А., Саам-младший, Ингрэм Р.С., Стюарт К.Л., Тилман С.М. (сентябрь 1995 г.). «Удаление энхансера влияет как на экспрессию H19, так и на экспрессию Igf2» . Генс Дев . 9 (17): 2079–2089. дои : 10.1101/гад.17.09.2079 . ПМИД 7544754 .

[Arima-19] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час Арима Т., Мацуда Т., Такаги Н., Уэйк Н. (январь 1997 г.). «Связь импринтинга IGF2 и H19 с развитием хориокарциномы». Рак Генет. Цитогенет . 93 (1): 39–47. дои : 10.1016/S0165-4608(96)00221-X . ПМИД 9062579 .

[Banet-20] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я Банет Г., Биби О., Матук И. и др. (сентябрь 2000 г.). «Характеристика регуляторных последовательностей H19 человека и мыши». Мол. Биол. Представитель . 27 (3): 157–165. дои : 10.1023/А:1007139713781 . ПМИД 11254105 . S2CID 8842695 .

[H19-21] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Танос В., Ариэль И., Прус Д., Де-Грут Н., Хохберг А. (2004). «Экспрессия генов H19 и IGF2 в нормальном, гиперпластическом и злокачественном эндометрии человека». Межд. Дж. Гинекол. Рак . 14 (3): 521–525. дои : 10.1111/j.1048-891x.2004.014314.x . ПМИД 15228427 . S2CID 43533877 .

[Steroid-22] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Адриансенс Э., Лоттин С., Дугимон Т., Фокетт В., Колл Дж., Дюпуи Дж. П., Бойли Б., Курги Дж. Дж. (август 1999 г.). «Стероидные гормоны модулируют экспрессию гена H19 как в молочной железе, так и в матке» . Онкоген . 18 (31): 4460–4473. дои : 10.1038/sj.onc.1202819 . ПМИД 10442637 .

[Shoshani-23] Jump up to: ^а ^б ^с Шошани О, Массалха Х, Шани Н, Каган С, Равид О, Мадар С, Трахтенброт Л, Лешковитц Д, Рехави Г, Зипори Д (декабрь 2012 г.). «Полиплоидизация мышиных мезенхимальных клеток связана с подавлением длинной некодирующей РНК H19 и снижением онкогенности» (PDF) . Исследования рака . 72 (24): 6403–6413. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-12-1155 . ПМИД 23047867 .

[Moore-24] Jump up to: ^а ^б ^с Мур Т., Хейг Д. (февраль 1991 г.). «Геномный импринтинг в развитии млекопитающих: родительское перетягивание каната». Тенденции Жене . 7 (2): 45–49. дои : 10.1016/0168-9525(91)90230-Н . ПМИД 2035190 .

[Gao-25] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж Гао Ж., Суппола С., Лю Дж., Хейккиля П., Янне Дж., Вотилайнен Р. (март 2002 г.). «Связь метилирования промотора H19 с экспрессией генов H19 и IGF-II в опухолях коры надпочечников» . Дж. Клин. Эндокринол. Метаб . 87 (3): 1170–1176. дои : 10.1210/jcem.87.3.8331 . ПМИД 11889182 .

[Hibi-26] Хиби К., Накамура Х., Хираи А., Фуджикаке Ю., Касаи Ю., Акияма С., Ито К., Такаги Х. (февраль 1996 г.). «Потеря импринтинга H19 при раке пищевода» . Рак Рез . 56 (3): 480–482. ПМИД 8564957 .

[Lottin-27] Jump up to: ^а ^б ^с Лоттин С., Адриансенс Э., Дюпрессуар Т., Берто Н., Монпелье С., Колл Дж., Дюгимон Т., Курги Дж.Дж. (ноябрь 2002 г.). «Сверхэкспрессия эктопического гена H19 усиливает туморогенные свойства клеток рака молочной железы». Канцерогенез . 23 (11): 1885–1895. doi : 10.1093/carcin/23.11.1885 . ПМИД 12419837 .

[Barsyte-28] Jump up to: ^а ^б Барсайт-Лавджой Д., Лау С.К., Бутрос П.К., Хосрави Ф., Юришика И., Андрулис И.Л., Цао М.С., Пенн Л.З. (май 2006 г.). «Онкоген c-Myc напрямую индуцирует некодирующую РНК H19 путем аллель-специфического связывания, усиливая онкогенез» (PDF) . Рак Рез . 66 (10): 5330–5337. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-06-0037 . ПМИД 16707459 .

[Elkin-29] Jump up to: ^а ^б Элькин М, Шевелев А, Шульце Е, Тыкочинский М, Купер М, Ариэль И, Поде Д, Копф Е, де Гроот Н, Хохберг А (октябрь 1995 г.). «Экспрессия импринтированных генов H19 и IGF-2 при карциноме мочевого пузыря человека» . ФЭБС Летт . 374 (1): 57–61. дои : 10.1016/0014-5793(95)01074-О . ПМИД 7589512 . S2CID 21179965 .

[Matouk-30] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Матук И.Дж., ДеГрут Н., Мезан С., Айеш С., Абу-Лайл Р., Хохберг А., Галун Э. (2007). Вёльфль С. (ред.). «Некодирующая РНК H19 необходима для роста опухолей человека» . ПЛОС ОДИН . 2 (9): е845. Бибкод : 2007PLoSO...2..845M . дои : 10.1371/journal.pone.0000845 . ЧВК 1959184 . ПМИД 17786216 .

[Oncofetal-31] Jump up to: ^а ^б Ариэль И, Айеш С., Перлман Э.Дж., Пизов Г., Танос В., Шнайдер Т., Эрдманн В.А., Подех Д., Комитовски Д., Квасем А.С., де Гроот Н., Хохберг А (февраль 1997 г.). «Продуктом импринтированного гена H19 является онкофетальная РНК» . Мол. Патол . 50 (1): 34–44. дои : 10.1136/mp.50.1.34 . ПМК 379577 . ПМИД 9208812 .

[Expression-32] Jump up to: ^а ^б Танос В., Прус Д., Айеш С., Вайнштейн Д., Тыкоцински М.Л., Де-Грут Н., Хохберг А., Ариэль I (июль 1999 г.). «Экспрессия импринтированной онкофетальной РНК H19 при эпителиальном раке яичников». Евро. Дж. Обстет. Гинекол. Репродукция. Биол . 85 (1): 7–11. дои : 10.1016/S0301-2115(98)00275-9 . ПМИД 10428315 .

[ElNaggar-33] Эль-Наггар А.К., Лай С., Такер С.А., Клейман Г.Л., Гепферт Х., Хонг В.К., Хафф В. (ноябрь 1999 г.). «Частая потеря импринтинга генов IGF2 и H19 при плоскоклеточном раке головы и шеи». Онкоген . 18 (50): 7063–7069. дои : 10.1038/sj.onc.1203192 . ПМИД 10597307 . S2CID 8775403 .

[Doyle-34] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Дойл Л.А., Ян В., Риши А.К., Гао Ю., Росс Д.Д. (июль 1996 г.). «Сверхэкспрессия гена H19 в атипичных клетках с множественной лекарственной устойчивостью, связанная с экспрессией мембранного гликопротеина массой 95 килодальтон» . Рак Рез . 56 (13): 2904–2907. ПМИД 8674037 .

[Imprinted-35] Jump up to: ^а ^б Ариэль I, де Гроот Н, Хохберг А (март 2000 г.). «Экспрессия импринтированного гена H19 в эмбриогенезе и раке человека: онкофетальная связь». Являюсь. Дж. Мед. Жене . 91 (1): 46–50. doi : 10.1002/(SICI)1096-8628(20000306)91:1<46::AID-AJMG8>3.0.CO;2-I . ПМИД 10751088 .

[Tumor-36] Jump up to: ^а ^б Ариэль И, Люстиг О, Шнайдер Т, Пизов Г, Саппир М, Де-Грот Н, Хохберг А (февраль 1995 г.). «Импринтированный ген H19 как опухолевый маркер рака мочевого пузыря». Урология . 45 (2): 335–338. дои : 10.1016/0090-4295(95)80030-1 . ПМИД 7855987 .

[Ver-37] Верхаег Г.В., Верклей Л., Вермюлен Ш., ден Хейер М., Витжес Дж.А., Кименей Л.А. (февраль 2008 г.). «Полиморфизмы гена H19 и риск рака мочевого пузыря». Евро. Урол . 54 (5): 1118–1126. дои : 10.1016/j.eururo.2008.01.060 . ПМИД 18262338 .

[Overexpression-38] Jump up to: ^а ^б ^с Адриансенс Э., Дюмон Л., Лоттин С., Болле Д., Лепретр А., Делобель А., Буали Ф., Дюгимон Т., Колл Дж., Курги Дж.Дж. (ноябрь 1998 г.). «Сверхэкспрессия H19 в стромальных клетках аденокарциномы молочной железы связана с показателями опухоли и статусом стероидных рецепторов, но не зависит от экспрессии p53 и Ki-67» . Являюсь. Дж. Патол . 153 (5): 1597–1607. дои : 10.1016/S0002-9440(10)65748-3 . ПМЦ 1853398 . ПМИД 9811352 . Архивировано из оригинала 12 сентября 2003 г.

[MCF-7-39] «Линия клеток молочной железы MCF-7» . Биология рака — База данных клеточных линий рака молочной железы . Онкологический центр доктора медицины Андерсона Техасского университета . Проверено 6 июня 2008 г.

[pmid9407950-40] Росс Д.Д., Гао Ю., Ян В., Лешик Дж., Шивели Дж., Дойл Л.А. (декабрь 1997 г.). «Мембранный гликопротеин массой 95 килодальтон, сверхэкспрессируемый в новых клетках рака молочной железы с множественной лекарственной устойчивостью, представляет собой NCA, неспецифический перекрестно реагирующий антиген карциноэмбрионального антигена» . Рак Рез . 57 (24): 5460–5464. ПМИД 9407950 .

[pmid9219849-41] Кавахарата Х, Хинода Ю, Ито Ф, Эндо Т, Оикава С, Накадзато Х, Имаи К (июль 1997 г.). «Снижение чувствительности клеток, трансфицированных кДНК карциноэмбрионального антигена, к адриамицину» . Межд. Дж. Рак . 72 (2): 377–382. doi : 10.1002/(SICI)1097-0215(19970717)72:2<377::AID-IJC29>3.0.CO;2-B . ПМИД 9219849 .

[PMID_21481529-42] Миризола В., Мора Р., Эспозито А.И., Гуастини Л., Табаккьера Ф., Палеари Л., Амаро А., Анджелини Г., Деллепиан М., Пфеффер У., Салами А. (август 2011 г.). «Прогностический мультигенный классификатор плоскоклеточного рака гортани». Раковые письма . 307 (1): 37–46. дои : 10.1016/j.canlet.2011.03.013 . ПМИД 21481529 .

[Coorens2019-43] Куренс THH, Трегер Т.Д., Аль-Саади Р., Мур Л., Тран МГБ, Митчелл Т.Дж., Тугнейт С., Теванесан С., Янг М.Д., Оливер Т.Р.В., Оствин М., Коллорд Г., Тарпи PS, Кейган А., Хукс Ю., Брум М. , Рейнольдс BC, Бароне Дж., Андерсон Дж., Йоргенсен М., Берк Г.А., Виссер Дж., Николсон Дж.С., Смелдерс Н., Муштак I, Стюарт Г.Д., Кэмпбелл П.Дж., Ведж Д.К., Мартинкорена I, Рэмплинг Д., Хук Л., Уоррен А.Ю., Коулман Н., Чоудхури Т., Себире Н., Дрост Дж., Саеб-Парси К., Страттон М.Р., Страатхоф К., Причард-Джонс К., Бехджати С. (2019)Эмбриональные предшественники опухоли Вильмса. Наука 366(6470):1247-1251

[Angiogenesis-44] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Айеш С., Матук И., Шнайдер Т., Охана П., Ластер М., Аль-Шареф В., Де-Грут Н., Хохберг А. (октябрь 2002 г.). «Возможная физиологическая роль РНК H19». Мол. Карциног . 35 (2): 63–74. дои : 10.1002/mc.10075 . ПМИД 12325036 . S2CID 38724288 .

[Thioredoxin-45] Jump up to: ^а ^б ^с Лоттин С., Веркуттер-Эдуарт А.С., Адриансенс Э., Чешак Х., Лемуан Дж., Рудбараки М., Колл Дж., Хондермарк Х., Дугимонт Т., Курги Дж.Дж. (февраль 2002 г.). «Посттранскрипционная регуляция тиоредоксина с помощью H19 обеспечивает новую функцию мРНК-подобной некодирующей РНК». Онкоген . 21 (10): 1625–1631. дои : 10.1038/sj.onc.1205233 . ПМИД 11896592 . S2CID 29493356 .

[Kim-46] Ким К.С., Ли Й.И. (ноябрь 1997 г.). «Двуаллельная экспрессия генов H19 и IGF2 при гепатоцеллюлярной карциноме». Рак Летт . 119 (2): 143–148. дои : 10.1016/S0304-3835(97)00264-4 . ПМИД 9570364 .

[Disruption-47] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Лейтон П.А., Ингрэм Р.С., Эггеншвилер Дж., Эфстратиадис А., Тилман С.М. (май 1995 г.). «Нарушение импринтинга, вызванное делецией области гена H19 у мышей». Природа . 375 (6526): 34–39. Бибкод : 1995Natur.375...34L . дои : 10.1038/375034a0 . ПМИД 7536897 . S2CID 2998931 .

[pmid11193051-48] Ариэль И, Сухайер М, Феллиг Ю, Пизов Г, Айеш С, Подех Д, Либде Б.А., Леви С, Бирман Т, Тыкоцински МЛ, де Гроот Н, Хохберг А (декабрь 2000 г.). «Импринтированный ген H19 является маркером раннего рецидива рака мочевого пузыря человека» . Мол. Патол . 53 (6): 320–323. дои : 10.1136/mp.53.6.320 . ПМК 1186987 . ПМИД 11193051 .

[bladderphase2b-49] «Фаза 2b, исследование внутрипузырного применения DTA-H19/PEI у пациентов с поверхностным раком мочевого пузыря промежуточного риска» . ClinicalTrials.gov . Национальные институты здравоохранения США. 31 августа 2009 г. Проверено 14 января 2010 г.

[ovarianphase1-50] «Фаза 1/2а исследования DTA-H19 при поздней стадии рака яичников с симптоматическим асцитом» . ClinicalTrials.gov . Национальные институты здравоохранения США. 03.12.2009 . Проверено 14 января 2010 г.

[pancreaticphase1-51] «Фаза 1/2a DTA-H19 у пациентов с опасным раком поджелудочной железы» . ClinicalTrials.gov . Национальные институты здравоохранения США. 09.11.2009 . Проверено 14 января 2010 г.

[bladderpub-52] Jump up to: ^а ^б Сиди А.А., Оана П., Бенджамин С., Шалев М., Рэнсом Дж.Х., Ламм Д., Хохберг А., Лейбович I (декабрь 2008 г.). «Исследование маркерного повреждения фазы I/II внутрипузырной ДНК-плазмиды BC-819 в H19, чрезмерно экспрессирующей поверхностный рак мочевого пузыря, устойчивый к Bacillus Calmette-Guerin». Журнал урологии . 180 (6): 2379–2383. дои : 10.1016/j.juro.2008.08.006 . ISSN 0022-5347 . ПМИД 18950807 .

[1]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]

[ 31 ]

[ 32 ]

[ 33 ]

[ 34 ]

[ 35 ]

[ 36 ]

[ 37 ]

[ 38 ]

[ 39 ]

[ 40 ]

[ 41 ]

[ 42 ]

[ 43 ]

[ 44 ]

[ 45 ]

[ 46 ]

[ 47 ]

[ 48 ]

[ 49 ]

[ 50 ]

[ 51 ]

[ 52 ]