Связывание плазменного белка

Связывание белка плазмы относится к степени, в которой лекарства прикрепляются к белкам крови в плазме крови . препарата . На эффективность может повлиять степень, в которой он связывает Чем менее связанный препарат, тем эффективнее он может пройти или диффундировать через клеточные мембраны . Обычными белками крови , с которыми связываются препараты, являются сывороточный альбумин человека , липопротеин , гликопротеин и α, β, и γ -глобулины .

Связывание (распределение лекарств)

Препарат в крови существует в двух формах: связанного и несвязанного. В зависимости от сродства конкретного препарата к плазменным белкам , доля препарата может быть связана с белками, а остальная часть была несвязанной. Если связывание белка является обратимым, то химическое равновесие между граничными и несвязанными состояниями будет , так что:

Белок + препарат ⇌ Комплекс белка-лекарства

Примечательно, что это несвязанная фракция, которая проявляет фармакологические эффекты. Это также фракция, которая может быть метаболизирована и/или выделена. Например, «связанная с фракцией» антикоагулянтного варфарина составляет 97%. Это означает, что из количества варфарина в крови 97% связаны с плазменными белками. Оставшиеся 3% (доля недосвязан) - это фракция, которая фактически активна и может быть выведена.

препарата Связывание белка может влиять на биологический период полураспада . Связанная часть может выступать в качестве резервуара или депо, из которого препарат медленно высвобождается в виде несвязанной формы. Поскольку несвязанная форма метаболизируется и/или выделяется из тела, связанная фракция будет высвобождена для поддержания равновесия.

Поскольку альбумин является алкалот, кислые и нейтральные препараты будут в основном связываться с альбумином . Если альбумин станет насыщенным, то эти препараты будут связываться с липопротеином . Основные препараты будут связываться с кислотным кислотным гликопротеином альфа-1 . Это важно, потому что различные заболевания могут влиять на уровни альфа-1 кислотного гликопротеина и липопротеинов.

Влияние измененного связывания белка

Только несвязанная фракция препарата подвергается метаболизму в печени и других тканях. По мере того, как препарат диссоциирует от белка, все больше и больше препарата подвергаются метаболизму. Изменения в уровнях свободного препарата изменяют объем распределения, поскольку свободное лекарство может распределять в ткани, что приводит к снижению профиля концентрации в плазме. Для препаратов, которые быстро подвергаются метаболизму, клиренс зависит от кровотока печени. Для препаратов, которые медленно подвергаются метаболизму, изменения в несвязанной фракции препарата непосредственно изменяют клиренс препарата.

Наиболее часто используемые методы для измерения уровней концентрации лекарственного средства в плазменном измерении связаны, а также несвязанные фракции препарата.

Неподключенная фракция может быть изменена рядом переменных, таких как концентрация лекарственного средства в организме, количество и качество белка плазмы и другие препараты, которые связываются с плазменными белками. Более высокие концентрации лекарственного средства приводят к более высокой фракции, потому что белок плазмы будет насыщен препаратом, а любое избыточное лекарство будет несвязанным. Если количество плазменного белка уменьшено (например, в катаболизме , недоедание , заболевание печени , заболевание почек ), также будет более высокая фракция. Кроме того, качество плазменного белка может влиять на то, сколько сайтов связывания лекарств на белка.

Взаимодействие наркотиков

Использование 2 препаратов одновременно может иногда повлиять на долю друг друга. Например, предположим, что препарат A и препарат B-оба лекарства, связанные с белком. Если препарат А даст, он будет связываться с плазменными белками в крови. Если также дается лекарство B, он может вытеснить лекарство от белка, тем самым увеличивая долю препарата А, несвязанную. Это может увеличить эффект препарата А, поскольку только несвязанная фракция может проявлять активность.

	Перед смещением	После смещения	% увеличения несвязанной фракции
Наркотик а
% граница	95	90
% несвязано	5	10	+100
Наркотик б
% граница	50	45
% несвязано	50	55	+10

Обратите внимание, что для препарата А процентное увеличение несвязанной фракции составляет 100 % - следовательно, фармакологический эффект препарата А может потенциально удвоиться (в зависимости от того, попадают ли свободные молекулы к своей цели до того, как они будут устранены метаболизмом или экскрецией). Это изменение в фармакологическом эффекте может иметь неблагоприятные последствия.

Тем не менее, этот эффект действительно заметен только в закрытых системах, где пул доступных белков может потенциально превышать количество молекул лекарственного средства. Биологические системы, такие как люди и животные, представляют собой открытые системы, где молекулы могут быть получены, потеряны или перераспределены и где способность пула белков почти никогда не превышается по количеству молекул лекарственного средства. Препарат, который на 99% связан, означает, что 99% молекул лекарственного средства связаны с белками крови, а не 99% белков крови связаны с лекарственным средством. Когда в той же биологической системе добавляются два препарата с высоким содержанием белка (A и B), это приведет к первоначальному небольшому увеличению концентрации свободного препарата A (как лекарство B выдувает часть препарата A из его белков). Тем не менее, этот бесплатный препарат А теперь более доступен для перераспределения в тканях организма и/или для выведения. Это означает, что общее количество лекарственного средства в системе будет снижаться довольно быстро, сохраняя постоянную свободную фракцию лекарственного средства (концентрация свободного лекарственного средства, разделенного на общую концентрацию лекарственного средства), и почти не вызывая изменений в клиническом эффекте. ^{[ 1 ]}

Эффекты лекарств, смещающих друг друга и изменение клинического эффекта (хотя в некоторых примерах важно), как правило, значительно переоценивается, и общий пример, неправильно используемый для демонстрации важности этого эффекта, является антикоагулянтный варфарин . Варфарин высоко белковой (> 95%) и имеет низкий терапевтический индекс . Поскольку низкий терапевтический индекс указывает на то, что при использовании препарата наблюдается высокий риск токсичности, любой потенциал концентрации варфарина может быть очень опасным и привести к кровоизлиянию. У лошадей очень верно, что если варфарин и фенилбутазон вводятся одновременно, у лошади могут возникнуть проблемы с кровотечением, которые могут быть смертельными. Это часто объясняется из -за влияния фенилбутазона, вытесняющего варфарин из его плазменного белка, тем самым увеличивая концентрацию свободного варфарина и увеличивая его антикоагулянт. Тем не менее, реальная проблема заключается в том, что фенилбутазон мешает способности печени метаболизировать варфарин, чтобы свободный варфарин не может быть метаболизирован должным образом или выводится. Это приводит к увеличению свободного варфарина и возникающих проблем с кровотечением. ^{[ Цитация необходима ]}

Смотрите также

Ссылки

^ ТУТАЙН, PL; Bousquet-Melou, A. (2002-12-14). «Свободная фракция лекарственного средства против свободной концентрации лекарств: вопрос частой путаницы» . Журнал ветеринарной фармакологии и терапии . 25 (6). Wiley Inc.: 460–463. doi : 10.1046/j.1365-2885.2002.00442.x . ISSN 0140-7783 . PMID 12485352 .

Дальнейшее чтение

Шаргель, Леон (2005). Прикладная биофармацевтика и фармакокинетика . Нью-Йорк: McGraw-Hill, Medical Pub. Разделение. ISBN 0-07-137550-3 .

[Toutain2002-1] ТУТАЙН, PL; Bousquet-Melou, A. (2002-12-14). «Свободная фракция лекарственного средства против свободной концентрации лекарств: вопрос частой путаницы» . Журнал ветеринарной фармакологии и терапии . 25 (6). Wiley Inc.: 460–463. doi : 10.1046/j.1365-2885.2002.00442.x . ISSN 0140-7783 . PMID 12485352 .

[ 1 ]