Загрязнение подземных вод фармацевтическими препаратами

Загрязнение подземных вод фармацевтическими препаратами , которые относятся к категории загрязняющих веществ, вызывающих озабоченность (CEC) или новых органических загрязнителей привлекает все большее внимание в области экологической инженерии , гидрологии и гидрогеохимии. (EOP), с последних десятилетий двадцатого века ^[1]

Предполагается, что фармацевтические препараты вызывают долгосрочное воздействие на водные экосистемы даже при низких концентрациях ( следовые концентрации ) из-за их биоактивной и химически стабильной природы, что приводит к неподатливому поведению в водных средах , что обычно связано с трудностями в разложение этих соединений до безобидных молекул аналогично поведению стойких органических загрязнителей . ^[1]^[2] Кроме того, постоянное попадание медицинских продуктов в круговорот воды вызывает обеспокоенность по поводу явлений биоаккумуляции и биомагнификации . ^[3] Поскольку уязвимость систем подземных вод все чаще признается даже регулирующим органом ( Европейским агентством по лекарственным средствам , EMA), процедуры оценки экологического риска (ERA), которые необходимы для фармацевтического применения для получения разрешения на продажу , и профилактические действия призваны сохранить эту среду. ^[4]^[5]

В последние десятилетия двадцатого века научные исследования были направлены на более глубокое понимание взаимодействия механизмов переноса и ослабления подземных вод с химической природой загрязняющих веществ. ^[6] Среди многочисленных механизмов, регулирующих подвижность растворенных веществ в грунтовых водах, биотрансформация и биоразложение играют решающую роль в определении эволюции системы (что определяется путем развития полей концентрации) в присутствии органических соединений , таких как фармацевтические препараты. ^[7] Другие процессы, которые могут повлиять на судьбу фармацевтических препаратов в подземных водах, включают классический адвективно - дисперсионный массоперенос , а также геохимические реакции, такие как адсорбция на почве и растворение / осаждение . ^[7]

Одной из основных целей в области защиты окружающей среды и снижения рисков является разработка математических формул, позволяющих надежно прогнозировать судьбу фармацевтических препаратов в системах водоносных горизонтов , за которыми в конечном итоге следует соответствующая количественная оценка неопределенности прогнозирования и оценка рисков, связанных с такого рода загрязнением. . ^[6]

Общая проблема

Фармацевтические препараты представляют серьезную угрозу для систем водоносных горизонтов из-за их биоактивной природы, которая делает их способными напрямую взаимодействовать с обитающими в них живыми микроорганизмами и вызывать явления биоаккумуляции и биомагнификации. ^[8]^[9] присутствие ксенобиотиков Доказано, что антибиотикам. устойчивых к в грунтовых водах наносит ущерб хрупкому равновесию водных экосистем несколькими способами, например, способствуя росту бактерий, ^[10]^[11] или вызывающие сексуальные гормонозависимые нарушения у живых организмов в поверхностных водах. ^[12]^[13]^[14] Учитывая роль систем подземных вод как основных мировых ресурсов питьевой воды , способность фармацевтических препаратов взаимодействовать с тканями человека вызывает серьезные опасения также с точки зрения здоровья человека. Действительно, большинство фармацевтических препаратов не разлагаются в грунтовых водах, где накапливаются из-за их постоянного попадания в окружающую среду. ^[15] Затем эти соединения попадают в подземные системы через различные источники, такие как сточные воды больниц, сточные воды и фильтраты свалок , которые явно рискуют загрязнить питьевую воду. ^[8]^[9]

Наиболее обнаруженные фармацевтические классы

основные фармацевтические классы , обнаруженные в мировых системах подземных вод. Ниже перечислены ^[1] Следующая классификация основана на медицинской перспективе и часто называется терапевтической классификацией.

Антибиотики
Эстрогены и гормоны
Противовоспалительные и анальгетики
Противоэпилептические средства
Липидные регуляторы
Гипотензивные средства
Контрастные среды
Антидепрессанты
Противоязвенные препараты и антигистаминные препараты

Примеры фармацевтических препаратов, часто обнаруживаемых в подземных водах по всему миру. ^[16]
Фармацевтический класс	Фармацевтика
антибиотики	сульфаметоксазол , триклозан , линкомицин
эстрогены и гормоны	17-β эстрадиол , эстрон
противовоспалительные и анальгетики	диклофенак , парацетамол , ибупрофен
противоэпилептические средства	карбамазепин
липидные регуляторы	клофибриновая кислота
антигипертензивные средства	атенолол
антидепрессанты	бензодиазепин
контрастные вещества	йопамидол

Химические аспекты, имеющие отношение к динамике систем водоносных горизонтов

Химическая структура лекарственных средств влияет на тип гидрогеохимических процессов, что в первую очередь влияет на их судьбу в подземных водах и строго связано с их химическими свойствами. ^[1]^[6]^[7]^[17] Поэтому классификация фармацевтических препаратов на основе химических классов является обоснованной альтернативой цели понимания роли молекулярных структур в определении рода физических и геохимических процессов, влияющих на их подвижность в пористых средах .

С точки зрения появления медицинских препаратов в подземных водных системах наибольший интерес представляют следующие химические свойства: ^[7]

Растворимость в водной фазе

Растворимость фармацевтических препаратов в воде влияет на подвижность этих соединений в водоносных горизонтах. Эта особенность зависит от полярности фармацевтических препаратов , поскольку полярные вещества обычно гидрофильны и поэтому проявляют заметную тенденцию растворяться в водной фазе, где они становятся растворенными веществами . ^[7] Этот аспект влияет на равновесие растворения/осаждения - явление, которое математически описывается через произведение растворимости вещества (во многих книгах рассматривается с обозначением $K_{S}$ ). ^[7]

Липофильность , часто измеряемая с помощью так называемого коэффициента распределения октанол-вода (обычно обозначаемого как $K_{OW}$ )

Большой $K_{OW}$ Значения подчеркивают неполярный характер химического соединения, которое вместо этого демонстрирует особую склонность растворяться в органических растворителях. ^[7] Таким образом, липофильные фармацевтические препараты подвергаются заметному риску биоаккумуляции и биомагнификации в окружающей среде, что соответствует их преимущественному распределению с органическими тканями живых организмов. Достаточно большой $K_{OW}$ Фармацевтические препараты фактически подвергаются определенным уровням процедуры оценки экологического риска (ERA) (которые должны быть предоставлены для подачи заявки на получение регистрационного удостоверения) и выделены в качестве потенциальных источников биоаккумуляции и биомагнификации в соответствии с руководящими принципами EMA . ^[4] Липофильные соединения тогда нерастворимы в воде, где они сохраняются в виде отдельной фазы от водной. Это делает их подвижность в грунтовых водах в основном не связанной с механизмами растворения/осаждения и приписываемой переносу среднего потока (адвекция и дисперсия) и механизмам реакции, опосредованным почвой (адсорбция). ^[7]

Сродство сорбции к почвам

Эта особенность выражается в терминах так называемого коэффициента распределения органического углерода и воды , который обычно называют $K_{OC}$ и является внутренним свойством молекулы. ^[7]

Кислый характер

Поведение молекул по отношению к реакциям водной диссоциации обычно связано с их константами кислотной диссоциации , которые обычно выражаются в терминах их $Pk_{a}$ коэффициенты. ^[18]

Сродство к окислительно-восстановительным реакциям, даже в контексте бактериально-опосредованных метаболических путей.

Молекулярная структура ксенобиотиков обычно предполагает существование нескольких возможных путей реакций, которые включены в сложные реакционные сети и обычно называются процессами трансформации. ^[7] Что касается органических соединений, таких как фармацевтические препараты, существует бесчисленное количество видов химических реакций , большинство из которых включают общие химические механизмы, такие как функциональных групп удаление , присоединение и замещение . ^[19] Эти процессы часто включают дальнейшие окислительно-восстановительные реакции, протекающие на субстратах, которые здесь представлены растворенными веществами фармацевтических препаратов и, в конечном итоге, продуктами их трансформации и метаболитами . ^[19]^[7] Эти процессы можно затем классифицировать как биотические или абиотические , в зависимости от присутствия или отсутствия бактериальных сообществ, действующих как медиаторы реакции. ^[7] В первом случае эти пути трансформации в гидрогеохимической литературе обычно рассматриваются как биодеградация или биотрансформация, в зависимости от степени расщепления исходной молекулы на высокоокисленные, безвредные виды. ^[7]^[20]

Процессы транспорта и затухания

Судьба фармацевтических препаратов в подземных водах определяется разными процессами. Базовой теоретической основой является теория реактивного переноса растворенных веществ в пористых средах в масштабе континуума , которая обычно интерпретируется с помощью адвективно-дисперсионно-реактивного уравнения (ADRE). ^[21] Что касается насыщенной области водоносного горизонта, ADRE записывается как: ^[6]

${\frac {\partial }{\partial t}}(\phi C_{W}({\boldsymbol {x}},t))=-\underbrace {\nabla (\phi C_{W}({\boldsymbol {x}},t){\boldsymbol {v}}({\boldsymbol {x}},t))} _{\text{advection}}+\underbrace {\nabla (\phi {\boldsymbol {D}}({\boldsymbol {x}},t)\nabla C_{W}({\boldsymbol {x}},t))} _{\text{hydrodynamic dispersion}}+\underbrace {R} _{\text{accumulation}}$

Где $\phi$ представляет собой эффективную пористость среды, ${\boldsymbol {x}}$ и $t$ представляют соответственно вектор пространственных координат и координату времени. $\nabla$ представляет оператор дивергенции , за исключением случаев, когда он применяется к $C_{W}$ , где набла означает градиент символ $C_{W}$ . Термин $C_{W}({\boldsymbol {x}},t)$ обозначает тогда поле концентрации фармацевтического растворенного вещества в водной фазе (для ненасыщенных участков водоносного горизонта уравнение ADRE имеет аналогичную форму, но включает дополнительные члены, учитывающие объемное содержание и концентрации примесей в других фазах, кроме воды), тогда как ${\boldsymbol {v}}({\boldsymbol {x}},t)$ представляет поле скоростей. $D({\boldsymbol {x}},t)$ гидродинамической дисперсии представляет собой тензор и обычно является функцией единственной переменной ${\boldsymbol {x}}$ . И наконец, срок хранения. $R$ включает вклад накопления или удаления вследствие всех возможных реакционных процессов в системе, т.е. адсорбции, растворения/осаждения, кислотной диссоциации и других реакций трансформации, таких как биоразложение. ^[6]

Основными процессами гидрологического переноса, способствующими миграции фармацевтических препаратов и органических загрязнителей в системах водоносных горизонтов, являются: ^[7]

Наиболее влиятельные геохимические процессы, также называемые реактивными процессами, эффект которых заложен в термине $R$ ADRE, включают в себя: ^[7]^[16]

Адсорбция на почве
Растворение и осаждение
Диссоциация кислот и водное комплексообразование
Биодеградация , биотрансформация и другие пути трансформации

Адвекция

Адвективный транспорт объясняет вклад массопереноса растворенных веществ в системе, который возникает в результате движения объемного потока . В континуальном масштабе анализа система интерпретируется как непрерывная среда, а не как совокупность твердых частиц ( зерен ) и пустых пространств ( пор ), через которые может течь жидкость. В этом контексте обычно можно оценить среднюю скорость потока, что возникает при масштабировании скоростей в масштабе пор. Здесь условия потока жидкости обеспечивают справедливость закона Дарси , который управляет эволюцией системы с точки зрения средней скорости жидкости, обычно называемой скоростью просачивания или адвективной скоростью . ^[22] Растворенные фармацевтические препараты в подземных водах переносятся внутри домена вместе со средним потоком жидкости и в соответствии с физическими принципами, управляющими любой другой миграцией растворенных веществ через систему.

Гидродинамическая дисперсия

Гидродинамическая дисперсия определяет процесс, возникающий как сумма двух отдельных эффектов. Во-первых, это связано с молекулярной диффузией — явлением, которое на макроуровне рассматривается как следствие микромасштабных броуновских движений . Во-вторых, он включает в себя вклад (называемый механической дисперсией ), возникающий в результате масштабирования проблемы гидродинамического транспорта из поры в континуальный масштаб исследования из-за масштабирования локальных неоднородных скоростей. Таким образом, последний вклад не связан с возникновением какого-либо физического процесса на уровне пор, а является лишь фиктивным следствием выбора масштаба моделирования. Затем гидродинамическая дисперсия включается в адвективно-дисперсионно-реактивное уравнение (ADRE), предполагая модель замыкания Фика . Дисперсия ощущается на макроуровне как причина распространения шлейфа загрязняющего вещества вокруг его центра массы. ^[22]

Адсорбция на почве

Сорбция идентифицирует гетерогенную реакцию, которая часто обусловлена мгновенным термохимическим равновесием. ^[7] Он описывает процесс, при котором определенная масса растворенного вещества, растворенного в водной фазе, прилипает к твердой фазе (например, к органической фракции почвы в случае органических соединений), удаляясь, таким образом, из жидкой фазы. ^[7] В гидрогеохимии было доказано, что это явление вызывает замедленный эффект подвижности растворенных веществ по сравнению со случаем, когда в водоносном горизонте происходят исключительно адвекция и дисперсия. ^[6] Для фармацевтических препаратов это обычно можно интерпретировать с использованием модели линейной адсорбции в равновесии, которая полностью применима в диапазоне низких концентраций. ^[23] Последняя модель основана на оценке линейного коэффициента распределения , обычно обозначаемого как $k_{d}$ , что для органических соединений зависит как от коэффициента распределения органического углерода и воды, так и от коэффициента распределения органического углерода и воды. $K_{OC}$ и фракция органического углерода $f_{OC}$ в почву. ^[7] Хотя первый термин является внутренним химическим свойством молекулы, второй зависит от влажности почвы анализируемого водоносного горизонта. ^[7]

Сорбция микроэлементов, таких как фармацевтические препараты, в грунтовых водах интерпретируется с помощью следующей модели линейной изотермы: ^[6]

$C_{S}=k_{d}C_{W}$

Где $C_{S}$ определяет адсорбированную концентрацию на твердой фазе и $k_{d}\propto K_{OC},f_{OC}$ . ^[7]

Нейтральная форма органических молекул, растворенных в воде, обычно является единственной ответственной за сорбционные механизмы, которые становятся настолько важными, насколько почва богата органическим углеродом. ^[7] Вместо этого анионные формы нечувствительны к сорбционным механизмам, а катионы могут подвергаться адсорбции только в очень определенных условиях. ^[7]

Растворение и осаждение

Растворение представляет собой гетерогенную реакцию, в ходе которой твердое соединение, такое как органическая соль в случае фармацевтических препаратов, растворяется в водной фазе. ^[7] При этом исходная соль появляется как в виде водных катионов, так и в виде анионов в зависимости от стехиометрии реакции растворения. ^[7] Осаждение представляет собой обратную реакцию. Этот процесс обычно осуществляется при термохимическом равновесии, но в некоторых приложениях гидрогеохимического моделирования может потребоваться учитывать его кинетику . ^[7] В качестве примера фармацевтических препаратов можно привести нестероидный противовоспалительный препарат диклофенак, который продается под названием диклофенак натрия, подвергается этому процессу в среде подземных вод. ^[6]

Диссоциация кислот и водное комплексообразование

Диссоциация кислот — гомогенная реакция, приводящая к диссоциации растворенной кислоты (в водной фазе) на катионную и анионную формы, а водное комплексообразование — обратный процесс. ^[7] Водный состав раствора определяют на основе $Pk_{a}$ коэффициент, который обычно колеблется от 3 до 50 (приблизительно) для органических соединений, таких как фармацевтические препараты. ^[19]^[24] Поскольку последние являются слабыми кислотами и учитывая, что этот процесс всегда осуществляется при мгновенном достижении условий термохимического равновесия, то разумно предположить, что недиссоциированная форма исходной примеси является преобладающей в виде воды для большинства практических случаев в области гидрогеохимия.

Биодеградация, биотрансформация и другие пути трансформации

Фармацевтические препараты могут подвергаться процессам биотрансформации или трансформации в системах подземных вод. ^[7]

Водоносные горизонты действительно являются богатыми запасами минералов и других растворенных химических веществ, таких как органические вещества , растворенный кислород , нитраты , соединения железа и марганца , сульфаты и т. д., а также растворенные катионы, такие как кальций , магний и натрий . ^[7] Все эти соединения взаимодействуют посредством сложных реакционных сетей, включающих реакционные процессы различной природы, такие как карбонатов осаждение/растворение , кислотно-основные реакции , сорбционные и окислительно-восстановительные реакции. ^[7] Что касается процессов последнего типа, то в водоносных горизонтах обычно возможны несколько путей, поскольку окружающая среда часто богата как восстановителями (например, органическими веществами), так и окислителями (например, растворенным кислородом, нитратами, оксидами железа и марганца, сульфатами и т. д.). ^[7] Фармацевтические препараты в этом сценарии также могут выступать в качестве субстратов , т. е. они могут представлять собой либо восстановитель, либо окислитель в контексте окислительно-восстановительных процессов. Фактически, большинство химических реакций с участием органических молекул обычно происходят при присоединении или потере электронов , так что степень окисления молекулы изменяется по реакционному пути. ^[7] В этом контексте водоносный горизонт действует как «химический реактор». ^[25]

Существует бесчисленное множество видов химических реакций, которым могут подвергаться фармацевтические препараты в этой среде, которые зависят от наличия других реагентов , pH и других условий окружающей среды, но все эти процессы обычно имеют общие механизмы . Основные из них связаны с добавлением , удалением или заменой функциональных групп . ^[7] Механизм реакции важен в области гидрогеохимического моделирования водоносных горизонтов, поскольку все эти реакции обычно подчиняются кинетическим законам . Следовательно, признание правильных молекулярных механизмов, посредством которых протекает химическая реакция, имеет основополагающее значение для правильного моделирования скорости реакции (например, часто можно определить стадию, ограничивающую скорость в многостадийных реакциях, и связать с ней скорость протекания реакции). конкретный шаг). ^[19] Моделирование этих реакций обычно следует классическим кинетическим законам, за исключением случая, когда реакции с участием загрязнителя осуществляются в контексте бактериального метаболизма . ^[7] В то время как в первом случае совокупность реакций рассматривается как путь трансформации, во втором используются термины биоразложение или биотрансформация , в зависимости от того, в какой степени химические реакции эффективно разлагают исходную органическую молекулу до безвредных соединений в их максимальной степени окисления. (т.е. углекислый газ , метан и вода ). ^[20] В случае биологически опосредованных путей реакции, которые актуальны при изучении загрязнения подземных вод фармацевтическими препаратами, существуют соответствующие кинетические законы, которые можно использовать для моделирования этих процессов в гидрогеохимическом контексте. Например, уравнения Моно и Михаэлиса-Ментена являются подходящими вариантами в случае процессов биотической трансформации с участием органических соединений (таких как фармацевтические препараты) в качестве субстратов. ^[7]

Несмотря на то, что большая часть гидрогеохимической литературы рассматривает эти процессы с помощью моделей линейного биодеградации, со второго десятилетия XXI века было проведено несколько исследований, поскольку первые, как правило, слишком упрощены, чтобы обеспечить надежные прогнозы судьбы фармацевтических препаратов в подземных водах, и могут искажать риск. оценки в контексте приложений по снижению рисков для окружающей среды. ^[7]^[26]

Подходы к гидрологическому и геохимическому моделированию

Загрязнение подземных вод фармацевтическими препаратами представляет большой интерес в области экологии и гидротехники, где с начала XXI века большая часть исследовательских усилий была направлена на изучение этого вида загрязнителей. ^[6] Общей целью этих дисциплин является разработка интерпретативных моделей, способных предсказать поведение систем водоносных горизонтов в отношении возникновения различных типов загрязнителей, в число которых входят также медицинские препараты. Такая цель мотивирована необходимостью предоставить математические инструменты для прогнозирования, например, того, как поля концентрации загрязняющих веществ развиваются во времени в водоносном горизонте. Это может предоставить полезную информацию для поддержки процессов принятия решений в контексте процедур оценки экологических рисков . ^[4]^[6] С этой целью обычно используются несколько междисциплинарных стратегий и инструментов, наиболее фундаментальные из которых перечислены ниже:

Стратегии численного моделирования используются для моделирования моделей гидрогеохимического переноса. Некоторыми примерами часто используемых программ являются MODFLOW и PHREEQC , но существует множество доступных программ, которые можно использовать. ^[7]^[27]^[28]
Инструменты статистического вывода используются для калибровки имеющихся гидрогеохимических моделей по необработанным данным . Широко используемым программным обеспечением является, например, PEST . ^[29]
Знания в области органической химии являются фундаментальной предпосылкой для разработки геохимических моделей, соответствующих данным.
Лабораторные или полевые эксперименты предназначены для получения необработанных данных, которые необходимы для изучения поведения систем водоносных горизонтов под воздействием вызывающих беспокойство соединений. ^[6]

Все эти междисциплинарные инструменты и стратегии одновременно используются для анализа судьбы фармацевтических препаратов в подземных водах.

См. также

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Кальво-Флорес, Франсиско Г. (2018). Новые загрязнители: происхождение, структура и свойства . Вайнхайм, Германия. ISBN 9783527338764 . {{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )
^ Куммерер, К. (1 июля 2004 г.). «Сопротивление в среде» . Журнал антимикробной химиотерапии . 54 (2): 311–320. дои : 10.1093/jac/dkh325 . ПМИД 15215223 .
^ Линлинь, Яо (01 января 2017 г.). «Присутствие и оценка риска антибиотиков в поверхностных и подземных водах водоносных горизонтов разной глубины: тематическое исследование на равнине Цзянхань, центральный Китай». Экотоксикология и экологическая безопасность . 135 : 236–242. дои : 10.1016/j.ecoenv.2016.10.006 . ПМИД 27744193 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Комитет по лекарственным средствам для применения человеком (CHMP. «Руководство по оценке экологического риска лекарственных средств для применения человеком» (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . Проверено 15 июня 2021 г. ).
^ Весс, Ральф Арно (01 марта 2021 г.). «Обновление Руководства EMA по оценке экологического риска (ERA) лекарственных средств для использования человеком». Терапевтические инновации и регуляторная наука . 55 (2): 309–323. дои : 10.1007/s43441-020-00216-1 . ISSN 2168-4790 . ПМИД 32996106 . S2CID 222155600 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к Фрега, Джузеппе; Маккионе, Франческо (2020). Методы защиты почвы и загрязнения - Технологии комплексного управления речными бассейнами. 41-й курс . Эдибий. стр. 253–266. ISBN 9788897181750 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот ^п ^д ^р ^с ^т ^в ^v ^В ^х ^и ^С ^аа ^аб ^и ^{объявление} ^но ^из ^в ^ах ^есть ^также Аппело, CAJ (2005). Геохимия, подземные воды и загрязнение (2-е изд.). Лейден: Балкема. ISBN 9780415364218 .
^ Jump up to: ^а ^б Лэпворт, диджей; Баран, Н.; Стюарт, Мэн; Уорд, RS (апрель 2012 г.). «Появляющиеся органические загрязнители в подземных водах: обзор источников, судьбы и распространения» (PDF) . Загрязнение окружающей среды . 163 : 287–303. дои : 10.1016/j.envpol.2011.12.034 . ПМИД 22306910 .
^ Jump up to: ^а ^б Юрий, Анна; Васкес-Сунье, Энрик; Каррера, Хесус; Лопес де Альда, Мирен; Пухадес, Эстанислао; Барсело, Дамиа (декабрь 2012 г.). «Появляющиеся органические загрязнители в подземных водах в Испании: обзор источников, недавнее возникновение и судьба в европейском контексте». Наука об общей окружающей среде . 440 :82–94. Бибкод : 2012ScTEn.440...82J . doi : 10.1016/j.scitotenv.2012.08.029 . ПМИД 22985674 .
^ Ву, Дай-Линг; Чжан, Мин; Он, Лу-Си; Цзоу, Хай-Янь; Лю, Ю-Шэн; Ли, Бэй-Бей; Ян, Юань-Юань; Лю, Чунсюань; Он, Лян-Ин; Ин, Гуан-Го (май 2020 г.). «Профиль загрязнения генов устойчивости к антибиотикам в грунтовых водах по сравнению с поверхностными водами». Наука об общей окружающей среде . 715 : 136975. Бибкод : 2020ScTEn.715m6975W . doi : 10.1016/j.scitotenv.2020.136975 . ПМИД 32018106 . S2CID 211034106 .
^ Андраде, Луиза; Келли, Мадлен; Хайндс, Пол; Уэзерилл, Джон; Маджюри, Анна; О'Дуайер, Джин (март 2020 г.). «Ресурсы подземных вод как глобальный резервуар устойчивых к противомикробным препаратам бактерий» . Исследования воды . 170 : 115360. Бибкод : 2020WatRe.17015360A . дои : 10.1016/j.watres.2019.115360 . hdl : 10468/9459 . ПМИД 31830652 . S2CID 209343337 .
^ Джоблинг, Сьюзен; Уильямс, Ричард; Джонсон, Эндрю; Тейлор, Аиша; Гросс-Сорокин, Мелани; Нолан, Моник; Тайлер, Чарльз Р.; ван Эрле, Ронни; Сантос, Эдуарда; Брайти, Джефф (апрель 2006 г.). «Прогнозируемое воздействие стероидных эстрогенов в реках Великобритании коррелирует с широко распространенными сексуальными нарушениями в популяциях диких рыб» . Перспективы гигиены окружающей среды . 114 (Приложение 1): 32–39. дои : 10.1289/ehp.8050 . ПМЦ 1874167 . ПМИД 16818244 .
^ Ламберт, Макс Р.; Гиллер, Джеффри С.Дж.; Барбер, Ларри Б.; Фицджеральд, Кевин С.; Скелли, Дэвид К. (22 сентября 2015 г.). «Субурбанизация, загрязнение эстрогенами и соотношение полов в популяциях диких амфибий» . Труды Национальной академии наук . 112 (38): 11881–11886. Бибкод : 2015PNAS..11211881L . дои : 10.1073/pnas.1501065112 . ПМЦ 4586825 . ПМИД 26372955 .
^ Чан, Инь-Ру; Вэй, Шон Тин-Шьянг; Ван, По-Сян; У, Пэй-Сюнь; Ю, Чан-Пин (июль 2020 г.). «Микробная деградация стероидных половых гормонов: значение для экологических и экологических исследований» . Микробная биотехнология . 13 (4): 926–949. дои : 10.1111/1751-7915.13504 . ПМЦ 7264893 . ПМИД 31668018 .
^ Реемтсма, Торстен; Джекель, Мартин (2006). Органические загрязнители в круговороте воды: свойства, возникновение, анализ и экологическая значимость полярных соединений . Вайнхайм: Wiley-VCH. ISBN 9783527608775 .
^ Jump up to: ^а ^б Феттер, CW (1999). Загрязнительная гидрогеология (2-е изд.). Река Аппер-Седл, Нью-Джерси: Прентис-Холл. п. 411. ИСБН 9780137512157 .
^ Феттер, CW (1999). Загрязнительная гидрогеология (2-е изд.). Река Аппер-Седл, Нью-Джерси: Прентис-Холл. ISBN 9780137512157 .
^ Штумм, Вернер (1996). Водная химия: химическое равновесие и скорость в природных водах (3-е изд.). Нью-Йорк: Уайли. ISBN 978-0-471-51185-4 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Смит, Майкл, 17 октября (2007 г.). Передовая органическая химия марта: реакции, механизмы и структура (6-е изд.). Хобокен, Нью-Джерси: Wiley-Interscience. ISBN 9780470084960 . {{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
^ Jump up to: ^а ^б Кроуфорд, РЛ (1 января 2011 г.). «Биодеградация: принципы, область применения и технологии» . стр. 3–13. дои : 10.1016/B978-0-08-088504-9.00368-8 .
^ «Уравнение адвекции-дисперсии-реакции для переноса растворенных веществ — Enviro Wiki» . www.enviro.wiki .
^ Jump up to: ^а ^б Медведь, Джейкоб (1972). Динамика жидкостей в пористых средах . Нью-Йорк: Американский паб Elsevier. компании ISBN 9780444001146 .
^ Аявей, Нимибофа; Эбелеги, Огастес Ньютон; Ванкаси, Донбебе (5 сентября 2017 г.). «Моделирование и интерпретация изотерм адсорбции» . Химический журнал . 2017 : 1–11. дои : 10.1155/2017/3039817 .
^ Браун, Уильям Генри (2018). Органическая химия . Брент Л. Айверсон, Эрик В. Анслин, Кристофер С. Фут (Восьмое изд.). Австралия. ISBN 978-1-305-58035-0 . OCLC 974377227 . {{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )
^ Аппело, CAJ (2005). Геохимия, подземные воды и загрязнение (2-е изд.). Лейден: Балкема. п. 71. ИСБН 9780415364218 .
^ Родригес-Эскалес, Паула (15 ноября 2016 г.). «Судьба сульфаметоксазола в подземных водах: концептуализация и моделирование образования метаболитов в различных окислительно-восстановительных условиях» . Исследования воды . 105 : 540–550. Бибкод : 2016WatRe.105..540R . дои : 10.1016/j.watres.2016.09.034 . hdl : 2117/100075 . ISSN 0043-1354 . ПМИД 27676388 .
^ Паркхерст, Дэвид Л.; Аппело, CAJ (2013). «Описание исходных данных и примеры для PHREEQC версии 3: компьютерная программа для видообразования, пакетных реакций, одномерного переноса и обратных геохимических расчетов» . Техники и методы . Рестон, Вирджиния. п. 519. дои : 10.3133/tm6a43 . {{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )
^ Хьюз, Джозеф Д.; Ланжевен, Кристиан Д.; Банта, Эдвард Р. (2017). «Документация для платформы MODFLOW 6» . Техники и методы . Рестон, Вирджиния. дои : 10.3133/tm6a57 . {{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )
^ Уайт, Джереми Т.; Хант, Рэндалл Дж.; Файнен, Майкл Н.; Доэрти, Джон Э. (2020). «Подходы к инверсии с высокой степенью параметризации: PEST ++ версии 5, пакет программного обеспечения для оценки параметров, анализа неопределенности, оптимизации управления и анализа чувствительности» . Техники и методы . Рестон, Вирджиния. п. 64. дои : 10.3133/tm7c26 . S2CID 234989676 . {{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )

[Calvo-Flores-1] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Кальво-Флорес, Франсиско Г. (2018). Новые загрязнители: происхождение, структура и свойства . Вайнхайм, Германия. ISBN 9783527338764 . {{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )

[Kummerer-2] Куммерер, К. (1 июля 2004 г.). «Сопротивление в среде» . Журнал антимикробной химиотерапии . 54 (2): 311–320. дои : 10.1093/jac/dkh325 . ПМИД 15215223 .

[Linlin-3] Линлинь, Яо (01 января 2017 г.). «Присутствие и оценка риска антибиотиков в поверхностных и подземных водах водоносных горизонтов разной глубины: тематическое исследование на равнине Цзянхань, центральный Китай». Экотоксикология и экологическая безопасность . 135 : 236–242. дои : 10.1016/j.ecoenv.2016.10.006 . ПМИД 27744193 .

[EMA-4] Jump up to: ^а ^б ^с Комитет по лекарственным средствам для применения человеком (CHMP. «Руководство по оценке экологического риска лекарственных средств для применения человеком» (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . Проверено 15 июня 2021 г. ).

[Wess-5] Весс, Ральф Арно (01 марта 2021 г.). «Обновление Руководства EMA по оценке экологического риска (ERA) лекарственных средств для использования человеком». Терапевтические инновации и регуляторная наука . 55 (2): 309–323. дои : 10.1007/s43441-020-00216-1 . ISSN 2168-4790 . ПМИД 32996106 . S2CID 222155600 .

[Frega-Macchione-6] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к Фрега, Джузеппе; Маккионе, Франческо (2020). Методы защиты почвы и загрязнения - Технологии комплексного управления речными бассейнами. 41-й курс . Эдибий. стр. 253–266. ISBN 9788897181750 .

[Appelo-7] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот ^п ^д ^р ^с ^т ^в ^v ^В ^х ^и ^С ^аа ^аб ^и ^{объявление} ^но ^из ^в ^ах ^есть ^также Аппело, CAJ (2005). Геохимия, подземные воды и загрязнение (2-е изд.). Лейден: Балкема. ISBN 9780415364218 .

[Lapworth-8] Jump up to: ^а ^б Лэпворт, диджей; Баран, Н.; Стюарт, Мэн; Уорд, RS (апрель 2012 г.). «Появляющиеся органические загрязнители в подземных водах: обзор источников, судьбы и распространения» (PDF) . Загрязнение окружающей среды . 163 : 287–303. дои : 10.1016/j.envpol.2011.12.034 . ПМИД 22306910 .

[Jurado-9] Jump up to: ^а ^б Юрий, Анна; Васкес-Сунье, Энрик; Каррера, Хесус; Лопес де Альда, Мирен; Пухадес, Эстанислао; Барсело, Дамиа (декабрь 2012 г.). «Появляющиеся органические загрязнители в подземных водах в Испании: обзор источников, недавнее возникновение и судьба в европейском контексте». Наука об общей окружающей среде . 440 :82–94. Бибкод : 2012ScTEn.440...82J . doi : 10.1016/j.scitotenv.2012.08.029 . ПМИД 22985674 .

[Wu-10] Ву, Дай-Линг; Чжан, Мин; Он, Лу-Си; Цзоу, Хай-Янь; Лю, Ю-Шэн; Ли, Бэй-Бей; Ян, Юань-Юань; Лю, Чунсюань; Он, Лян-Ин; Ин, Гуан-Го (май 2020 г.). «Профиль загрязнения генов устойчивости к антибиотикам в грунтовых водах по сравнению с поверхностными водами». Наука об общей окружающей среде . 715 : 136975. Бибкод : 2020ScTEn.715m6975W . doi : 10.1016/j.scitotenv.2020.136975 . ПМИД 32018106 . S2CID 211034106 .

[Andrade-11] Андраде, Луиза; Келли, Мадлен; Хайндс, Пол; Уэзерилл, Джон; Маджюри, Анна; О'Дуайер, Джин (март 2020 г.). «Ресурсы подземных вод как глобальный резервуар устойчивых к противомикробным препаратам бактерий» . Исследования воды . 170 : 115360. Бибкод : 2020WatRe.17015360A . дои : 10.1016/j.watres.2019.115360 . hdl : 10468/9459 . ПМИД 31830652 . S2CID 209343337 .

[Jobling-12] Джоблинг, Сьюзен; Уильямс, Ричард; Джонсон, Эндрю; Тейлор, Аиша; Гросс-Сорокин, Мелани; Нолан, Моник; Тайлер, Чарльз Р.; ван Эрле, Ронни; Сантос, Эдуарда; Брайти, Джефф (апрель 2006 г.). «Прогнозируемое воздействие стероидных эстрогенов в реках Великобритании коррелирует с широко распространенными сексуальными нарушениями в популяциях диких рыб» . Перспективы гигиены окружающей среды . 114 (Приложение 1): 32–39. дои : 10.1289/ehp.8050 . ПМЦ 1874167 . ПМИД 16818244 .

[Lambert-13] Ламберт, Макс Р.; Гиллер, Джеффри С.Дж.; Барбер, Ларри Б.; Фицджеральд, Кевин С.; Скелли, Дэвид К. (22 сентября 2015 г.). «Субурбанизация, загрязнение эстрогенами и соотношение полов в популяциях диких амфибий» . Труды Национальной академии наук . 112 (38): 11881–11886. Бибкод : 2015PNAS..11211881L . дои : 10.1073/pnas.1501065112 . ПМЦ 4586825 . ПМИД 26372955 .

[Chiang-14] Чан, Инь-Ру; Вэй, Шон Тин-Шьянг; Ван, По-Сян; У, Пэй-Сюнь; Ю, Чан-Пин (июль 2020 г.). «Микробная деградация стероидных половых гормонов: значение для экологических и экологических исследований» . Микробная биотехнология . 13 (4): 926–949. дои : 10.1111/1751-7915.13504 . ПМЦ 7264893 . ПМИД 31668018 .

[Reemtsma-15] Реемтсма, Торстен; Джекель, Мартин (2006). Органические загрязнители в круговороте воды: свойства, возникновение, анализ и экологическая значимость полярных соединений . Вайнхайм: Wiley-VCH. ISBN 9783527608775 .

[:0-16] Jump up to: ^а ^б Феттер, CW (1999). Загрязнительная гидрогеология (2-е изд.). Река Аппер-Седл, Нью-Джерси: Прентис-Холл. п. 411. ИСБН 9780137512157 .

[Fetter-17] Феттер, CW (1999). Загрязнительная гидрогеология (2-е изд.). Река Аппер-Седл, Нью-Джерси: Прентис-Холл. ISBN 9780137512157 .

[Stumm-18] Штумм, Вернер (1996). Водная химия: химическое равновесие и скорость в природных водах (3-е изд.). Нью-Йорк: Уайли. ISBN 978-0-471-51185-4 .

[Smith-19] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Смит, Майкл, 17 октября (2007 г.). Передовая органическая химия марта: реакции, механизмы и структура (6-е изд.). Хобокен, Нью-Джерси: Wiley-Interscience. ISBN 9780470084960 . {{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка ) CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )

[Crawford-20] Jump up to: ^а ^б Кроуфорд, РЛ (1 января 2011 г.). «Биодеградация: принципы, область применения и технологии» . стр. 3–13. дои : 10.1016/B978-0-08-088504-9.00368-8 .

[ADRE-21] «Уравнение адвекции-дисперсии-реакции для переноса растворенных веществ — Enviro Wiki» . www.enviro.wiki .

[Bear-22] Jump up to: ^а ^б Медведь, Джейкоб (1972). Динамика жидкостей в пористых средах . Нью-Йорк: Американский паб Elsevier. компании ISBN 9780444001146 .

[23] Аявей, Нимибофа; Эбелеги, Огастес Ньютон; Ванкаси, Донбебе (5 сентября 2017 г.). «Моделирование и интерпретация изотерм адсорбции» . Химический журнал . 2017 : 1–11. дои : 10.1155/2017/3039817 .

[Brown-24] Браун, Уильям Генри (2018). Органическая химия . Брент Л. Айверсон, Эрик В. Анслин, Кристофер С. Фут (Восьмое изд.). Австралия. ISBN 978-1-305-58035-0 . OCLC 974377227 . {{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )

[25] Аппело, CAJ (2005). Геохимия, подземные воды и загрязнение (2-е изд.). Лейден: Балкема. п. 71. ИСБН 9780415364218 .

[26] Родригес-Эскалес, Паула (15 ноября 2016 г.). «Судьба сульфаметоксазола в подземных водах: концептуализация и моделирование образования метаболитов в различных окислительно-восстановительных условиях» . Исследования воды . 105 : 540–550. Бибкод : 2016WatRe.105..540R . дои : 10.1016/j.watres.2016.09.034 . hdl : 2117/100075 . ISSN 0043-1354 . ПМИД 27676388 .

[27] Паркхерст, Дэвид Л.; Аппело, CAJ (2013). «Описание исходных данных и примеры для PHREEQC версии 3: компьютерная программа для видообразования, пакетных реакций, одномерного переноса и обратных геохимических расчетов» . Техники и методы . Рестон, Вирджиния. п. 519. дои : 10.3133/tm6a43 . {{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )

[28] Хьюз, Джозеф Д.; Ланжевен, Кристиан Д.; Банта, Эдвард Р. (2017). «Документация для платформы MODFLOW 6» . Техники и методы . Рестон, Вирджиния. дои : 10.3133/tm6a57 . {{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )

[29] Уайт, Джереми Т.; Хант, Рэндалл Дж.; Файнен, Майкл Н.; Доэрти, Джон Э. (2020). «Подходы к инверсии с высокой степенью параметризации: PEST ++ версии 5, пакет программного обеспечения для оценки параметров, анализа неопределенности, оптимизации управления и анализа чувствительности» . Техники и методы . Рестон, Вирджиния. п. 64. дои : 10.3133/tm7c26 . S2CID 234989676 . {{cite book}}: CS1 maint: отсутствует местоположение издателя ( ссылка )

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

[21]

[22]

[23]

[24]

[25]

[26]

[27]

[28]

[29]