Эндотелин
| Семья эндотелинов | |||
|---|---|---|---|
 | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | Эндотелин | ||
| Pfam | PF00322 | ||
| InterPro | IPR001928 | ||
| PROSITE | PDOC00243 | ||
| Краткое содержание | 1edp / scope / supfam | ||
| OPM Суперсемейство | 147 | ||
| OPM белок | 3CMH | ||
| |||
| Эндотелин 1 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | Edn1 | ||
| Ген NCBI | 1906 | ||
| HGNC | 3176 | ||
| Омим | 131240 | ||
| Refseq | NM_001955 | ||
| Uniprot | P05305 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 6 P23-P24 | ||
| |||
| Эндотелин 2 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | Edn2 | ||
| Ген NCBI | 1907 | ||
| HGNC | 3177 | ||
| Омим | 131241 | ||
| Refseq | NM_001956 | ||
| Uniprot | P20800 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Chr | ||
| |||
| Эндотелин 3 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | Edn3 | ||
| HGNC | 3178 | ||
| Омим | 131242 | ||
| Refseq | NM_000114 | ||
| Uniprot | P14138 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 20 Q13.2-Q13.3 | ||
| |||
Эндотелины представляют собой пептиды с рецепторами и эффектами во многих органах тела. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] Эндотелин сжимает кровяные сосуды и повышает кровяное давление. Эндотелины обычно содержатся в равновесии другими механизмами, но при сверхэкспрессии они способствуют высоким кровяным давлением ( гипертония ), болезням сердца и потенциально другими заболеваниями. [ 1 ] [ 4 ]
Эндотелины представляют собой 21- аминокислотные вазоконстрикционные пептиды, продуцируемые главным образом в эндотелии, играющих ключевую роль в сосудисто-гомеостазе . Эндотелины участвуют в сосудистых заболеваниях нескольких систем органов, включая сердце, легкие, почки и мозг. [ 5 ] [ 6 ] По состоянию на 2018 год эндотелины остаются под обширными основными и клиническими исследованиями, чтобы определить их роль в нескольких системах органов. [ 1 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]
Этимология
[ редактировать ]Эндотелины вывели название из их изоляции в культивируемых эндотелиальных клетках . [ 1 ] [ 10 ]
Изоформы
[ редактировать ]Существует три изоформы пептида (идентифицированные как ET-1, 2, 3), каждая из которых кодируется отдельным геном, с различными областями экспрессии и связыванием, по меньшей мере, с четырьмя известными эндотелиновыми рецепторами , ET A , ET B1 , ET B2 и И Т. Д . [ 1 ] [ 11 ]
Человеческие гены для эндотелина-1 (ET-1), эндотелина-2 (ET-2) и эндотелина-3 (ET-3) расположены на хромосомах 6, 1 и 20 соответственно. [ 2 ]
Механизм действия и функции
[ редактировать ]Эндотелин функционирует посредством активации двух G -белковых рецепторов, эндотелина A и эндотелина B -рецептора (ETA и ETB, соответственно). [ 2 ] Эти два подтипа рецептора эндотелина отличаются в лаборатории по порядку их аффинности к трем эндотелиновым пептидам: рецептор ETA является селективным для ET-1, тогда как рецептор ETB имеет одинаковую аффинность ко всем трем пептидам ET. [ 2 ] Два типа рецептора ET распространяются по различным клеткам и органам , но с различными уровнями экспрессии и активности, что указывает на систему с множественной организацией ET. [ 2 ] Большинство эндотелиновых рецепторов в коре головного мозга человека (~ 90%) имеют подтип ETB. [ 12 ]
Эндотелин-1 является наиболее мощным эндогенным химическим веществом, влияющим на сосудистый тонус в системах органов. [ 2 ] [ 13 ] Секреция эндотелина-1 из эндотелия сосудистого эндотелия сигнализирует вазоконстрикция и влияет на локальный клеточный рост и выживание. [ 13 ] ET-1 участвовал в развитии и прогрессировании нескольких сердечно-сосудистых заболеваний , таких как атеросклероз и гипертония . [ 13 ] Эндотелин также играет роль в митогенезе , выживании клеток, ангиогенезе , росте кости, функции ноцицептора и механизмах возникновения рака. [ 2 ] Клинически, анти-ET препараты используются для лечения легочной артериальной гипертонии . [ 2 ] [ 13 ]
Эндотелин-2 отличается от эндотелина-1 двумя аминокислотами, а иногда обладает такой же сродством, что и эндотелин-1 для рецепторов ETA и ETB. Исследования показали, что эндотелин-2 играет значительную роль в физиологии яичников и может повлиять на патофизиологию сердечной недостаточности, иммунологии и рака. [ 12 ]
Физиологические эффекты
[ редактировать ]Эндотелины являются самыми мощными известными вазоконстрикторами. [ 1 ] [ 14 ] Перепроизводство эндотелина в легких может вызвать легочную гипертонию , которая поддалась лечению в предварительных исследованиях бозентана , ситиксантана или амбрисентана . [ 1 ]
Эндотелины участвуют в сердечно-сосудистой функции, жидкости -электролита гомеостазе и нейрональных механизмах разных типов клеток. [ 1 ] Эндотелиновые рецепторы присутствуют в трех долях гипофиза [ 15 ] которые демонстрируют повышенную метаболическую активность при воздействии ET-1 в крови или в желудочке. [ 16 ]
ET-1 способствует дисфункции сосудов, связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, особенно атеросклерозом и гипертонией . [ 17 ] Рецептор ET A для ET-1 в основном расположен на клетках гладких мышц сосудов, опосредуя вазоконстрикцию, тогда как рецептор ET B для ET-1 в основном расположен на эндотелиальных клетках, вызывая вазодилатацию из-за высвобождения оксида азота . [ 17 ]
Связывание тромбоцитов с эндотелиальных клеток рецептором LOX-1 вызывает высвобождение эндотелина, что вызывает эндотелиальную дисфункцию . [ 18 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Вездесущее распределение эндотелиновых пептидов и рецепторов подразумевает участие в широком спектре физиологических и патологических процессов среди различных систем органов . [ 1 ] Среди многочисленных заболеваний, потенциально возникающих из -за дисрегуляции эндотелина:
- Несколько видов рака [ 2 ] [ 19 ]
- церебральный вазоспазм после субарахноидального кровоизлияния [ 20 ]
- артериальная гипертония , легочная гипертония и другие сердечно -сосудистые расстройства [ 2 ]
- обезболивающее [ 21 ]
- сердечная гипертрофия и сердечная недостаточность [ 2 ]
- Денге геморрагическая лихорадка
- Диабет типа II
- Некоторые случаи болезни Хиршспронга
При резистентности к инсулину высокий уровень инсулина в крови приводит к увеличению продукции и активности ET-1, что способствует вазоконстрикции и повышает кровяное давление . [ 22 ]
ET-1 ухудшает поглощение глюкозы в скелетных мышцах устойчивых к инсулину субъектам, тем самым ухудшая резистентность к инсулину . [ 23 ]
В предварительных исследованиях было показано, что инъекция эндотелина-1 в боковой желудочек головного мозга мощно стимулирует метаболизм глюкозы в указанных взаимосвязанных цепях мозга и индуцирует судороги , что указывает на его потенциал для различных нервных эффектов в таких условиях, как эпилепсия . [ 24 ] Рецепторы для эндотелина-1 существуют в нейронах мозга , что указывает на потенциальную роль в нейронных функциях. [ 2 ]
Антагонисты
[ редактировать ]Самые ранние антагонисты, обнаруженные для ET A, были BQ123 , и для ET B , BQ788 . [ 10 ] ET A -A Амбрисентан -A -A Ambrisentan был одобрен для лечения легочной артериальной гипертензии в 2007 году, за которым последовал более селективный ET Antagonist , Sitaxentan , который позже был снят из -за потенциально смертельного воздействия в печени. [ 1 ] Бозентан был предшественником Макитентана , который был утвержден в 2013 году. [ 1 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж k Давенпорт AP, Hyndman KA, Dhaun N, Southan C, Kohan DE, Pollock JS, et al. (Апрель 2016 г.). "Эндотелин" . Фармакологические обзоры . 68 (2): 357–418. doi : 10.1124/pr.115.011833 . PMC 4815360 . PMID 26956245 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и фон глин час я Дж k л Kawanabe Y, Nauli SM (январь 2011 г.). "Эндотелин" . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 68 (2): 195–203. doi : 10.1007/s00018-010-0518-0 . PMC 3141212 . PMID 20848158 .
- ^ Kedzierski RM, Yanagisawa M (2001). «Система эндотелина: обоюдоострый меч в отношении здоровья и болезней». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 41 : 851–76. doi : 10.1146/annurev.pharmtox.41.1.851 . PMID 11264479 .
- ^ Maguire JJ, Davenport AP (декабрь 2014 г.). «Эндотелин@25 - новые агонисты, антагонисты, ингибиторы и новые исследования исследований: Iuphar Review 12» . Британский журнал фармакологии . 171 (24): 5555–72. doi : 10.1111/bph.12874 . PMC 4290702 . PMID 25131455 .
- ^ Агапитов А.В., Хейнс, WG (март 2002 г.). «Роль эндотелина при сердечно -сосудистых заболеваниях» . Журнал системы ренин-ангиотензин-альдостерона . 3 (1): 1–15. doi : 10.3317/jraas.2002.001 . PMID 11984741 . S2CID 11382836 .
- ^ Шинелли С. (2006). «Фармакология и физиопатология системы эндотелина мозга: обзор». Текущая лекарственная химия . 13 (6): 627–38. doi : 10.2174/092986706776055652 . PMID 16529555 .
- ^ Kuang HY, Wu YH, Yi QJ, Tian J, Wu C, Shou WN, Lu TW (март 2018 г.). «Эффективность антагониста рецептора эндотелина бозентана для легочной артериальной гипертонии, связанной с врожденными заболеваниями сердца: систематический обзор и метаанализ» . Лекарство . 97 (10): E0075. doi : 10.1097/md.0000000000010075 . PMC 5882424 . PMID 29517668 .
- ^ Илджази А., Аята С., Ашина М., Хогаард А (март 2018 г.). «Роль эндотелина в патофизиологии мигрени-систематический обзор». Текущая боль и головная боль отчетов . 22 (4): 27. doi : 10.1007/s11916-018-0682-8 . PMID 29557064 . S2CID 35440852 .
- ^ Lu YP, Hasan AA, Zeng S, Hocher B (2017). «Концентрации ET-1 в плазме повышаются у беременных с гипертонией -манализом клинических исследований» . Исследование почек и артериального давления . 42 (4): 654–663. doi : 10.1159/000482004 . PMID 29212079 .
- ^ Jump up to: а беременный Tuma RF, Durán WN, Ley K (2008). Микроциркуляция (2 -е изд.). Амстердам: Elsevier/Academic Press. С. 305–307 . ISBN 978-0-12-374530-9 .
- ^ Boron WF, Boulpaep EL (2009). Медицинская физиология клеточный и молекулярный подход (2 -е международное изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Сондерс/Elsevier. п. 480. ISBN 978-1-4377-2017-4 .
- ^ Jump up to: а беременный Ling L, Maguire JJ, Davenport AP (январь 2013 г.). «Эндотелин-2, забытая изоформа: появляющаяся роль в сердечно-сосудистой системе, развитие яичников, иммунологию и рак» . Британский журнал фармакологии . 168 (2): 283–95. doi : 10.1111/j.1476-5381.2011.01786.x . PMC 3572556 . PMID 22118774 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Miyauchi T, Sakai S (январь 2019 г.). «Эндотелин и сердце в отношении здоровья и болезней». Пептиды . 111 : 77–88. doi : 10.1016/j.peptides.2018.10.002 . PMID 30352269 . S2CID 53029198 .
- ^ Крейг К.Р., Стицель Р.Е. (2004). Современная фармакология с клиническими применениями (6 -е изд.). Филадельфия: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. с. 215 . ISBN 978-0-7817-3762-3 .
- ^ Ланге М., Паготто У, Реннер У, Арцбергер Т., Оклер Р., Сталла Г.К. (май 2002 г.). «Роль эндотелинов в регуляции функции гипофиза». Экспериментальная и клиническая эндокринология и диабет . 110 (3): 103–12. doi : 10.1055/s-2002-29086 . PMID 12012269 .
- ^ Gross PM, Wainman DS, Espinosa FJ (август 1991 г.). «Дифференцированная метаболическая стимуляция доли гипофиза крыс с помощью периферического и центрального эндотелина-1». Эндокринология . 129 (2): 1110–2. doi : 10.1210/endo-129-2-1110 . PMID 1855455 .
- ^ Jump up to: а беременный Böhm F, Pernow J (октябрь 2007 г.). «Важность эндотелина-1 для сосудистой дисфункции при сердечно-сосудистых заболеваниях» . Сердечно -сосудистые исследования . 76 (1): 8–18. doi : 10.1016/j.cardiores.2007.06.004 . PMID 17617392 . S2CID 16753650 .
- ^ Какутани М., Масаки Т., Савамура Т (январь 2000 г.). «Взаимодействие тромбоцитов-эдотелий, опосредованное лектин-подобным окисленным рецептором липопротеина-1 с низкой плотностью» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (1): 360–4. Bibcode : 2000pnas ... 97..360K . doi : 10.1016/j.biochi.2016.10.010 . PMC 26668 . PMID 10618423 .
- ^ Bagnato A, Rosanò L (2008). «Ось эндотелина при раке». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 40 (8): 1443–51. doi : 10.1016/j.biocel.2008.01.022 . PMID 18325824 .
- ^ Макдональд Р.Л., Плута Р.М., Чжан Дж. Х. (май 2007 г.). «Церебральный вазоспазм после субарахноидального кровоизлияния: возникающая революция». Природа Клиническая практика. Неврология . 3 (5): 256–63. doi : 10.1038/ncpneuro0490 . PMID 17479073 . S2CID 19602552 .
- ^ Hasue F, Kuwaki T, Kisanuki YY, Yanagisawa M, Moriya H, Fukuda Y, Shimoyama M (2005). «Повышенная чувствительность к острой и постоянной боли у нейроноспецифичных мышей, нокаутированных эндотелин-1». Нейробиология . 130 (2): 349–58. doi : 10.1016/j.neuroscience.2004.09.036 . PMID 15664691 . S2CID 23517779 .
- ^ Potenza MA, Addabbo F, Montagnani M (сентябрь 2009 г.). «Сосудистые действия инсулина с последствиями для эндотелиальной дисфункции». Американский журнал физиологии. Эндокринология и метаболизм . 297 (3): E568-77. doi : 10.1152/ajpendo.00297.2009 . PMID 19491294 .
- ^ Shemyakin A, Salehzadeh F, Böhm F, Al-Khalili L, Gonon A, Wagner H, et al. (Май 2010). «Регуляция поглощения глюкозы эндотелином-1 в скелетных мышцах человека in vivo и in vitro» . Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 95 (5): 2359–66. doi : 10.1210/jc.2009-1506 . PMID 20207830 .
- ^ Чу BH, Weaver DF, Gross PM (май 1995). «Мощная стимуляция мозга, связанная с дозой нейропептидом эндотелина-1 после внутрижелудочкового введения у сознательных крыс». Фармакология, биохимия и поведение . 51 (1): 37–47. doi : 10.1016/0091-3057 (94) 00332-d . PMID 7617731 . S2CID 9264919 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Эндотелины в Национальной библиотеке медицинской библиотеки США медицинские заголовки (Mesh)
