Белок 6, связанный со смертью
| ДАКХ | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | DAXX , BING2, DAP6, EAP1, белок, связанный с доменом смерти, белок, связанный с доменом смерти, SMIM40 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 603186 ; МГИ : 1197015 ; Гомологен : 1033 ; Генные карты : DAXX ; ОМА : DAXX — ортологи | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Белок 6, ассоциированный со смертью, также известный как Daxx, представляет собой белок , который у людей кодируется DAXX геном . [ 5 ] [ 6 ]
Функция
[ редактировать ]Daxx, белок, ассоциированный с доменом смерти , был впервые обнаружен посредством его цитоплазматического взаимодействия с классическим рецептором смерти Fas . Он связан с гетерохроматином и PML-NB (ядерными тельцами промиелоцитарного лейкоза) и участвует во многих ядерных процессах, включая транскрипцию и регуляцию клеточного цикла .
Этот ген кодирует многофункциональный белок, который находится в нескольких местах в ядре и цитоплазме . Daxx служит специфичным для H3.3 шапероном гистонов, взаимодействуя с димером H3.3/H4. [ 7 ] Он взаимодействует с широким спектром белков, таких как апоптозный антиген Fas, центромерный белок C и гомолог 1 онкогена вируса эритробластоза E26 транскрипционного фактора ( ETS1 ). В ядре кодируемый белок действует как мощный репрессор транскрипции, который связывается с сумойлированными факторами транскрипции. Его репрессию можно облегчить путем секвестрации этого белка в ядерных тельцах или ядрышках промиелоцитарного лейкоза . Этот белок также связывается с центромерами в фазе G2 . В цитоплазме кодируемый белок может регулировать апоптоз. Субклеточная локализация и функция этого белка модулируются посттрансляционными модификациями, включая сумойлирование , фосфорилирование и полиубиквитинирование. [ 8 ]
Структура и локализация
[ редактировать ]Daxx равномерно экспрессируется по всему организму, за исключением семенников и тимуса , в которых экспрессия белка особенно высока. На уровне клетки Daxx обнаруживается в цитоплазме , взаимодействуя с Fas-рецептором или другими цитоплазматическими молекулами, а также в ядре , где он взаимодействует с некоторыми субъядерными структурами. Известно несколько дополнительных взаимодействующих белков, но не всегда имеется понимание конкретной функции и значимости этого взаимодействия.
Ядерный
[ редактировать ]Когда PML-NB отсутствует или нарушен, Daxx делокализуется и апоптоз не происходит. Это взаимодействие было продемонстрировано, когда разрушенные клетки PML-NB обрабатывались и Daxx перемещался с помощью PML-NB. ATRX , центромерный компонент гетерохроматина, локализуется совместно с Daxx. Это партнерство встречается главным образом в S-фазе клеточного цикла. Отсутствие экспрессии Daxx приводит к нарушению S-фазы и образованию клеток с двумя ядрами. Другой центромерный компонент, CENP-C, связывается с Daxx во время интерфазы . Хотя сначала считалось, что Daxx является «белком смерти», предполагается, что связь с центромерными компонентами приводит к другой функции Daxx.
Цитоплазматический и мембранный
[ редактировать ]Стимуляция Fas-рецепторов заставляет Daxx перемещаться из ядра в цитоплазму. Распад глюкозы приводит к образованию активных форм кислорода ( АФК ). Они индуцируют внеклеточную транслокализацию Daxx в цитоплазму после ассоциации с ASK1 (киназой 1, регулирующей сигнал апоптоза). Другой механизм экзогенного импорта Daxx включает CRM1 . Этот транспортный механизм зависит от фосфорилирования. Тем не менее, неизвестно, вызваны ли стимулы Fas-рецепторов или сверхэкспрессия ASK1 экспортом, опосредованным ROS или CRM1.
Роль в апоптозе
[ редактировать ]Fas-индуцированный
[ редактировать ]После стимуляции Fas Daxx активируется и играет роль проапоптотического белка в активации пути c-JUN-N-концевой киназы ( JNK ). Этот путь обычно регулирует вызванную стрессом гибель клеток. Это также важно для развития нервной системы путем запрограммированной гибели клеток. Настоящий процесс апоптоза начинается после активации этого пути. Daxx активирует не саму JNK, а скорее вышестоящую киназу JNK-киназы ASK1 . Также была обнаружена некая система положительной обратной связи; JNK активирует HIPK2 , который отвечает за транслокацию ядерного Daxx в цитоплазму. В свою очередь, Daxx активирует ASK1.
TGF-β регулируется
[ редактировать ]TGF-β регулирует множество различных процессов клеточного развития, включая рост, дифференцировку, пролиферацию и гибель клеток. Daxx взаимодействует с рецептором TGF-β типа II путем связывания С-концевого домена белка. Когда клетка обрабатывается TGF-β, HIPK2 ядерная киназа фосфорилирует Daxx, а активированный Daxx, в свою очередь, активирует путь JNK (см. рисунок «Путь Daxx»).
Разные механизмы
[ редактировать ]Распад глюкозы приводит к образованию АФК, что приводит к выработке и релокализации Daxx, что, в свою очередь, активирует путь JNK. Еще одним индуктором производства Daxx является воздействие УФ-излучения. ASK1 будет транспортироваться в ядро, когда для лечения клетки используется УФ-облучение. До сих пор неизвестно, связывает ли ASK1 Daxx из-за УФ-облучения. Другим важным свойством Daxx, вызывающим гибель клеток, является ассоциация с PML-NB. Было показано, что Daxx связывается с Pml только при воздействии высокого окислительного стресса или УФ-облучения. Другое исследование показало потерю проапоптотической функции Daxx в случае мутанта без Pml.
Антиапоптотическая функция
[ редактировать ]Довольно удивительным свойством Daxx является его антиапоптотическая функция. Когда Daxx не экспрессировался или не нарушался во время эмбрионального развития, это приводило к летальности на ранней стадии. Другие исследования показали, что отсутствие гена Daxx вызывает более высокую скорость апоптоза в эмбриональных стволовых клетках . Только когда Daxx был связан с Pml, уровень апоптоза был выше, что позволяет предположить, что связанный цитоплазматический Daxx играет роль антиапоптотической молекулы.
Другие функции
[ редактировать ]Вездесущность Daxx в клеточном ядре позволяет предположить, что этот белок может также функционировать как фактор транскрипции . Хотя он не содержит известных ДНК-связывающих доменов , Daxx может взаимодействовать и подавлять несколько факторов транскрипции, таких как p53 , p73 и NF-κB . Белки, отличные от факторов транскрипции, также блокируются или ингибируются Daxx, такие как регулятор пути TGF-β , Smad4 , что придает Daxx основную роль в передаче сигналов TGF-β.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с ENSG00000206206, ENSG00000227046, ENSG00000206279, ENSG00000204209, ENSG00000229396 ГРЧ38: Версия ансамбля 89: ENSG00000231617, ENSG00000206206, ENSG00000227046, ENSG00000206279, ENSG00000204209, ENSG00000229396 – ансамбль , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000002307 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Кириакиду М., Дрисколл Д.А., Лопес-Гиса Х.М., Штраус Дж.Ф. (1997). «Клонирование и экспрессия кДНК Daxx приматов и картирование гена человека на хромосоме 6p21.3 в области MHC». ДНК Клеточная Биол . 16 (11): 1289–98. дои : 10.1089/dna.1997.16.1289 . ПМИД 9407001 .
- ^ Ян X, Хосрави-Фар Р., Чанг ХИ , Балтимор Д. (1997). «Daxx, новый Fas-связывающий белок, который активирует JNK и апоптоз» . Клетка . 89 (7): 1067–76. дои : 10.1016/S0092-8674(00)80294-9 . ПМК 2989411 . ПМИД 9215629 .
- ^ Льюис П.В., Эльзессер С.Дж., Но К.М., Стадлер СК, Эллис КД (2010). «Daxx является H3.3-специфичным шапероном гистонов и взаимодействует с ATRX в независимой от репликации сборке хроматина на теломерах» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 107 (32): 140765–14080. Бибкод : 2010PNAS..10714075L . дои : 10.1073/pnas.1008850107 . ПМЦ 2922592 . ПМИД 20651253 .
- ^ «Энтрез Джин: DAXX» .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Саломони П., Хелифи А.Ф. (2006). «Дакс: белок смерти или выживания?». Тенденции клеточной биологии . 16 (2): 97–104. дои : 10.1016/j.tcb.2005.12.002 . ПМИД 16406523 .
- Ян X, Хосрави-Фар Р., Чанг ХИ, Балтимор Д. (1997). «Daxx, новый Fas-связывающий белок, который активирует JNK и апоптоз» . Клетка . 89 (7): 1067–76. дои : 10.1016/S0092-8674(00)80294-9 . ПМК 2989411 . ПМИД 9215629 .
- Сузуки Ю, Ёситомо-Накагава К, Маруяма К, Суяма А, Сугано С (1997). «Создание и характеристика библиотеки кДНК, обогащенной по полной длине и по 5'-концу». Джин . 200 (1–2): 149–56. дои : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . ПМИД 9373149 .
- Ишов А.М., Сотников А.Г., Негорев Д., Владимирова О.В., Нефф Н., Камитани Т., Йе Э.Т., Штраус Дж.Ф., Мол Г.Г. (1999). «PML имеет решающее значение для образования ND10 и рекрутирует взаимодействующий с PML белок daxx в эту ядерную структуру при модификации SUMO-1» . Дж. Клеточная Биол . 147 (2): 221–34. дои : 10.1083/jcb.147.2.221 . ПМК 2174231 . ПМИД 10525530 .
- Ли Х, Лео С, Чжу Дж, Ву X, О'Нил Дж, Пак Э.Дж., Чен Дж.Д. (2000). «Секвестрация и ингибирование Daxx-опосредованной репрессии транскрипции с помощью PML» . Мол. Клетка. Биол . 20 (5): 1784–96. дои : 10.1128/MCB.20.5.1784-1796.2000 . ПМЦ 85360 . ПМИД 10669754 .
- Чжун С., Соломон П., Ронкетти С., Го А., Руджеро Д., Пандольфи П.П. (2000). «Белок промиелоцитарного лейкоза (PML) и Daxx участвуют в новом ядерном пути апоптоза» . Дж. Эксп. С 191 (4): 631–40. дои : 10.1084/jem.191.4.631 . ПМК 2195846 . ПМИД 10684855 .
- Ли Р., Пей Х., Уотсон Д.К., Папас Т.С. (2000). «EAP1/Daxx взаимодействует с ETS1 и подавляет активацию транскрипции генов-мишеней ETS1». Онкоген . 19 (6): 745–53. дои : 10.1038/sj.onc.1203385 . ПМИД 10698492 . S2CID 22299529 .
- Шаретт С.Дж., Лавуа Дж.Н., Ламберт Х., Лэндри Дж. (2000). «Ингибирование Daxx-опосредованного апоптоза белком теплового шока 27» . Мол. Клетка. Биол . 20 (20): 7602–12. дои : 10.1128/MCB.20.20.7602-7612.2000 . ПМЦ 86317 . ПМИД 11003656 .
- Перлман Р., Шиманн В.П., Брукс М.В., Лодиш Х.Ф., Вайнберг Р.А. (2001). «Апоптоз, индуцированный TGF-бета, опосредуется адаптерным белком Daxx, который облегчает активацию JNK». Нат. Клеточная Биол . 3 (8): 708–14. дои : 10.1038/35087019 . ПМИД 11483955 . S2CID 20435808 .
- Морозов В.М., Гаврилова Е.В., Огрызко В.В., Ишов А.М. (2012). «Дуалистическая функция Daxx в центромерном и прицентромерном гетерохроматине в норме и стрессовых условиях» . Ядро . 3 (3): 276–85. дои : 10.4161/nucl.20180 . ПМК 3414404 . ПМИД 22572957 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- DAXX + белок, + человек в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- PDBe-KB предоставляет обзор всей информации о структуре, доступной в PDB для белка 6, связанного с доменом смерти человека.
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .