Линии Ридделла

Линии Ридделла
Имена
	Название ИЮПАК (15 E )-12,18-Дигидрокси-13,19-дидегидросенекионан-11,16-дион
	Другие имена Конная линия; Ридделлин; Конная линия; Ридделлин
Идентификаторы
Номер CAS	23246-96-0 ;
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
ХимическийПаук	17215841 ;
ПабХим CID	5281744 ;
НЕКОТОРЫЙ	81YO8GX9J8 ;
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID4026006 ;
	показывать ИнЧИ
	показывать УЛЫБКИ
Характеристики
Химическая формула	C18H23NOC18H23NO6
Молярная масса	349.383 g·mol −1
	Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). Ссылки на инфобоксы

Ридделлиин — химическое соединение, классифицируемое как пирролизидиновый алкалоид . Впервые он был выделен из Senecio Riddellii. ^{[ 1 ]} а также встречается во множестве растений, включая Jacobaea vulgaris , Senecio vulgaris и других растениях рода Senecio .

Ридделлиин можно обнаружить в качестве загрязнителя в таких продуктах, как мясо, зерновые, семена, молоко, травяной чай и мед. ^{[ 2 ]}

Предполагается, что Ридделлиин является канцерогеном. ^{[ 3 ]} Он внесен в список канцерогенов группы 2B IARC и включен в список Национальной токсикологической программы в ее отчете о канцерогенах , в котором перечислены химические вещества, «которые, как известно или обоснованно предполагаются, вызывают рак у людей». ^{[ 4 ]}

Структура и реакционная способность

Ридделлиин — природный пирролизидиновый алкалоид , класс соединений, встречающихся в пастбищных растениях родов Crotalaria , Amsinckia и Senecio . ^{[ 5 ]} Он состоит из макроциклического диэфира ретронецина ) и ридделлиевой кислоты ( (ненасыщенного спирта оксигенированной разветвленной дикарбоновой кислоты). ^{[ 5 ]} Ридделлиин представляет собой кристаллическое твердое вещество от бесцветного до почти белого цвета при комнатной температуре и имеет температуру плавления от 197 до 198 °C. ^{[ 6 ]} Он растворим в хлороформе , ацетоне и этаноле , умеренно растворим в воде. В твердом состоянии он стабилен при комнатной температуре и рассеянном свете в течение 12 месяцев или дольше. ^{[ 5 ]} Спиртовые и водные растворы ридделлиина стабильны при комнатной температуре в защищенном от света месте. При нагревании до разложения он выделяет токсичные пары оксида азота.

Синтез

Ридделлиин производится естественным путем различными растениями рода Senecio . В частности, вид Senecio ridedellii (обычно называемый крестовником Ридделла) может составлять до 18% от общего веса ридделлиина и его N-оксидного аналога, N-оксида ридделлиина. ^{[ 7 ]}

Как и другие пирролизидиновые алкалоиды , синтез ридделлиина включает превращение орнитина и аргинина в ретронецин . Прослеженный синтез показывает, что аргинин (или его предшественник орнитин) превращается в путресцин , который затем превращается в гомоспермидин. Затем гомоспермидин окисляется до диальдегидамина, который подвергается внутримолекулярной реакции Манниха с образованием трахелантамидина. Трахелантамидин превращается в супинидин, конечный промежуточный продукт производства ретронецина. Затем ретронецин подвергается реакции с ридделлиевой кислотой с образованием ридделлиина. ^{[ 8 ]}

Химический синтез ридделлиина пока не установлен.

Механизм

Ридделлин сам по себе не токсичен; скорее, его метаболизм в печени способствует его токсичности. Ридделлиин может гидролизоваться в печени до N-оксида ридделлиина, который, как и ридделлиин, не является токсичным веществом. Этот путь считается реакцией детоксикации. С другой стороны, ридделлиин может дегидратироваться цитохромом P450 с образованием дегидроридделлиина. Из этого цитотоксического промежуточного продукта возникают два возможных пути, оба из которых производят сходные онкогенные аддукты ДНК . Ни один из путей не оказался более доминирующим механизмом.

движение электронов Первый механизм включает внутримолекулярное с целью разрыва сложноэфирной связи. Это создает карбокатион , который может ковалентно связываться с основанием ДНК . Путем гидролиза остальной части ридделлиевой кислоты из исходной молекулы образующийся дегидропирролизин (DHP) может связываться с другим основанием ДНК, что приводит к ковалентному сшиванию . ^{[ 9 ]}

Второй механизм включает гидролиз ридделлиевой кислоты с образованием дегидропирролизина (ДГП). Гидролизуя обе гидроксильные группы, присоединенные к атомам углерода 3 и 8 DHP, образующийся карбокатион может связываться с двумя основаниями ДНК, образуя еще один аддукт сшитой ДНК. ^{[ 9 ]}

В обоих случаях ковалентно связанная молекула DHP может быть дополнительно модифицирована для создания более прочной ковалентной связи . На сегодняшний день обнаружено 8 аддуктов ДНК, происходящих из DHP, каждый из которых способствует канцерогенности ридделлиина. ^{[ 9 ]}

Токсичность

Ридделлиин выделен из растений, выращенных на западе США , и является прототипом генотоксичных пирролизидиновых алкалоидов (ПА) . на человека Воздействие ПА происходит при употреблении растительных пищевых добавок , включая окопник , а также через загрязненные продукты животноводства (например, молоко ). ^{[ 10 ]} PA, вероятно, являются наиболее распространенными компонентами растений, которые отравляют домашний скот, дикую природу и людей во всем мире. ^{[ 11 ]}

Было показано, что ридделлиин имеет явные доказательства канцерогенной активности у крыс мужского и женского пола, но исследований воздействия ридделлиина на человека не проводилось. ^{[ 5 ]} Были случаи отравления людей вследствие приема ПА . Эти случаи состоят из следующих инцидентов:

Отравление гелиотропом является эндемическим явлением в Центральной Азии, где семена видов Heliotropium попадают в урожай пшеницы. Типичная клиническая картина — асцит , гепатоспленомегалия , веноокклюзионное заболевание печени и нарушение функции печени. ^{[ 5 ]}
В Южной Африке болезнь, известная как «хлебное отравление», обнаруженная среди бедных европейцев, была связана с включением семян и цветков Senecio и Crotalaria в цельное зерно, перерабатываемое для хлебной муки. ^{[ 5 ]}
Вспышка веноокклюзионного заболевания на Ямайке была связана с широким использованием «кустарникового чая» — растительного лекарственного средства, используемого для лечения детей от простуды. На юго-западе США популярный травяной чай гордолобо йерба представляет собой потенциальную опасность воздействия токсичных ПА. ^{[ 5 ]}

Показания

У крыс , получавших ридделлиин через желудочный зонд, набор ДНК- аддуктов дегидроретронецина (DHS) в печени ДНК может служить биомаркерами онкогенности, индуцированной ридделлиином и родственными пирролизидиновыми алкалоидами . ^{[ 12 ]}

Побочные эффекты

Болезни

У человека острое веноокклюзионное заболевание печени . после употребления растительного препарата, содержащего ридделлиин, наблюдалось ^{[ 13 ]}

Генотоксичность

В системе in vitro воздействие ридделлиина вызывало обмен сестринских хроматид человека в лимфоцитах , перекрестное сшивание ДНК-белка в крупного рогатого почек эпителиальных клетках скота и генные мутации у бактерий. ^{[ 13 ]}

Канцерогенность

Данных о канцерогенности ридделлиина для человека нет, но на основании экспериментальных исследований на животных ридделлиин отнесен к соединению группы 2В , что означает, что он, возможно, канцерогенен для человека. ^{[ 13 ]}

Воздействие на животных

Ридделлиин токсичен для животных, причем проглатывание наиболее распространенным способом воздействия является . В частности, ридделлиин оказывает канцерогенное действие на крыс и мышей. У крыс пероральное введение ридделлиина приводило к увеличению числа гемангиосарком в печени , клеточной карциномы и/или аденомы в печени и мононуклеарного лейкоза . ^{[ 13 ]} У мышей пероральное введение ридделлиина приводило к гемангиосаркомам печени у самцов и к бронхоальвеолярным аденомам и карциномам у самок. ^{[ 13 ]} Кроме того, во время 5- и 30-дневного исследования, в ходе которого крыс и мышей принудительно кормили ридделлиином, наблюдался незапланированный синтез ДНК в культивируемых гепатоцитах как у самцов, так и у самок крыс и мышей. ^{[ 14 ]}

Также известно, что ридделлиин нарушает цикл течки у грызунов. ^{[ 13 ]}

Также было обнаружено, что ридделлиин увеличивает мутации в эндотелиальных клетках печени крыс. В одном исследовании наблюдалась характерная трансверсия нуклеиновых оснований G:C в T:A, при которой количество T:A увеличивалось с 9% в контрольной группе до 17% у крыс, получавших ридделлиин. Напротив, переход G:C→A:T, основная мутация у контрольных крыс, составлявшая 54% всех мутаций , была снижена до 40% мутаций у крыс, получавших ридделлиин, в рамках того же исследования. Эти результаты позволяют предположить, что относительно высокая мутагенность ридделлиина в эндотелиальных клетках печени крыс может быть частично ответственна за туморогенную специфичность этого агента. ^{[ 11 ]}

Токсичность также наблюдалась у бактерий , в частности сальмонеллы у бактерий S. Typhimurium . При воздействии Ридделлиина бактериальная клетка содержит множество мутаций внутри генетических штаммов. ^{[ 5 ]}

Клинические признаки отравления животных включают неврологические , желудочно-кишечные ( диарея ) и гематологические (высокий уровень аммиака в крови , гемолиз ) эффекты. асцит Часто наблюдается . Молинье и др. (1991) сообщили, что у телят, которых кормили Senecio ridedellii, который содержит только ридделлиин и его N-оксид , в течение 20 дней наблюдалась потеря веса, признаки депрессии , снижение потребления корма, атаксия задних конечностей , асцит и отеки перед смертью. ^{[ 15 ]}

При микроскопическом исследовании выявлены гепатоцеллюлярный некроз и коллапс долек , увеличение количества фибробластов и коллагена , портальный отек , анизокариоз ядер гепатоцитов с некоторой цитомегалией и желчных протоков пролиферация . ^{[ 5 ]}

История

Первое сообщение о выделении «Ридделлиина» было сделано Ричардом Х.Ф. Манске, химиком из Национальной исследовательской лаборатории в Оттаве , Онтарио , Канада . Оно было вручено 13 декабря 1938 года и опубликовано в 17-м томе, раздел B Канадского журнала исследований , январь 1939 года. ^{[ 6 ]}

Формула была подтверждена, а структура была добавлена Роджером Адамсом , К.Э. Хэмлином-младшим, К.Ф. Елинеком и Р.Ф. Филлипсом в Журнале Американского химического общества , 1942 г. ^{[ 1 ]}

См. также

Пирролизидиновый алкалоид , большой класс молекул, содержащих ридделлиин.
Сенекионин , близкородственный пирролизидиновый алкалоид.

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б Адамс, И. Роджер; Хэмлин, К.Э. младший; Елинек, CF; Филлипс, РФ (1942). «Структура ридделлиина, алкалоида Senecio Riddellii ». Журнал Американского химического общества . 64 (12): 2760–2763. дои : 10.1021/ja01264a013 .
^ Технический отчет NTP об исследованиях токсичности ридделлиина. Архивировано 23 октября 2011 г. в Wayback Machine , Национальная программа токсикологии, Серия отчетов о токсичности, номер 27.
^ Национальная токсикологическая программа (2003). «Исследования токсикологии и канцерогенеза ридделлиина (CAS № 23246-96-0) на крысах F344/N и мышах B6C3F1 (исследования через зонд)». Серия технических отчетов Национальной программы токсикологии (508): 1–280. ПМИД 12844193 .
^ 12-й отчет о канцерогенах, заархивированный 25 июня 2011 г. в Wayback Machine , Национальная программа токсикологии.
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я Чан, По (декабрь 1993 г.). «Технический отчет NTP об исследованиях токсичности ридделлиина (номер CAS 23246-96-0), вводимого через зонд крысам F344 и мышам B6C3F1». Серия отчетов о токсичности . 27 : 1–Д9. ISSN 1521-4621 . ПМИД 12209179 .
^ Jump up to: ^а ^б Манске, Ричард Х.Ф. (1 января 1939 г.). «Алкалоиды видов Senecio: Iii. Senecio Integerrimus, S. Longilobus, S. Spartioides и S. Ridellii». Канадский журнал исследований . 17б (1): 1–7. дои : 10.1139/cjr39b-001 . ISSN 1923-4287 .
^ «Ридделлин» (PDF) . Отчет о канцерогенах . Проверено 4 декабря 2018 г.
^ «Журнал Химического общества, Химические коммуникации». Журнал Химического общества, Химические коммуникации . дои : 10.1039/0022-4936/1972 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Чжоу, Мин В.; Цзянь, Ян; Уильямс, Ли Д.; Ся, Цинсу; Черчвелл, Мона; Дорге, Дэниел Р.; Фу, Питер П. (1 сентября 2003 г.). «Идентификация ДНК-аддуктов, полученных из ридделлиина, канцерогенного пирролизидинового алкалоида». Химические исследования в токсикологии . 16 (9): 1130–1137. дои : 10.1021/tx030018y . ISSN 0893-228X . ПМИД 12971801 .
^ Уильямс, Л.; Чжоу, МВт; Ян, Дж.; Янг, Дж. Ф.; Чан, ПК; Дорге, ДР (15 июля 2002 г.). «Токсикокинетика ридделлиина, канцерогенного пирролизидинового алкалоида, и его метаболиты у крыс и мышей» . Токсикология и прикладная фармакология . 182 (2): 98–104. дои : 10.1006/taap.2002.9441 . ISSN 0041-008X . ПМИД 12140173 .
^ Jump up to: ^а ^б Мэй, Нэн; Го, Лэй; Лю, Жуцин; Фаско, Джеймс С.; Чен, Тао (1 ноября 2007 г.). «Изменения экспрессии генов, вызванные онкогенным пирролизидиновым алкалоидом ридделлиином в печени крыс Big Blue» . БМК Биоинформатика . 8 (7): С4. дои : 10.1186/1471-2105-8-S7-S4 . ISSN 1471-2105 . ПМК 2099496 . ПМИД 18047727 .
^ Ван, Ю-Пин; Фу, Питер П.; Чжоу, Мин В. (май 2005 г.). «Метаболическая активация онкогенного пирролизидинового алкалоида ретрорсина, приводящая к образованию аддукта ДНК in vivo» . Международный журнал экологических исследований и общественного здравоохранения . 2 (1): 74–79. дои : 10.3390/ijerph2005010074 . ISSN 1661-7827 . ПМЦ 3814699 . ПМИД 16705803 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Официал., Публикация, МАИР (2002). Некоторые традиционные лекарственные травы, некоторые микотоксины, нафталин и стирол . Женева: Всемирная организация здравоохранения. ISBN 9789283215899 . OCLC 476191138 . {{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
^ Чан, По К.; Хасман, Джозеф К.; Прежан, JD; Ниска, Авраам (15 октября 2003 г.). «Токсичность и канцерогенность ридделлиина у крыс и мышей». Письма по токсикологии . 144 (3): 295–311. дои : 10.1016/S0378-4274(03)00240-6 . ISSN 0378-4274 . ПМИД 12927348 .
^ Джонсон, А.Е.; Молинье, Р.Дж.; Стюарт, LD (март 1985 г.). «Токсичность крестовника Ридделла (Senecio Riddellii) для крупного рогатого скота». Американский журнал ветеринарных исследований . 46 (3): 577–582. ISSN 0002-9645 . ПМИД 3994126 .

[:1-1] Jump up to: ^а ^б Адамс, И. Роджер; Хэмлин, К.Э. младший; Елинек, CF; Филлипс, РФ (1942). «Структура ридделлиина, алкалоида Senecio Riddellii ». Журнал Американского химического общества . 64 (12): 2760–2763. дои : 10.1021/ja01264a013 .

[2] Технический отчет NTP об исследованиях токсичности ридделлиина. Архивировано 23 октября 2011 г. в Wayback Machine , Национальная программа токсикологии, Серия отчетов о токсичности, номер 27.

[3] Национальная токсикологическая программа (2003). «Исследования токсикологии и канцерогенеза ридделлиина (CAS № 23246-96-0) на крысах F344/N и мышах B6C3F1 (исследования через зонд)». Серия технических отчетов Национальной программы токсикологии (508): 1–280. ПМИД 12844193 .

[4] 12-й отчет о канцерогенах, заархивированный 25 июня 2011 г. в Wayback Machine , Национальная программа токсикологии.

[:2-5] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я Чан, По (декабрь 1993 г.). «Технический отчет NTP об исследованиях токсичности ридделлиина (номер CAS 23246-96-0), вводимого через зонд крысам F344 и мышам B6C3F1». Серия отчетов о токсичности . 27 : 1–Д9. ISSN 1521-4621 . ПМИД 12209179 .

[:0-6] Jump up to: ^а ^б Манске, Ричард Х.Ф. (1 января 1939 г.). «Алкалоиды видов Senecio: Iii. Senecio Integerrimus, S. Longilobus, S. Spartioides и S. Ridellii». Канадский журнал исследований . 17б (1): 1–7. дои : 10.1139/cjr39b-001 . ISSN 1923-4287 .

[7] «Ридделлин» (PDF) . Отчет о канцерогенах . Проверено 4 декабря 2018 г.

[8] «Журнал Химического общества, Химические коммуникации». Журнал Химического общества, Химические коммуникации . дои : 10.1039/0022-4936/1972 .

[:3-9] Jump up to: ^а ^б ^с Чжоу, Мин В.; Цзянь, Ян; Уильямс, Ли Д.; Ся, Цинсу; Черчвелл, Мона; Дорге, Дэниел Р.; Фу, Питер П. (1 сентября 2003 г.). «Идентификация ДНК-аддуктов, полученных из ридделлиина, канцерогенного пирролизидинового алкалоида». Химические исследования в токсикологии . 16 (9): 1130–1137. дои : 10.1021/tx030018y . ISSN 0893-228X . ПМИД 12971801 .

[10] Уильямс, Л.; Чжоу, МВт; Ян, Дж.; Янг, Дж. Ф.; Чан, ПК; Дорге, ДР (15 июля 2002 г.). «Токсикокинетика ридделлиина, канцерогенного пирролизидинового алкалоида, и его метаболиты у крыс и мышей» . Токсикология и прикладная фармакология . 182 (2): 98–104. дои : 10.1006/taap.2002.9441 . ISSN 0041-008X . ПМИД 12140173 .

[Mei_S4-11] Jump up to: ^а ^б Мэй, Нэн; Го, Лэй; Лю, Жуцин; Фаско, Джеймс С.; Чен, Тао (1 ноября 2007 г.). «Изменения экспрессии генов, вызванные онкогенным пирролизидиновым алкалоидом ридделлиином в печени крыс Big Blue» . БМК Биоинформатика . 8 (7): С4. дои : 10.1186/1471-2105-8-S7-S4 . ISSN 1471-2105 . ПМК 2099496 . ПМИД 18047727 .

[12] Ван, Ю-Пин; Фу, Питер П.; Чжоу, Мин В. (май 2005 г.). «Метаболическая активация онкогенного пирролизидинового алкалоида ретрорсина, приводящая к образованию аддукта ДНК in vivo» . Международный журнал экологических исследований и общественного здравоохранения . 2 (1): 74–79. дои : 10.3390/ijerph2005010074 . ISSN 1661-7827 . ПМЦ 3814699 . ПМИД 16705803 .

[:4-13] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Официал., Публикация, МАИР (2002). Некоторые традиционные лекарственные травы, некоторые микотоксины, нафталин и стирол . Женева: Всемирная организация здравоохранения. ISBN 9789283215899 . OCLC 476191138 . {{cite book}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )

[14] Чан, По К.; Хасман, Джозеф К.; Прежан, JD; Ниска, Авраам (15 октября 2003 г.). «Токсичность и канцерогенность ридделлиина у крыс и мышей». Письма по токсикологии . 144 (3): 295–311. дои : 10.1016/S0378-4274(03)00240-6 . ISSN 0378-4274 . ПМИД 12927348 .

[15] Джонсон, А.Е.; Молинье, Р.Дж.; Стюарт, LD (март 1985 г.). «Токсичность крестовника Ридделла (Senecio Riddellii) для крупного рогатого скота». Американский журнал ветеринарных исследований . 46 (3): 577–582. ISSN 0002-9645 . ПМИД 3994126 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]