✖


Jump to content

Биспецифическое моноклональное антитело

(Перенаправлено с Биспецифическое антитело )

Биспецифическое моноклональное антитело ( BsMAb , BsAb ) представляет собой искусственный белок , который может одновременно связываться с двумя разными типами антигенов или двумя разными эпитопами одного и того же антигена . [ 1 ] Природные антитела обычно нацелены только на один антиген. БсАб могут изготавливаться в нескольких структурных форматах. BsAbs могут быть разработаны для рекрутирования и активации иммунных клеток, вмешательства в передачу сигналов рецепторов и инактивации сигнальных лигандов, а также для принудительной ассоциации белковых комплексов. [ 2 ] BsAbs были исследованы для иммунотерапии рака , доставки лекарств и болезни Альцгеймера. [ 1 ] [ 3 ]

История развития

[ редактировать ]

Первоначальная концепция BsAbs была предложена Нисоновым и его сотрудниками в 1960-х годах, включая первую идею архитектуры антител и другие открытия. [ 4 ] [ 5 ] В 1975 году проблема получения чистых антител была решена созданием гибридомной технологии , и наступила новая эра моноклональных антител (МоАб). [ 6 ] гибридной гибридомы ( квадромы ). В 1983 году Мильштейн и Куэлло создали технологию [ 7 ] В 1988 году команда Хьюстона изобрела одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv), чтобы минимизировать проблемы рефолдинга, который содержит неправильное спаривание доменов или агрегацию двухцепочечных видов. [ 8 ] В 1996 году BsAbs стали более развитыми, когда появилась технология «кнопки в отверстия». [ 1 ] [ 9 ]

Конструктивные типы и способы изготовления

[ редактировать ]
Три типа биспецифических антител: трифункциональные антитела , химически связанные Fab и биспецифические активаторы Т-клеток (нижний ряд). Синие и желтые части отличают части от отдельных моноклональных антител .

Существует множество форматов BsAb, но две основные категории — это IgG-подобные и неIgG-подобные. [ 10 ] Основными типами методов производства являются квадромы, химическая конъюгация и генетическая рекомбинация, и каждый метод дает уникальный формат. [ 3 ] [ 11 ]

IgG-подобный

[ редактировать ]

Этот формат сохраняет традиционную структуру моноклонального антитела (mAb), состоящую из двух плеч Fab и одной области Fc , за исключением того, что два сайта Fab связывают разные антигены. Наиболее распространенные типы называются трехфункциональными антителами , поскольку они имеют три уникальных сайта связывания на антителе: две области Fab и область Fc. Каждая пара тяжелой и легкой цепи происходит от уникального моноклонального антитела. Область Fc, состоящая из двух тяжелых цепей, образует третий сайт связывания. Эти BsAb часто производятся методом квадромы или гибридной гибридомы . [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]

Ручка DVD-Ig в отверстии
Подход «ручки в дырки» для производства IgG-подобных bsMab показан слева, а диаграмма, изображающая формат DVD-Ig, - справа. Красная точка указывает на возможный сайт внедрения мутаций в тяжелую цепь. Синий и желтый соответствуют отдельным моноклональным антителам.

Однако метод квадромы основан на случайной случайности формирования пригодного для использования BsAb и может быть неэффективным. Другой метод производства IgG-подобных BsAb называется «ручки в отверстия» и основан на введении мутации большой аминокислоты в тяжелой цепи одного моноклонального антитела и мутации небольшой аминокислоты в тяжелой цепи другого моноклонального антитела. Это позволяет целевым тяжелым цепям (и соответствующим им легким цепям) лучше сочетаться друг с другом и делает производство BsAbs более надежным. [ 3 ] [ 11 ]

Не IgG-подобный

[ редактировать ]

Существуют другие BsAbs, у которых полностью отсутствует Fc-область, что приводит к относительно простым стратегиям проектирования. [ 1 ] К ним относятся химически связанные Fab , состоящие только из Fab-областей, и различные типы двухвалентных и трехвалентных одноцепочечных вариабельных фрагментов (ScFvs). Существуют также слитые белки, имитирующие вариабельные домены двух антител. Наиболее развитыми из этих новых форматов являются биспецифические захватчики Т-клеток (BiTE), в которых используется линкер G 4 S для соединения двух ScFvs - одного антитела к CD3 ScFv и одного опухолеассоциированного антигена (TAA) или опухолеспецифического ScFv. - перенаправить Т-клетки на раковые клетки для целевого уничтожения. [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ] Другие платформы включают четырехвалентную антипараллельную структуру (TandAbs) и только VH (Bi-Nanobody). Платформа TandAb образована молекулой четырехвалентного антитела, содержащей два сайта связывания для каждого из двух антигенов. [ 18 ] На этой платформе обратное спаривание двух пептидных цепей образует гомодимерную молекулу. Например, AFM 11 основан на платформе TandAbs и нацелен как на CD3, так и на CD19 для достижения терапевтического эффекта. AFM 11 продемонстрировал дозозависимое ингибирование опухолей Раджи in vivo . [ 19 ] Платформа Bi-Nanobody формирует мультиспецифическое связывание посредством соединения между областями VH двух или более молекул антител. Продукты, разработанные на основе этой платформы, представляют собой небольшие молекулы, и эти небольшие молекулы обладают высокой стабильностью и лучшей проницаемостью для тканей in vivo . [ 20 ] Несмотря на то, что неIgG-подобные BsAb имеют низкую молекулярную массу и, следовательно, высокую проницаемость для опухолевой ткани, период их полураспада относительно короткий, и они требуют многократного введения. [ 1 ]

Несмотря на значительные различия между различными типами и форматами биспецифических антител, процессы их производства состоят из нескольких этапов:

  • Генная инженерия и клонирование. Различные моноклональные антитела или фрагменты антител сливаются. Технология рекомбинантной ДНК применяется для создания одного биспецифического антитела.
  • Приготовление системы экспрессии. Выбирают и готовят систему экспрессии для экспрессии антител. Часто используемыми системами экспрессии терапевтических биспецифических антител являются клетки млекопитающих, такие как клетки CHO, поскольку они эффективны при выполнении сложных посттрансляционных модификаций.
  • Трансфекция и производство белка. Либо посредством стабильной, либо временной трансфекции генетическая информация о желаемых биспецифических антителах вставляется в систему экспрессии, которая, следовательно, соответствующим образом экспрессирует белки.
  • Очистка белка. Принимаются меры по выделению и обогащению биспецифических антител. Это может включать несколько процессов очистки, таких как аффинная хроматография с белком А или пептидное мечение.
  • Характеристика антител. Характеристика и контроль качества завершают производственный процесс. На этом этапе исследуются эффекторные функции, стабильность и специфичность связывания. [ 21 ]

Механизм действия

[ редактировать ]
Механизм действия BsAb на примере катумаксомаба , представляющего собой первое одобренное биспецифическое трифункциональное антитело .

Рекрутирование и активация иммунных клеток

[ редактировать ]

Связывание BsAb с антигенами-мишенями может привести к различным эффектам. Наиболее широкое применение этого подхода приходится на иммунотерапию рака , где BsAbs разрабатываются для одновременного связывания цитотоксической клетки и мишени ( опухолевой клетки), которую необходимо уничтожить. Можно наблюдать мостиковый эффект, который BsAbs оказывает на взаимодействие Т-клеток и раковых клеток, используя визуализацию живых клеток без меток . Катумаксомаб , одно из первых трехфункциональных антител, одобренных для терапевтического использования, связывает как CD3 на цитотоксических Т-клетках , так и EpCAM на аденокарциномах человека . [ 12 ] [ 13 ] Область Fc дополнительно связывается с клеткой, которая экспрессирует рецепторы Fc , например , макрофагом , естественной киллерной клеткой или дендритной клеткой . Поскольку область Fc все еще не повреждена, это позволяет BsAb запускать общие иммунные реакции при распознавании рецептором Fc, такие как антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность или комплемент-зависимая цитотоксичность . [ 14 ] [ 16 ]

Пример раковых клеток, убитых цитотоксическими Т-клетками. без меток Получено с помощью микроскопа для визуализации живых клеток .

Вмешательство в передачу сигналов рецептора и инактивация сигнальных лигандов

[ редактировать ]

Рост опухолевых клеток можно моделировать или модулировать с помощью рецепторной тирозинкиназы (RTK), включая членов семейства Her, или инсулиноподобного фактора роста (IGF). Таким образом, RTK являются предпочтительными мишенями в терапии рака. Хотя на рынке уже доступны моноспецифические IgG, нацеленные на RTK, такие как цетуксимаб (Эрбитукс) и панитумумаб (Вектибикс), оба из которых направлены против HER1. Однако раковые клетки могут переключиться на другой путь, чтобы избежать ингибирования роста, вызванного блокированием одного сигнального пути. Для повышения терапевтической эффективности одновременное вмешательство/блокирование двух (или более) сигнальных путей RTK, достигаемое посредством BsAb для инактивации либо RTK, либо их лиганда, снижает вероятность механизмов ускользания, принятых опухолевыми клетками. [ 22 ] [ 23 ]

Кроме того, при работе с против Эболавируса вакцинами исследование показало, что антитело DVD-Ig можно использовать для предотвращения выхода вируса из эндосомы . Эболавирусы инфицируют клетки путем рецептор-опосредованного эндоцитоза . Исследователи разработали DVD-Ig, внешние вариабельные области которых связываются с поверхностными гликопротеинами вирусной оболочки и проникают в клетку вместе с вирусом. Эти внешние области расщепляются в вирусной эндосоме, обнажая внутренние вариабельные области, которые затем связываются как с вирусом, так и с внутренними рецепторами эндосомы. Блокирование взаимодействия вируса с эндосомальными белками предотвращает выход вируса из эндосомы и дальнейшее заражение. [ 24 ]

Принудительная ассоциация белковых комплексов

[ редактировать ]

Например, эмицизумаб (ранее RG6013) представляет собой производное IgG, содержащее мотивы гетеродимеризации H-цепи, который был объединен с подходом общей легкой цепи для предотвращения проблем с неправильным спариванием L-цепи. [ 25 ] [ 26 ] Имея двухвалентный состав, эмицизумаб объединяет два белковых антигена в один комплекс. Фактор IXa и фактор X в каскаде свертывания крови представляют собой родственные антигены, которые связываются RG6013. Эти два фактора у здорового человека объединяются фактором свертывания крови VIIIa, в то время как у пациентов с нарушением свертываемости крови гемофилией А VIIIa отсутствует. Текущее лечение этого расстройства заключается в добавлении пациентам фактора VIII для уменьшения осложнений, связанных с кровотечением. Но у этих пациентов FVIII может быть признан чужеродным белком из-за отсутствия этого белка и, таким образом, против этого белка будет генерироваться иммунный ответ. Кроме того, фактор VIII имеет короткий период полувыведения (менее 15 часов) и поэтому быстро выводится. Однако гуманизированное BsAb имеет более низкую иммуногенность и длительный период полувыведения из сыворотки по сравнению с FVIII и, таким образом, обеспечивает лучшее лечение гемофилии. [ 2 ]

Преимущества перед обычными моноклональными антителами

[ редактировать ]

Иммунотерапия рака обычными моноклональными антителами не активирует Т-лимфоциты , поскольку Fab-области уже используются для связывания опухолевых клеток, а клетки этого типа не имеют Fc-рецепторов. [ 27 ] Биспецифические антитела также обладают более высоким цитотоксическим потенциалом и связываются с антигенами, которые экспрессируются относительно слабо. [ 28 ] Эффективная доза составляет около 0,01 мг·м. −2 ·д −1 ( миллиграмм на квадратный метр поверхности тела в сутки), что на несколько порядков ниже, чем при использовании обычных антител. [ 27 ] Меньший размер неIgG-подобных BsAb позволяет им достигать антигенов, обычно недоступных для обычных антител. [ 3 ] В случае с вакцинами против Эболы этот метод позволяет антителам воздействовать на внутриклеточные мишени, обычно недоступные при традиционном лечении моноклональными антителами. [ 24 ]

Кроме того, воздействие на более чем одну молекулу может быть полезно для обхода регуляции параллельных путей и предотвращения резистентности к лечению. Связывание или блокирование нескольких мишеней на пути может быть полезным для остановки заболевания, поскольку большинство состояний имеют сложные многогранные эффекты во всем организме. [ 29 ] Вместе с комбинированной терапией BsAbs все чаще используются для лечения определенных типов рака, поскольку со временем у некоторых опухолей развивается устойчивость к ингибиторам контрольных точек и/или костимулирующим молекулам. [ 30 ]

Текущий сценарий применения препаратов bsAb

[ редактировать ]

В настоящее время девять препаратов bsAb одобрены FDA/EMA США и более 180 из них проходят клинические испытания. Первое биспецифическое антитело, получившее одобрение регулирующих органов, блинатумомаб, воздействует на CD19 на В-клетках и CD3 на Т-клетках, что приводит к активации Т-клеток и разрушению В-клеток. [ 31 ] С тех пор FDA США одобрило в общей сложности еще восемь препаратов на основе биспецифических антител: блинатумомаб, эмацизумаб, амивантамаб, тебентафусп, фарицимаб, теклистамаб, мосунетузумаб, эпикоритамаб, глофитамаб. [ 32 ] Среди разрабатываемых в настоящее время программ bsAb комбинация CD3 и поверхностных мишеней опухоли является наиболее популярной парой мишеней. Другими популярными мишенями являются CD3, HER2, PD-1, PD-L1, EGFR, CTLA-4 и т. д., которые, как и иммунные мишени PD-1, PD-L1, BCMA, CD47, CTLA-4, LAG- 3, 4 -1ББ. [ 33 ] Кроме того, с одобрением нескольких новых bsAb с 2022 года и новыми механизмами повышения эффективности, такими как разработка гетеродимерных биспецифических молекул, появилось несколько дополнительных возможностей целевых пар. [ 33 ]

Проблемы и текущие недостатки

[ редактировать ]

IgG-подобные антитела могут быть иммуногенными , а это означает, что область Fc может вызывать вредные последующие иммунные реакции, вызванные клетками, которые активируются рецепторами Fc. [ 3 ] Терапевтическое использование BsAbs в целом все еще находится в стадии разработки, и в настоящее время проводится множество клинических испытаний, определяющих эффективность и безопасность BsAbs для лечения. [ 15 ]

Приложения

[ редактировать ]

Биспецифические антитела находят широкое применение в диагностике и терапии. BsAbs можно комбинировать с HRPO, использовать в стратегиях предварительного таргетинга и для обеспечения лучшей визуализации для раннего выявления при диагностике. При лечении рака BsAbs могут точно нацеливаться на иммунные клетки, помогать и реагировать на иммунные клетки, точно настраивать судьбу и функцию иммунных клеток, улучшать толерантность иммунных клеток и способствовать возвращению к иммунному гомеостазу. BsAbs также можно применять для лечения других заболеваний, включая гемофилию А, диабет, болезнь Альцгеймера и офтальмологические заболевания. [ 1 ]

БсАбс на рынке

[ редактировать ]

В настоящее время в клинической практике используются три биспецифических антитела. Блинатумомаб , нацеленный на CD19 и CD3 , используется при лечении с филадельфийской хромосомой В-клеток острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ). Эмицизумаб факторы свертывания крови IXa и X, используется при лечении гемофилии А. , воздействующий на [ 34 ] Катумаксомаб был отозван с европейского рынка в 2017 году по коммерческим причинам. [ 35 ] Амивантамаб , который нацелен на рецепторы эпидермального фактора роста (EGF) и MET , предназначен для взрослых пациентов с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) с рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). инсерционными мутациями экзона 20 [ 36 ]

Ссылки

[ редактировать ]

Общественное достояние В этой статье использованы общедоступные материалы из Словарь терминов, посвященных раку . Национальный институт рака США .

  1. ^ Jump up to: а б с д и ж Ма Дж, Мо Ю, Тан М, Шен Дж, Ци Ю, Чжао В и др. (2021). «Биспецифические антитела: от исследований к клиническому применению» . Границы в иммунологии . 12 : 626616. дои : 10.3389/fimmu.2021.626616 . ПМЦ   8131538 . ПМИД   34025638 .
  2. ^ Jump up to: а б Контерманн Р.Э., Бринкманн У. (июль 2015 г.). «Биспецифические антитела» . Открытие наркотиков сегодня . 20 (7): 838–847. дои : 10.1016/j.drudis.2015.02.008 . ПМИД   25728220 .
  3. ^ Jump up to: а б с д и Фан Г, Ван З, Хао М, Ли Дж (декабрь 2015 г.). «Биспецифические антитела и их применение» . Журнал гематологии и онкологии . 8 : 130. дои : 10.1186/s13045-015-0227-0 . ПМЦ   4687327 . ПМИД   26692321 .
  4. ^ Нисонофф А, Висслер ФК, Липман Л.Н. (декабрь 1960 г.). «Свойства основного компонента пептического перевара кроличьих антител». Наука . 132 (3441): 1770–1771. Бибкод : 1960Sci...132.1770N . дои : 10.1126/science.132.3441.1770 . ПМИД   13729245 . S2CID   19267292 . (требуется подписка)
  5. ^ Нисонов А., Риверс М.М. (май 1961 г.). «Рекомбинация смеси фрагментов унивалентных антител разной специфичности». Архив биохимии и биофизики . 93 (2): 460–462. дои : 10.1016/0003-9861(61)90296-x . ПМИД   13729244 . (требуется подписка)
  6. ^ Кёлер Г., Мильштейн С. (август 1975 г.). «Непрерывные культуры слитых клеток, секретирующих антитела заданной специфичности». Природа . 256 (5517): 495–497. Бибкод : 1975Natur.256..495K . дои : 10.1038/256495a0 . ПМИД   1172191 . S2CID   4161444 . (требуется подписка)
  7. ^ Мильштейн С., Куэлло AC (октябрь 1983 г.). «Гибридные гибридомы и их использование в иммуногистохимии». Природа . 305 (5934): 537–540. Бибкод : 1983Natur.305..537M . дои : 10.1038/305537a0 . ПМИД   6137772 . S2CID   4264730 . (требуется подписка)
  8. ^ Хьюстон Дж.С., Левинсон Д., Маджетт-Хантер М., Тай М.С., Новотный Дж., Марголис М.Н. и др. (август 1988 г.). «Белковая инженерия сайтов связывания антител: восстановление специфической активности одноцепочечного аналога Fv антидигоксина, продуцируемого в Escherichia coli» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 85 (16): 5879–5883. Бибкод : 1988PNAS...85.5879H . дои : 10.1073/pnas.85.16.5879 . ПМК   281868 . ПМИД   3045807 .
  9. ^ Торговец А.М., Чжу З., Юань JQ, Годдард А., Адамс К.В., Преста Л.Г., Картер П. (июль 1998 г.). «Эффективный путь к биспецифическому IgG человека». Природная биотехнология . 16 (7): 677–681. дои : 10.1038/nbt0798-677 . ПМИД   9661204 . S2CID   41622760 . (требуется подписка)
  10. ^ Ван, Цюн; Чен, Ицюнь; Пак, Джеён; Лю, Сяо; Ху, Ифэн; Ван, Тексинь; Макфарланд, Кевин; Бетенбо, Майкл Дж. (2 августа 2019 г.). «Разработка и производство биспецифических антител» . Антитела . 8 (3): 43. дои : 10.3390/antib8030043 . ISSN   2073-4468 . ПМК   6783844 . ПМИД   31544849 .
  11. ^ Jump up to: а б Лю Х, Саксена А, Сидху СС, Ву Д (01 января 2017 г.). «Fc Engineering для разработки терапевтических биспецифических антител и новых каркасов» . Границы в иммунологии . 8:38 . дои : 10.3389/fimmu.2017.00038 . ПМК   5266686 . ПМИД   28184223 .
  12. ^ Jump up to: а б Мюллер Д., Контерманн Р.Э. (апрель 2010 г.). «Биспецифические антитела для иммунотерапии рака: современные перспективы». Биопрепараты . 24 (2): 89–98. дои : 10.2165/11530960-000000000-00000 . ПМИД   20199124 . S2CID   27797190 .
  13. ^ Jump up to: а б Чеймс П., Бати Д. (2009). «Биспецифические антитела для лечения рака: свет в конце туннеля?» . МАБ . 1 (6): 539–547. дои : 10.4161/mabs.1.6.10015 . ПМЦ   2791310 . ПМИД   20073127 .
  14. ^ Jump up to: а б Линдхофер Х., Моцикат Р., Стейпе Б., Тирфельдер С. (июль 1995 г.). «Предпочтительное спаривание тяжелой и легкой цепей с ограниченным видом в квадромах крысы и мыши. Значение для одностадийной очистки биспецифических антител» . Журнал иммунологии . 155 (1): 219–225. дои : 10.4049/jimmunol.155.1.219 . ПМИД   7602098 . S2CID   34289723 .
  15. ^ Jump up to: а б Ян Ф, Вэнь В, Цинь В (декабрь 2016 г.). «Биспецифические антитела как платформа разработки новых концепций и стратегий лечения» . Международный журнал молекулярных наук . 18 (1): 48. дои : 10.3390/ijms18010048 . ПМЦ   5297683 . ПМИД   28036020 .
  16. ^ Jump up to: а б Бауерле П.А., Рейнхардт К. (июнь 2009 г.). «Биспецифические антитела, взаимодействующие с Т-клетками, для терапии рака». Исследования рака . 69 (12): 4941–4944. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-09-0547 . ПМИД   19509221 .
  17. ^ Возняк-Кнопп Г., Бартл С., Бауэр А., Мостагер М., Войсетшлегер М., Антес Б. и др. (апрель 2010 г.). «Введение антигенсвязывающих сайтов в структурные петли константных доменов иммуноглобулинов: фрагменты Fc с сконструированными сайтами связывания HER2/neu и свойствами антител» . Белковая инженерия, проектирование и отбор . 23 (4): 289–297. дои : 10.1093/протеин/gzq005 . ПМИД   20150180 .
  18. ^ Киприянов С.М., Молденхауэр Г., Шумахер Дж., Кохловиус Б., Фон дер Лит К.В., Матис Э.Р., Литтл М. (октябрь 1999 г.). «Биспецифическое тандемное антитело для терапии опухолей с улучшенным связыванием антигена и фармакокинетикой». Журнал молекулярной биологии . 293 (1): 41–56. дои : 10.1006/jmbi.1999.3156 . ПМИД   10512714 .
  19. ^ Ройш У., Дуэлл Дж., Эллвангер К., Хербрехт С., Накмусс Ш., Фучек И. и др. (04.05.2015). «Четырехвалентное биспецифическое TandAb (CD19/CD3), AFM11, эффективно рекрутирует Т-клетки для мощного лизиса опухолевых клеток CD19(+)» . МАБ . 7 (3): 584–604. дои : 10.1080/19420862.2015.1029216 . ПМК   4622993 . ПМИД   25875246 .
  20. ^ Баннас П., Хамбах Дж., Кох-Нольте Ф. (2017). «Нанотела и антитела к тяжелой цепи человека на основе нанотел как противоопухолевые терапевтические средства» . Границы в иммунологии . 8 : 1603. дои : 10.3389/fimmu.2017.01603 . ПМК   5702627 . ПМИД   29213270 .
  21. ^ Шофилд, Десмонд (3 августа 2023 г.). «Производство биспецифических антител – комплексный обзор» . Проверено 11 декабря 2023 г.
  22. ^ Ярден Ю., Сливковски М.Х. (февраль 2001 г.). «Распутывание сигнальной сети ErbB». Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 2 (2): 127–137. дои : 10.1038/35052073 . ПМИД   11252954 . S2CID   4235503 .
  23. ^ Сламон DJ, Кларк GM, Вонг С.Г., Левин В.Дж., Ульрих А., МакГуайр В.Л. (январь 1987 г.). «Рак молочной железы человека: корреляция рецидива и выживаемости с амплификацией онкогена HER-2/neu». Наука . 235 (4785): 177–182. Бибкод : 1987Sci...235..177S . дои : 10.1126/science.3798106 . ПМИД   3798106 .
  24. ^ Jump up to: а б Вец АЗ, Ньякатура Е.К., Герберт А.С., Хауэлл К.А., Хольцберг Ф.В., Баккен Р.Р. и др. (октябрь 2016 г.). «Стратегия биспецифических антител «троянского коня» для широкой защиты от эболавирусов» . Наука . 354 (6310): 350–354. Бибкод : 2016Sci...354..350W . дои : 10.1126/science.aag3267 . ПМЦ   5647781 . ПМИД   27608667 .
  25. ^ Китазава Т., Игава Т., Сампей З., Муто А., Кодзима Т., Соеда Т. и др. (октябрь 2012 г.). «Биспецифическое антитело к факторам IXa и X восстанавливает гемостатическую активность фактора VIII на модели гемофилии А». Природная медицина . 18 (10): 1570–1574. дои : 10.1038/нм.2942 . ПМИД   23023498 . S2CID   13125020 .
  26. ^ Сампей З., Игава Т., Соеда Т., Окуяма-Нисида И., Морияма С., Вакабаяши Т. и др. (28 февраля 2013 г.). «Идентификация и многомерная оптимизация асимметричного биспецифического антитела IgG, имитирующего функцию активности кофактора фактора VIII» . ПЛОС ОДИН 8 (2): e57479. Бибкод : 2013PLoSO... 857479S дои : 10.1371/journal.pone.0057479 . ПМЦ   3585358 . ПМИД   23468998 .
  27. ^ Jump up to: а б Баргу Р., Лео Э., Цугмайер Г., Клингер М., Гебелер М., Кноп С. и др. (август 2008 г.). «Регрессия опухоли у онкологических больных под действием очень низких доз антител, взаимодействующих с Т-клетками». Наука . 321 (5891): 974–977. Бибкод : 2008Sci...321..974B . дои : 10.1126/science.1158545 . ПМИД   18703743 . S2CID   22628198 .
  28. ^ Вайнер Л.М., Холмс М., Ричесон А., Годвин А., Адамс Г.П., Се-Ма С.Т. и др. (сентябрь 1993 г.). «Характеристики связывания и цитотоксичности биспецифического мышиного моноклонального антитела 2B1» . Журнал иммунологии . 151 (5): 2877–2886. doi : 10.4049/jimmunol.151.5.2877 . ПМИД   8103070 . S2CID   30441206 .
  29. ^ Варела М.А. (июль 2015 г.). «Идентификация последовательностей, общих для более чем одной терапевтической мишени для лечения сложных заболеваний: моделирование высокой вариативности интерактивности последовательностей привело к модуляции устойчивых фенотипов» . БМК Геномика . 16 (1): 530. doi : 10.1186/s12864-015-1727-6 . ПМК   4506634 . ПМИД   26187740 .
  30. ^ Кустас Э., Сарантис П., Папавассилиу А.Г., Карамузис М.В. (апрель 2020 г.). «Механизмы устойчивости ингибиторов контрольных точек в солидных опухолях» . Биомолекулы . 10 (5): 66–82. дои : 10.3390/biom10050666 . ПМЦ   7277892 . ПМИД   32344837 .
  31. ^ Исследования, Центр оценки лекарств и (2 августа 2023 г.). «Биспецифические антитела: область исследований и клинического применения» . FDA .
  32. ^ Исследования, Центр оценки лекарств и (2 августа 2023 г.). «Биспецифические антитела: область исследований и клинического применения» . FDA .
  33. ^ Jump up to: а б krishgen2023 (24 марта 2023 г.). «Популярные мишени для препаратов на основе биспецифических антител» . Кришген Биосистемс . Проверено 16 сентября 2023 г. {{cite web}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
  34. ^ Суурс Ф.В., Луб-де Хооге М.Н., де Врис Э.Г., де Гроот DJ (сентябрь 2019 г.). «Обзор биспецифических антител и конструкций антител в онкологии и клинических проблемах» . Фармакология и терапия . 201 : 103–119. doi : 10.1016/j.pharmthera.2019.04.006 . ПМИД   31028837 .
  35. ^ «Removab: Отзыв регистрационного удостоверения в Европейском Союзе» (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . 10 июля 2017 г.
  36. ^ «Амивантамаб одобрен для EGFR -мутантного НМРЛ» . Открытие рака . 11 (7): 1604.1–1604. Июль 2021 г. doi : 10.1158/2159-8290.CD-NB2021-0351 . ПМИД   34083225 . S2CID   235334950 .
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Bispecific_monoclonal_antibody&oldid=1237633506"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: d27d23bdc69a1c49e075b4a11da19e06__1722355440
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/d2/06/d27d23bdc69a1c49e075b4a11da19e06.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Bispecific monoclonal antibody - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)