Авермектин

Авермектины представляют собой серию лекарств и пестицидов, используемые для лечения паразитического заражения червями и для уменьшения насекомых вредителей . Они представляют собой группу из 16-членных макроциклических производных лактонов с мощными антигельминтными и инсектицидными свойствами. ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]} Эти природные соединения генерируются в виде продуктов ферментации Streptomyces avermitilis , почвенным актиномицетом . Восемь различных авермектинов были выделены в четырех пар гомологовных соединений (A1, A2, B1, B2), с основным (A-компонентом) и незначительным (B-компонентом) компонентом, обычно в отношениях от 80:20 до 90:10. ^{[ 3 ]} Авермектин B1, смесь B1A и B1B, является препаратом и пестицидом абамектин . Другие антельминтики, полученные из авермектинов, включают ивермектин , селамектин , дорамектин , эприномектин .

Половина Нобелевской премии по физиологии или медицине 2015 года была присуждена Уильяму С. Кэмпбеллу и Сатоши Омуре за обнаружение Авермектина, ^{[ 4 ]} «Производные, из которых радикально снизили частоту заболеваемости речной слепоты и лимфатического филариаза , а также демонстрируют эффективность против расширяющегося числа других паразитических заболеваний».

История

В 1978 году в Институте Китасато, из образца почвы, собранного в Кавана, город, ITO City, Ito City , префектура Шизуока, Япония. Позже в том же году изолированный актиномицет был отправлен в исследовательские лаборатории Merck Sharp и Dohme для тестирования. Различные тщательно контролируемые бульоны ферментировали с использованием изолированного актиномицета. Ранние тесты показали, что некоторые из целых, ферментированные бульоны были активны против Nematospiroides Dubius у мышей, по крайней мере, в восьмикратном диапазоне без заметной токсичности. После этого антельминтная активность была выделена и идентифицирована как семейство тесно связанных соединений. Соединения были окончательно охарактеризованы, и новые виды, которые их произвели, были описаны командой в Merck в 1978 году и назвали Streptomyces avermitilis (с прилагательным, вероятно, предназначено, что оно убивает червей). ^{[ 5 ]}

В 2002 году Йоко Такахаши и другие в Институте наук о жизни Китасато, Университет Китасато и в Институте Китасато, предложили Streptomyces avermitilis переименовать Streptomyces avermectinius . ^{[ 6 ]}

Дозирование

Обычно используемая терапия в последнее время основывалась на пероральном, парентеральном , актуальном или точном актуальном (как в ветеринарном репеллельном блох «капель») авермектинов. Они демонстрируют активность в отношении широкого спектра нематод и паразитов членистоногих домашних животных при скорости дозы 300 мкг/кг или менее (200 мкг/кг ивермектин, который, по -видимому, является общим межвидовым стандартом, от людей до лошадей до домашних домашних животных, если не указано иное. ) ^{[ Цитация необходима ]} В отличие от антибиотиков макролида или полиенов , им не хватает значительной антибактериальной или противогрибковой активности. ^{[ 7 ]}

Механизм действия

Авермектины блокируют передачу электрической активности в беспозвоночных нервных и мышечных клетках в основном путем усиления воздействия глутамата на глютаматно-управляемый хлорид-канал , который специфичен для протостомических беспозвоночных, ^{[ 8 ]} с незначительным воздействием на рецепторы гамма-аминобутирической кислоты . ^{[ 9 ]}^{[ 10 ]}^{[ 11 ]} Это вызывает приток хлоридных ионов в клетки, что приводит к гиперполяризации и последующему параличу нервно -мышечных систем беспозвоночных; Сопоставимые дозы не являются токсичными для млекопитающих, потому что они не обладают специфичными для протостома глутаматами хлоридные каналы. ^{[ 12 ]}^{[ сомнительно - обсудить ]}^{[ 8 ]}

Токсичность и побочные эффекты

о сопротивлении авермектинам , которое предполагает модерацию в использовании. Сообщалось ^{[ 13 ]} Устойчивость у Caenorhabditis elegans наблюдалась наиболее очевидным путем-изменение глютаматного канала хлорида . ^{[ 14 ]}^{[ 15 ]} Исследования ивермектина , пиперазина и дихлорвоса в комбинациях также показывают потенциал для токсичности. ^{[ 16 ]} Сообщалось, что авермектин блокирует индуцированную LPS секрецию фактора некроза опухоли , оксида азота , простагландина E2 и увеличения внутриклеточной концентрации CA ²⁺. ^{[ 17 ]} Побочные эффекты обычно преходящие; Тяжелые эффекты редки и, вероятно, происходят только с существенной передозировкой, но включают кому , гипотонию и дыхательную недостаточность , что может привести к смерти. Не существует специфической терапии, но симптоматическое лечение обычно приводит к благоприятному прогнозу. ^{[ 18 ]}^{[ 19 ]}

Авермектин Биосинтез

Ген -кластер для биосинтеза авермектина из S. avermitilis был секвенирован. ^{[ 20 ]} авермектина Кластер генов биосинтеза биосинтеза кодирует ферменты, ответственные за четыре этапа продукции авермектина: 1) Производство авермектина Агликона поликетид -синтазами , 2) модификация Aglycon, 3) синтеза модифицированных сахаров и 4) гликозилирования модифицированного агликона авермектина. Этот кластер генов может производить восемь авермектинов, которые имеют незначительные структурные различия. ^{[ 1 ]}

Организация поликетидной синтазы авермектина

Первоначальный авермектин синтезируется поликетид -синтазой активностью четырех белков (Aves 1, Aves 2, Aves 3 и Aves 4). Активность этого ферментного комплекса похожа на поликетид -синтазы I типа. ^{[ 1 ]} Либо 2-метилбутирил COA, либо изобутирил COA может использоваться в качестве стартовых единиц и расширены на семь ацетатных единиц и пять пропионатных единиц для производства серии Avermectin «A» или серии «B» соответственно. ^{[ 1 ]} Первоначальный Aglycon впоследствии высвобождается из домена тиоэстеразы AVES 4 путем образования внутримолекулярного циклического эфира . ^{[ 1 ]}

Первоначальный авермектин дополнительно модифицируется другими ферментами в кластере генов биосинтеза биосинтеза авермектина. AVEE обладает цитохромом P450 монооксигеназной активностью и облегчает образование кольца Furan между C6 и C8. ^{[ 1 ]} AVEF обладает NAD (P) H-зависимой активностью кеторедуктазы, которая снижает группу C5 кето до гидроксила. ^{[ 1 ]} AVEC влияет на активность дегидратазы во втором модуле (влияя на C22-C23), хотя механизм, с помощью которого он это делает, не ясно. ^{[ 20 ]}^{[ 1 ]} AVED имеет SAM-зависимую активность C5 O-метилтрансферазы. ^{[ 1 ]} Будь то AVEC или AVED ACTS на Aglycon определяет, будет ли полученная авермектин Aglycon производить авермектин, серии «A» или «B» и серия 1 или 2 (см. Таблицу схемы синтеза схемы), соответственно. ^{[ 1 ]}

Девять открытых кадров считывания (ORF1 и Avebi-BVIII) находятся ниже AVEA4, которые известны, связанные с гликозилированием и синтезом сахара. ^{[ 1 ]} AVEBII-BVIII отвечают за синтез DTDP-L- OleAndrose , а Aevebi отвечает за гликозилирование Avermectin Aglycon с DTDP-сагаром. ^{[ 1 ]} Последовательность ORF1 предполагает, что его продукт будет иметь активность редуктазы, но эта функция, по -видимому, не необходима для синтеза авермектина. ^{[ 1 ]}

Другое использование

Абамектин является активным ингредиентом в некоторых коммерческих ловушках для приманки. Ивермектин, сформулированный из Avermectin, имеет широкий спектр применений людей. Согласно документу (ивермектин: «Чудесный наркотик» из Японии: перспектива использования человека), написанная соавтором из наркотиков Сатоши Амура и Энди Крампа для Японской академии, ивермектин улучшил жизнь миллиардов людей во всем мире, а не только для Используется в качестве анти паразита. ^{[ 21 ]}

Смотрите также

Милбемицины являются химически связанной группой паразитицидов.
Авермектин/ивермектин гликорандомизация

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин ^час ^я ^Дж ^k ^л ^м Юн, да; Ким, Э.-С.; Hwang, Y.-S.; Choi, C.-Y. (2004). «Авермектин: биохимическая и молекулярная основа его биосинтеза и регуляции». Прикладная микробиология и биотехнология . 63 (6): 626–34. doi : 10.1007/s00253-003-1491-4 . PMID 14689246 . S2CID 2578270 .
^ Омура, Сатоши; Шиоми, Казуро (2007). «Открытие, химия и химическая биология микробных продуктов» . Чистая и прикладная химия . 79 (4): 581–591. doi : 10.1351/pac200779040581 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Питтерна, Томас; Cassayre, Jérôme; Хютер, Отмар Франц; Юнг, Пьер М.Дж; Maienfisch, Peter; Кессаби, Фиона Мерфи; Каварта, Лора; Тоблер, Ганс (2009). «Новые предприятия в химии авермектинов». Биоорганическая и лекарственная химия . 17 (12): 4085–4095. doi : 10.1016/j.bmc.2008.12.069 . PMID 19168364 .
^ «Нобелевская премия по физиологии или медицине 2015» . Нобелевская премия . 2020-12-03 . Получено 2020-12-03 .
^ Бург, RW; Миллер, Б.М.; Бейкер, EE; Birnbaum, J.; Керри, СА; Hartman, R.; Kong, Y.-L.; Монаган, RL; Олсон, Г.; Паттер, я.; ТУНАК, JB; Wallick, H.; Stapley, EO; Oiwa, R.; Омура С. (1979). «Авермектины, новое семейство мощных антигельминтных агентов: производство организма и ферментации» . Антимикробные агенты и химиотерапия . 15 (3): 361–7. doi : 10.1128/aac.15.3.361 . PMC 352666 . PMID 464561 .
^ Takahashi, Y. (2002). « Streptomyces avermectinius sp. Nov., Штамм, продуцирующий avermectin». Международный журнал систематической и эволюционной микробиологии . 52 (6): 2163–8. doi : 10.1099/00207713-52-6-2163 . PMID 12508884 .
^ Hotson, IK (1982). «Авермектины: новое семейство антипаразитовых агентов». Журнал Южноафриканской ветеринарной ассоциации . 53 (2): 87–90. PMID 6750121 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Wolstenholme, Adrian J. (2012-10-04). «Глутамат-управляемые хлоридные каналы» . Журнал биологической химии . 287 (48). Американское общество биохимии и молекулярной биологии (ASBMB): 40232–40238. doi : 10.1074/jbc.r112.406280 . ISSN 0021-9258 . PMC 3504739 . PMID 23038250 .
^ Калли, Дорис Ф.; Vassilatis, Demetrios K.; Лю, Кен К.; Паррес, Филипп.; Van der ploeg, lex ht; Schaeffer, James M.; Арена, Джозеф П. (1994). «Клонирование чувствительного к авермектину глютамат-управляемому хлоридному каналу от Caenorhabditis elegans». Природа . 371 (6499): 707–11. Bibcode : 1994natur.371..707c . doi : 10.1038/371707a0 . PMID 7935817 . S2CID 4337014 .
^ Bloomquist, Jeffrey R. (1996). «Ионные каналы как цели для инсектицидов». Ежегодный обзор энтомологии . 41 : 163–90. doi : 10.1146/annurev.en.41.010196.001115 . PMID 8546445 .
^ Bloomquist, Jeffrey R. (2003). «Хлоридные каналы как инструменты для разработки селективных инсектицидов». Архивы биохимии насекомых и физиологии . 54 (4): 145–56. doi : 10.1002/arch.10112 . PMID 14635176 .
^ Bloomquist, Jeffrey R. (1993). «Токсикология, режим действия и целевая сайт-опосредованная устойчивость к инсектицидам, действующим на хлоридных каналах». Сравнительная биохимия и физиология c . 106 (2): 301–314. doi : 10.1016/0742-8413 (93) 90138-b . PMID 7904908 .
^ Кларк, JK; Скотт, JG; Кампос, F; Bloomquist, Jr (1995). «Сопротивление авермектинам: степень, механизмы и последствия для управления». Ежегодный обзор энтомологии . 40 (1). Годовые обзоры : 1–30. doi : 10.1146/annurev.en.40.010195.000245 . ISSN 0066-4170 . PMID 7810984 .
^ Гош, Р.; Андерсен, ЕС; Шапиро, JA; Герке, JP; Крюгляк Л. (2012-02-02). «Естественные изменения в субъединице хлоридного канала обеспечивают устойчивость к авермектину у C. elegans » . Наука . 335 (6068). Американская ассоциация по развитию науки (AAAS): 574–578. Bibcode : 2012sci ... 335..574G . doi : 10.1126/science.1214318 . ISSN 0036-8075 . PMC 3273849 . PMID 22301316 .
^ Хоскок, Люси; Раймонд, Валери; Саттелл, Дэвид Б; Wolstenholme, Adrian J (2001). «GLC-3: новая фитронил и BIDN-чувствительная, но нечувствительная к пикротоксинину, подразделение хлорид-канала L-глютамата от Caenorhabditis elegans » . Британский журнал фармакологии . 132 (6). Wiley : 1247–1254. doi : 10.1038/sj.bjp.0703937 . ISSN 0007-1188 . PMC 1572670 . PMID 11250875 .
^ Тот, Ла; Oberbeck, C; Struckign, CM; Frazier, S; Rehg, JE (2000). «Оценка токсичности профилактических обработок для клещей и шнурков у мышей». Современные темы в лабораторной науке о животных . 39 (2): 18–21. PMID 11487234 .
^ Викторов, AV; Юркив, Вирджиния (2003). «Влияние ивермектина на функцию макрофагов печени». Бюллетень экспериментальной биологии и медицины . 136 (6): 569–71. doi : 10.1023/b: bebm.0000020206.23474.e9 . PMID 15500074 . S2CID 851108 .
^ Ян, Чен-Чан (2012). «Острая человеческая токсичность макроциклических лактонов». Текущая фармацевтическая биотехнология . 13 (6): 999–1003. doi : 10.2174/138920112800399059 . PMID 22039794 .
^ Петр, Джон. «Ивермектин» .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Ikeda, H.; Nonomiya, t.; Usami, M.; Ohta, T.; Омура С. (1999). «Организация биосинтетического кластера генов для поликетидного антельминтного макролида авермектина в Streptomyces avermitilis» . Труды Национальной академии наук . 96 (17): 9509–9514. Bibcode : 1999pnas ... 96.9509i . doi : 10.1073/pnas.96.17.9509 . PMC 22239 . PMID 10449723 .
^ Крамп, Энди; Омура, Сатоши (2011). «IverMectin,« Wonder Drug »из Японии: перспектива использования человека» . Материалы Японской академии. Серия B, физические и биологические науки . 87 (2): 13–28. Bibcode : 2011pjab ... 87 ... 13с . doi : 10.2183/pjab.87.13 . PMC 3043740 . PMID 21321478 .

[YoonKim2004-1] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в ^{дюймовый} ^и ^фон ^глин ^час ^я ^Дж ^k ^л ^м Юн, да; Ким, Э.-С.; Hwang, Y.-S.; Choi, C.-Y. (2004). «Авермектин: биохимическая и молекулярная основа его биосинтеза и регуляции». Прикладная микробиология и биотехнология . 63 (6): 626–34. doi : 10.1007/s00253-003-1491-4 . PMID 14689246 . S2CID 2578270 .

[2] Омура, Сатоши; Шиоми, Казуро (2007). «Открытие, химия и химическая биология микробных продуктов» . Чистая и прикладная химия . 79 (4): 581–591. doi : 10.1351/pac200779040581 .

[Pitterna-3] Jump up to: ^а ^{беременный} Питтерна, Томас; Cassayre, Jérôme; Хютер, Отмар Франц; Юнг, Пьер М.Дж; Maienfisch, Peter; Кессаби, Фиона Мерфи; Каварта, Лора; Тоблер, Ганс (2009). «Новые предприятия в химии авермектинов». Биоорганическая и лекарственная химия . 17 (12): 4085–4095. doi : 10.1016/j.bmc.2008.12.069 . PMID 19168364 .

[Nobel-4] «Нобелевская премия по физиологии или медицине 2015» . Нобелевская премия . 2020-12-03 . Получено 2020-12-03 .

[5] Бург, RW; Миллер, Б.М.; Бейкер, EE; Birnbaum, J.; Керри, СА; Hartman, R.; Kong, Y.-L.; Монаган, RL; Олсон, Г.; Паттер, я.; ТУНАК, JB; Wallick, H.; Stapley, EO; Oiwa, R.; Омура С. (1979). «Авермектины, новое семейство мощных антигельминтных агентов: производство организма и ферментации» . Антимикробные агенты и химиотерапия . 15 (3): 361–7. doi : 10.1128/aac.15.3.361 . PMC 352666 . PMID 464561 .

[6] Takahashi, Y. (2002). « Streptomyces avermectinius sp. Nov., Штамм, продуцирующий avermectin». Международный журнал систематической и эволюционной микробиологии . 52 (6): 2163–8. doi : 10.1099/00207713-52-6-2163 . PMID 12508884 .

[7] Hotson, IK (1982). «Авермектины: новое семейство антипаразитовых агентов». Журнал Южноафриканской ветеринарной ассоциации . 53 (2): 87–90. PMID 6750121 .

[Wolstenholme-2012-8] Jump up to: ^а ^{беременный} Wolstenholme, Adrian J. (2012-10-04). «Глутамат-управляемые хлоридные каналы» . Журнал биологической химии . 287 (48). Американское общество биохимии и молекулярной биологии (ASBMB): 40232–40238. doi : 10.1074/jbc.r112.406280 . ISSN 0021-9258 . PMC 3504739 . PMID 23038250 .

[9] Калли, Дорис Ф.; Vassilatis, Demetrios K.; Лю, Кен К.; Паррес, Филипп.; Van der ploeg, lex ht; Schaeffer, James M.; Арена, Джозеф П. (1994). «Клонирование чувствительного к авермектину глютамат-управляемому хлоридному каналу от Caenorhabditis elegans». Природа . 371 (6499): 707–11. Bibcode : 1994natur.371..707c . doi : 10.1038/371707a0 . PMID 7935817 . S2CID 4337014 .

[10] Bloomquist, Jeffrey R. (1996). «Ионные каналы как цели для инсектицидов». Ежегодный обзор энтомологии . 41 : 163–90. doi : 10.1146/annurev.en.41.010196.001115 . PMID 8546445 .

[11] Bloomquist, Jeffrey R. (2003). «Хлоридные каналы как инструменты для разработки селективных инсектицидов». Архивы биохимии насекомых и физиологии . 54 (4): 145–56. doi : 10.1002/arch.10112 . PMID 14635176 .

[12] Bloomquist, Jeffrey R. (1993). «Токсикология, режим действия и целевая сайт-опосредованная устойчивость к инсектицидам, действующим на хлоридных каналах». Сравнительная биохимия и физиология c . 106 (2): 301–314. doi : 10.1016/0742-8413 (93) 90138-b . PMID 7904908 .

[Clark-et-al-1995-13] Кларк, JK; Скотт, JG; Кампос, F; Bloomquist, Jr (1995). «Сопротивление авермектинам: степень, механизмы и последствия для управления». Ежегодный обзор энтомологии . 40 (1). Годовые обзоры : 1–30. doi : 10.1146/annurev.en.40.010195.000245 . ISSN 0066-4170 . PMID 7810984 .

[Ghosh-et-al-2012-14] Гош, Р.; Андерсен, ЕС; Шапиро, JA; Герке, JP; Крюгляк Л. (2012-02-02). «Естественные изменения в субъединице хлоридного канала обеспечивают устойчивость к авермектину у C. elegans » . Наука . 335 (6068). Американская ассоциация по развитию науки (AAAS): 574–578. Bibcode : 2012sci ... 335..574G . doi : 10.1126/science.1214318 . ISSN 0036-8075 . PMC 3273849 . PMID 22301316 .

[Horoszok-et-al-2001-15] Хоскок, Люси; Раймонд, Валери; Саттелл, Дэвид Б; Wolstenholme, Adrian J (2001). «GLC-3: новая фитронил и BIDN-чувствительная, но нечувствительная к пикротоксинину, подразделение хлорид-канала L-глютамата от Caenorhabditis elegans » . Британский журнал фармакологии . 132 (6). Wiley : 1247–1254. doi : 10.1038/sj.bjp.0703937 . ISSN 0007-1188 . PMC 1572670 . PMID 11250875 .

[16] Тот, Ла; Oberbeck, C; Struckign, CM; Frazier, S; Rehg, JE (2000). «Оценка токсичности профилактических обработок для клещей и шнурков у мышей». Современные темы в лабораторной науке о животных . 39 (2): 18–21. PMID 11487234 .

[17] Викторов, AV; Юркив, Вирджиния (2003). «Влияние ивермектина на функцию макрофагов печени». Бюллетень экспериментальной биологии и медицины . 136 (6): 569–71. doi : 10.1023/b: bebm.0000020206.23474.e9 . PMID 15500074 . S2CID 851108 .

[18] Ян, Чен-Чан (2012). «Острая человеческая токсичность макроциклических лактонов». Текущая фармацевтическая биотехнология . 13 (6): 999–1003. doi : 10.2174/138920112800399059 . PMID 22039794 .

[19] Петр, Джон. «Ивермектин» .

[PMID10449723-20] Jump up to: ^а ^{беременный} Ikeda, H.; Nonomiya, t.; Usami, M.; Ohta, T.; Омура С. (1999). «Организация биосинтетического кластера генов для поликетидного антельминтного макролида авермектина в Streptomyces avermitilis» . Труды Национальной академии наук . 96 (17): 9509–9514. Bibcode : 1999pnas ... 96.9509i . doi : 10.1073/pnas.96.17.9509 . PMC 22239 . PMID 10449723 .

[21] Крамп, Энди; Омура, Сатоши (2011). «IverMectin,« Wonder Drug »из Японии: перспектива использования человека» . Материалы Японской академии. Серия B, физические и биологические науки . 87 (2): 13–28. Bibcode : 2011pjab ... 87 ... 13с . doi : 10.2183/pjab.87.13 . PMC 3043740 . PMID 21321478 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]