Преимплантационный фактор
| Преимплантационный фактор | |
|---|---|
 Смоделированная структура преимплантационного фактора | |
| Идентификаторы | |
| Символ | ПИФ |
| Альт. имена | Преимплантационный фактор, PIF, sPIF, PIF* |
Преимплантационный фактор (PIF) представляет собой пептид , секретируемый клетками трофобласта до формирования плаценты на ранних стадиях эмбрионального развития . [ 1 ] Человеческие эмбрионы начинают экспрессировать PIF на стадии 4 клеток , причем экспрессия увеличивается к стадии морулы и продолжается в течение первого триместра. [ 2 ] [ 1 ] [ 3 ] Экспрессия преимплантационного фактора в бластоцисте была обнаружена как ранний коррелят жизнеспособности возможной беременности . [ 1 ] [ 4 ] Преимплантационный фактор был идентифицирован в 1994 году с помощью анализа связывания лимфоцитов и тромбоцитов, где он считался ранним биомаркером беременности. [ 5 ] Он имеет простую первичную структуру с короткой последовательностью из пятнадцати аминокислот без какой-либо известной четвертичной структуры . [ 6 ] Синтетический аналог преимплантационного фактора (обычно обозначаемый в исследованиях как sPIF или PIF*), который имеет идентичную аминокислотную последовательность и имитирует нормальную биологическую активность PIF, был разработан и широко используется в научных исследованиях, особенно в тех, которые направлены на изучение потенциальной терапия для взрослых. [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]
Преимплантационный фактор действует посредством паракринной передачи сигналов ; то есть клетки трофобласта, которые вместе образуют внеэмбриональные ткани, секретируют его на поверхность эндометрия. Известно, что PIF влияет на многие события в процессе имплантации — процесса, посредством которого ранний эмбрион имплантируется в стенку матки. Решающим событием в имплантации человека является то, что клетки трофобласта, экспрессирующие преимплантационный фактор, проникают в стенку матки и обнаруживают плаценту, орган, который соединяет материнское кровоснабжение, а вместе с ним и питательные вещества, с растущим плодом. Это требует изменения гистологии эндометрия ; процесс, называемый децидуализацией . Повышенная экспрессия PIF увеличивает присутствие интегринов эмбриона на стенке эндометрия, способствуя адгезии к стенке матки. [ 10 ] Считается, что PIF модулирует и облегчает глубину проникновения трофобласта в матку в физиологических дозах. [ 1 ]
Регуляция материнской иммунной системы также является критическим событием при имплантации, поскольку ранний эмбрион, по сути, представляет собой частичный аллотрансплантат , то есть ткань, которая признается полностью идентичной ткани матери. [ 11 ] [ 12 ] Следовательно, эмбрион может быть отторгнут и атакован, если его не распознать, что обычно приводит к самопроизвольному выкидышу . [ 11 ] [ 12 ] Преимплантационный фактор регионально модулирует иммунную систему матери, снижая активность периферических материнских лейкоцитов , уменьшая воспаление и, следовательно, также увеличивая вероятность переносимости эмбриона . [ 13 ] Преимплантационный фактор также является антиапоптотическим эффектором , поддерживающим целостность клеток трофобласта посредством внутреннего сигнального пути р53 . [ 14 ] Более того, преимплантационный фактор защищает центральную нервную систему, пути подавляя , способствующие гибели нейронов и способствуя нейрогенезу. [ 7 ] [ 9 ] Также известно, что PIF сигнализирует о недоношенности новорожденных и спасает эмбрионы от токсичной среды матки. [ 7 ] [ 11 ] [ 15 ]
Из-за его многочисленных аутоиммунных и нейропротекторных эффектов в эмбриональной среде преимплантационный фактор изучался в клинических условиях в качестве потенциально новой терапии репродуктивных, аутоиммунных и нейродегенеративных заболеваний. ПИФ был успешно изучен в качестве терапии привычного невынашивания беременности , поскольку он способен спасти нежизнеспособные эмбрионы из враждебной материнской среды. [ 16 ] Также было показано, что он предотвращает сахарный диабет 1 типа у мышей благодаря своей способности модулировать иммунологическую толерантность в поджелудочной железе. [ 8 ] Наконец, он устраняет паралич и нейровоспаление, одновременно способствуя нейрогенезу у взрослых пациентов с нейродегенеративными заболеваниями . [ 11 ] [ 17 ] Он также может снизить тяжесть травм головного мозга, модулируя поведение поддерживающих клеток нервной системы. [ 9 ]
Открытие и структура
[ редактировать ]Преимплантационный фактор имеет простую первичную пептидную структуру с последовательностью из 15 аминокислот (MVRIKPGSANKPSDD). [ 18 ]
Поскольку регуляция иммунной системы матери является необходимым условием успешной имплантации, иммунная система проявляет разные характеристики у беременных и небеременных женщин. В 1994 году преимплантационный фактор был выделен с помощью анализа связывания лимфоцитов с тромбоцитами, в ходе которого сравнивались иммунные реакции и белки, обнаруженные у беременных и небеременных женщин. [ 5 ] В ходе анализа также сравнивались иммунные реакции с мужчинами, чтобы проверить, являются ли белки специфичными для женских репродуктивных тканей. [ 5 ] Результаты предварительного исследования показали, что «предимплантационный фактор» проявляется исключительно у беременных женщин. [ 5 ] На четвертый день после переноса эмбрионов у женщин, перенесших успешное экстракорпоральное оплодотворение , этот белок также был обнаружен, что позволяет предположить, что он играет роль в определении жизнеспособности эмбриона. [ 5 ] Последующие исследования, наиболее плодотворные, включая исследование 1996 года, частично охарактеризовавшее биологическую активность PIF, приняли и установили нынешний термин «преимплантационный фактор» в качестве названия этого нового пептида. [ 6 ]
Функции
[ редактировать ]
Инвазия и адгезия трофобластов
[ редактировать ]Клетки трофобласта образуют внешнюю оболочку бластоцисты в предимплантационном развитии, в конечном итоге образуя более дифференцированные внеэмбриональные ткани, включая плаценту. [ 19 ] Прежде чем эта дифференцировка сможет произойти, инвазия эмбриона и инфильтрация в стенку матки должны строго регулироваться сигналами как матери, так и плода, включая секрецию PIF клетками трофобласта. [ 20 ] В частности, считается, что преимплантационный фактор оказывает паракринное влияние на процесс децидуализации, что в конечном итоге заставляет клетки трофобласта вторгнуться в эндометрий. [ 1 ] По сравнению с нефункциональными короткими пептидами в той же концентрации нанесение ПИФ на эндометрий на этапе имплантации способствовало более глубокой инвазии эмбриона. [ 1 ] Этот эффект не наблюдался в течение неопределенного времени при последовательном повышении концентрации, и любое искусственное повышение PIF выше физиологической концентрации человека (приблизительно 50 нмоль/л ) не приводило к существенному увеличению инвазии эмбриона. [ 1 ] Следовательно, считается, что PIF ограничен в стимулировании инвазии трофобласта материнскими сигналами. [ 1 ] [ 12 ]
Самый внешний слой стенки матки представляет собой эпителиальную ткань, называемую эндометрием, которая требует молекул адгезии к поверхности клеток, называемых интегринами, для прикрепления эмбриона. Было показано, что этот дополнительный паракринный эффект PIF увеличивает экспрессию молекулы интегрина α2β3 на клеточных мембранах клеток эндометрия. [ 10 ] Интегрины представляют собой широкий класс молекул клеточной адгезии, которые позволяют клеткам связываться с внеклеточным матриксом . [ 10 ] Таким образом, они помогают всему эмбриону прикрепиться к стенке матки, что является важным событием для успешного образования плаценты. [ 10 ]
Материнская иммунная толерантность
[ редактировать ]Эмбрион иммунологически характеризуется как частичный аллотрансплантат, поскольку он не является материнской тканью. [ 3 ] [ 11 ] Во время оплодотворения отцовский сперматозоид сливается с материнской яйцеклеткой, образуя зиготу . Фенотипически зигота экспрессирует определенные эпитопы , которые контролируются генами, унаследованными от отца, что делает эмбрион чужеродным материалом. Чтобы произошла успешная имплантация, иммунная система матери должна терпеть присутствие эмбриона, не инактивируя при этом полностью его врожденную реакцию на чужеродные патогены. Этот процесс не всегда успешен; действительно, иммунное отторжение эмбриона матерью является распространенной и хорошо изученной причиной привычного невынашивания беременности. [ 16 ]
Преимплантационный фактор играет важную роль в передаче сигналов об этом поведении при трансплантации; например, было показано, что он сигнализирует о противовоспалительной реакции в широком спектре мононуклеарных клеток периферической крови . [ 3 ] PIF также влияет на сходные белки цитоскелета в клетках CD14+ , CD8+ и CD4+, что позволяет предположить, что они играют широкую и интегративную роль в модуляции иммунной системы матери. [ 21 ] В частности, PIF ингибирует процесс агрегации тромбоцитов в Т-хелперных лимфоцитах и скелетных белках в цитотоксических Т-клетках. [ 21 ] Хотя PIF ослабляет или модулирует иммунную систему, он не влияет на реакцию на другие патогены или инородные материалы. [ 11 ] Этот модулирующий эффект на иммунологическую толерантность отвечает за сильную корреляцию между экспрессией PIF и жизнеспособностью беременности. [ 4 ]
Жизнеспособность беременности
[ редактировать ]Экспрессия преимплантационного фактора в эмбрионе сильно коррелирует с вероятностью живорождения . [ 4 ] [ 21 ] Эта наблюдаемая жизнеспособность обусловлена не только способностью PIF опосредовать процесс имплантации и аллотрансплантации, но также и его способностью способствовать активации и целостности определенных внутриклеточных мишеней, которые положительно связаны с нормальными процессами развития. [ 21 ] Например, известно, что PIF воздействует на фермент дисульфид -изомеразу , который снижает внутриклеточный окислительный стресс , а также на белки теплового шока , которые являются молекулярными шаперонами , которые гарантируют, что белки, продуцируемые клеткой, свернутся в правильную конформацию для своей функции. [ 22 ] Кроме того, известно, что PIF способствует выработке жизненно важных белков цитоскелета, включая актин и тубулин , которые необходимы для текущего морфологического развития нервных аксонов и внутренних органов жизненно важных органов. [ 15 ] Аксоны используют кольцевые полимеры тубулина, называемые микротрубочками, для транспортировки внутриклеточного материала между телом клетки и окончанием аксона и требуют актина для образования синапсов . [ 23 ] Следовательно, они важны для организации и функционирования растущей иммунной системы.
Кроме того, когда маточную сыворотку пациенток с привычным невынашиванием беременности наносят на эмбрионы, положительные на PIF, они проявляют способность противостоять токсину и способны выжить. [ 22 ] В совокупности эти наблюдения и сочетание внутриклеточных эффектов позволяют предположить, что ПИФ оказывает многогранное воздействие, направленное на жизнеспособную беременность.
Нейрогенный и антиапоптотический эффекты.
[ редактировать ]В пренатальном периоде PIF оказывает нейропротекторное действие. Он защищает растущий плод от неонатальной недоношенности , предотвращая рождение плода до того, как произойдет адекватное развитие нервной системы. [ 7 ] [ 11 ] Нейрогенные эффекты ПИФ не ограничиваются пренатальной средой; на самом деле считается, что PIF оказывает воздействие на протяжении всей жизни. На взрослых моделях PIF оказывает множественное нейрогенное действие: он способствует росту нейронов и уменьшает нейровоспаление. [ 7 ] [ 11 ] [ 17 ] Считается, что такое воздействие достигается за счет модуляции передачи сигналов через повсеместно распространенные протеинкиназы А и протеинкиназы С. внутриклеточные сигнальные пути [ 7 ] PIF также ингибирует микроРНК let-7, последовательность, которая сильно активируется в центральной нервной системе. Система Let-7 связана с гибелью клеток в нейронах, а PIF, как известно, ингибирует этот процесс. [ 9 ] У крыс, у которых было вызвано гипоксически-ишемическое повреждение головного мозга, PIF был способен стимулировать рост нейронов, уменьшать вредные реакции нейроглии и генерировать значительный объем коры головного мозга , что позволяет предположить, что он может спасти крыс от побочных эффектов повреждения головного мозга. [ 9 ]
PIF также оказывает ряд антиапоптотических воздействий на вневорсинчатые трофобласты человека, опосредованных геном TP53 . [ 14 ] Апоптоз — это контролируемый процесс гибели клеток, который не должен происходить, чтобы клетка могла пролиферировать. PIF оказывает специфическое антиапоптотическое действие за счет снижения фосфорилирования белка p53 по остатку серина-15. Без фосфорилирования р53 нестабилен и подвергается убиквитилированию , сигнализируя трофобласту и клеткам эндометрия о его деградации в протеасомах и ослабляя последующие апоптотические эффекты. PIF, в частности, коррелирует с увеличением экспрессии антиапоптотического эффектора BCL2 и снижением экспрессии проапоптотического эффектора BAX . [ 14 ] BCL2, который активируется PIF, гарантирует, что цитохром c остается внутри внутренней мембраны митохондрий и, следовательно, не запускает выработку апоптосомы в цитозоле клетки. BAX, активность которого снижается с помощью PIF, продуцирует трансмембранные транспортные каналы , которые высвобождают цитохром с, вызывая апоптоз. В совокупности эти биохимические эффекты показывают, что PIF сигнализирует против внутренних механизмов апоптоза в клетках вневорсинчатого трофобласта, позволяя им пролиферировать до того, как они имплантируются в стенку матки.
Терапевтическое использование
[ редактировать ]Учитывая его многогранную функциональность, включая аутоиммунные, нейропротекторные и антиапоптотические эффекты, преимплантационный фактор широко изучался как потенциальный терапевтический агент как в репродуктивном, так и в нерепродуктивном медицинском контексте. PIF также имеет преимущество из-за его легко воспроизводимой биохимической структуры. [ 6 ] В репродуктивном контексте PIF изучался как средство лечения бесплодия . У женщин с привычным невынашиванием беременности лечение ПИФ способно спасти нежизнеспособный эмбрион и способствует успешной имплантации и наступлению беременности. [ 16 ] Это происходит за счет смягчения токсического влияния определенных факторов, которые естественным образом возникают в матке, таких как кислотность. [ 16 ]
PIF также изучался в ряде других нерепродуктивных контекстов. Благодаря способности PIF ослаблять механизмы атаки мононуклеарных иммунных клеток, он был использован в качестве успешного лечения аутоиммунных заболеваний, включая сахарный диабет 1 типа, в исследованиях на мышах. Сахарный диабет 1 типа характеризуется неправильным распознаванием бета-клеток островков поджелудочной железы как чужеродного материала. [ 8 ] Эти исследования показывают, что PIF способен сохранять целостность бета-клеток островков поджелудочной железы, спасая их от аутоиммунных атак, вызывающих диабет. [ 8 ] На взрослых моделях PIF также обращает вспять патологическое нейровоспаление, вызванное аутоиммунными заболеваниями, такими как рассеянный склероз . [ 17 ] Он также устраняет паралич и способствует росту нейронов у пациентов с нейродегенерацией. [ 11 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час Дузый СМ, Барнеа ЭР, Ли М, Хуанг С.Дж., Крикун Г., Пайдас М.Дж. (октябрь 2010 г.). «Преимплантационный фактор способствует инвазии трофобласта в первом триместре» . Американский журнал акушерства и гинекологии . 203 (4):402.e1–4. дои : 10.1016/j.ajog.2010.06.060 . ПМЦ 2947608 . ПМИД 20708167 .
- ^ Заре Ф., Сейфати С.М., Дехган-Маншади М., Фесахат Ф. (май 2020 г.). «Преимплантационный фактор (PIF): пептид с разнообразными функциями» . Вспомогательная репродукция JBRA . 24 (2): 214–218. дои : 10.5935/1518-0557.20190082 . ПМК 7169918 . ПМИД 32202400 .
- ^ Перейти обратно: а б с Барнеа Э.Р., Кирк Д., Раму С., Ривней Б., Руссев Р., Пайдас М.Дж. (октябрь 2012 г.). «Фактор преимплантации (PIF) управляет системным противовоспалительным ответом иммунных клеток: влияние на мононуклеарные клетки периферической крови». Американский журнал акушерства и гинекологии . 207 (4): 313.e1–11. дои : 10.1016/j.ajog.2012.07.017 . ПМИД 23021695 .
- ^ Перейти обратно: а б с Стаматкин К.В., Руссев Р.Г., Стаут М., Абсалон-Медина В., Раму С., Гудман С., Кулам С.Б., Гилберт Р.О., Годке Р.А., Барнеа Э.Р. (май 2011 г.). «Фактор преимплантации (PIF) коррелирует с ранним развитием эмбрионов млекопитающих на коровьих и мышиных моделях» . Репродуктивная биология и эндокринология . 9 (1): 63. дои : 10.1186/1477-7827-9-63 . ПМК 3112407 . ПМИД 21569635 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Барнеа Э.Р., Лахиджани К.И., Руссев Р., Барнеа Дж.Д., Кулам CB (октябрь 1994 г.). «Использование анализа связывания лимфоцитов с тромбоцитами для обнаружения предимплантационного фактора: количественный анализ». Американский журнал репродуктивной иммунологии . 32 (3): 133–8. дои : 10.1111/j.1600-0897.1994.tb01103.x . ПМИД 7880393 . S2CID 20230576 .
- ^ Перейти обратно: а б с Руссев Р.Г., Кулам С.Б., Кайдер Б.Д., Яркони М., Ливис П.С., Барнеа Э.Р. (ноябрь 1996 г.). «Эмбриональное происхождение преимплантационного фактора (PIF): биологическая активность и частичная характеристика» . Молекулярная репродукция человека . 2 (11): 883–7. дои : 10.1093/моль/2.11.883 . ПМИД 9237230 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Мюллер М., Шоберляйн А., Чжоу Дж., Йогергер-Мессерли М., Опплигер Б., Рейнхарт У., Бордей А., Сурбек Д., Барнеа Э.Р., Хуан Ю., Пайдас М. (декабрь 2015 г.). «Фактор преимплантации усиливает нейропротекцию посредством модуляции передачи сигналов протеинкиназы А и протеинкиназы С» . Смерть клеток и дифференцировка . 22 (12): 2078–86. дои : 10.1038/cdd.2015.55 . ПМЦ 4816111 . ПМИД 25976303 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Вайс Л, Бернштейн С, Джонс Р, Амунугама Р, Крисман Д, Джебейли Л, Альмоги-Хазан О, Хазан О, Ехтин З, Яхтин Дж, Шайнер Р, Рейбштейн И, Триш Е, Славин С, Ор Р, Барнеа ЭР ( август 2011 г.). «Аналог преимплантационного фактора (PIF) предотвращает развитие сахарного диабета I типа (TIDM), сохраняя функцию поджелудочной железы у мышей NOD». Эндокринный . 40 (1): 41–54. дои : 10.1007/s12020-011-9438-5 . ПМИД 21424847 . S2CID 21571195 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Мюллер М., Чжоу Дж., Ян Л., Гао Ю., Ву Ф., Шоберляйн А., Сурбек Д., Барнеа Э.Р., Пайдас М., Хуан Ю. (сентябрь 2014 г.). «Фактор преимплантации способствует нейропротекции, воздействуя на микроРНК let-7» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (38): 13882–7. Бибкод : 2014PNAS..11113882M . дои : 10.1073/pnas.1411674111 . ПМК 4183321 . ПМИД 25205808 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Барни Э.Р., Кирк Д., Пайдас М.Дж. (июль 2012 г.). «Роль преимплантационного фактора (PIF), способствующая имплантации эмбриона: увеличивает эндометриальный интегрин-α2β3, амфирегулин и эпирегулин, одновременно снижая экспрессию бетацеллюлина через МАРК в децидуальной оболочке» . Репродуктивная биология и эндокринология . 10 (1): 50. дои : 10.1186/1477-7827-10-50 . ПМЦ 3444419 . ПМИД 22788113 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я Барнеа Э.Р., Альмоги-Хазан О., Ор Р., Мюллер М., Риа Ф., Вайс Л., Пайдас М.Дж. (декабрь 2015 г.). «Иммунорегуляторные и нейропротекторные свойства преимплантационного фактора: от новорожденного до взрослого». Фармакология и терапия . 156 : 10–25. doi : 10.1016/j.pharmthera.2015.10.008 . ПМИД 26546485 .
- ^ Перейти обратно: а б с Хирн Дж. П. (март 1986 г.). «Диалог эмбриона и матери на ранних сроках беременности у приматов» . Журнал репродукции и фертильности . 76 (2): 809–19. дои : 10.1530/jrf.0.0760809 . ПМИД 3517317 .
- ^ Нэш Д.М., Пэддисон Дж., Дэвис Морел М.К., Барни ER (ноябрь 2018 г.). «Преимплантационный фактор модулирует острые воспалительные реакции эндометрия лошадей» . Ветеринария и наука . 4 (4): 351–356. дои : 10.1002/vms3.126 . ПМК 6236140 . ПМИД 30273998 .
- ^ Перейти обратно: а б с Мойнджи Х., Сантос Э.Д., Гуесс Р.Дж., Сверковски-Бланшар Н., Серазин В., Барнеа Э.Р., Виалар Ф., Дьедонне М.Н. (декабрь 2016 г.). «Преимплантационный фактор является антиапоптотическим эффектором в трофобластах человека, включающим сигнальный путь р53» . Смерть клеток и болезни . 7 (12):e2 дои : 10.1038/cddis.2016.382 . ПМК 5261002 . ПМИД 27906186 .
- ^ Перейти обратно: а б Дузый К.М., Пайдас М.Дж., Джебайли Л., Хуанг Дж.С., Барнеа Э.Р. (2014). «Преимплантационный фактор (PIF*) стимулирует эмбриотрофические и нейропротекторные децидуальные гены: эффект сводится на нет эпидермальным фактором роста» . Журнал расстройств нервного развития . 6 (1): 36. дои : 10.1186/1866-1955-6-36 . ПМЦ 4470351 . ПМИД 26085845 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Барнеа Э.Р., Бардер Т.Дж., Стаматкин С., Кулам С.Б., Руссев Р.Г., Абсалон-Медина В., Гилберт Р., Лубман Д.М., Лю Ю., Пайдас М.Дж. (2011). «Преимплантационный фактор (PIF*) напрямую воздействует на эмбрионы и спасает их от неблагоприятной окружающей среды: актуальность при привычном невынашивании беременности». Журнал репродуктивной иммунологии . 90 (2): 141–142. дои : 10.1016/j.jri.2011.06.023 . ISSN 0165-0378 .
- ^ Перейти обратно: а б с Вайс Л., Ор Р., Джонс Р.К., Амунугама Р., ДжеБейли Л., Раму С., Бернштейн С.А., Ехтин З., Альмоги-Хазан О., Шайнер Р., Рейбштейн И., Вортмейер А.О., Пайдас М.Дж., Зейра М., Славин С., Барнеа Э.Р. ( январь 2012 г.). «Преимплантационный фактор (PIF *) обращает вспять нейровоспаление, способствуя восстановлению нервов в модели EAE». Журнал неврологических наук . 312 (1–2): 146–57. дои : 10.1016/j.jns.2011.07.050 . ПМИД 21996270 . S2CID 12460162 .
- ^ Пайдас М.Дж., Крикун Г., Хуанг С.Дж., Джонс Р., Романо М., Аннунциато Дж., Барнеа Э.Р. (май 2010 г.). «Геномное и протеомное исследование воздействия преимплантационного фактора на децидуальные клетки человека» . Американский журнал акушерства и гинекологии . 202 (5): 459.e1–8. дои : 10.1016/j.ajog.2010.03.024 . ПМЦ 2867836 . ПМИД 20452489 .
- ^ Дузый С., Хеллер Д., Маннион С., Кениг С., Замудио С., Иллсли Н. (2016). «Доказательства того, что слияние вневорсинчатого трофобласта в многоядерные гигантские клетки трофобласта включает мезенхимально-эпителиальный переход». Плацента . 45 : 96–97. дои : 10.1016/j.placenta.2016.06.124 . ISSN 0143-4004 .
- ^ Жонио Э., Барнеа Э.Р., Эдвардс Р.Г. (1997). Эмбриональная медицина и терапия . Издательство Оксфордского университета. ISBN 978-0-19-262729-2 . ОСЛК 37444013 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Барнеа Э.Р., Айрабедян С., Тодорова К., Альмоги-Хазан О. Ор Р., Гуингаб Дж., МакЭлхинни Дж., Фернандес Н., Бардер Т. (июль 2016 г.). «Преимплантационный фактор (PIF *) регулирует системный иммунитет и воздействует на защитные регуляторные белки и белки цитоскелета». Иммунобиология . 221 (7): 778–93. дои : 10.1016/j.imbio.2016.02.004 . ПМИД 26944449 .
- ^ Перейти обратно: а б Стаматкин CW, Руссев Р.Г., Стаут М., Кулам CB, Триче Э., Годке Р.А., Барнеа Э.Р. (октябрь 2011 г.). «Преимплантационный фактор сводит на нет токсичность эмбрионов и способствует развитию эмбрионов в культуре» . Репродуктивная биомедицина онлайн . 23 (4): 517–24. дои : 10.1016/j.rbmo.2011.06.009 . ПМИД 21900046 .
- ^ Дент Э.В., Баас П.В. (апрель 2014 г.). «Микротрубочки в нейронах как носители информации» . Журнал нейрохимии . 129 (2): 235–9. дои : 10.1111/jnc.12621 . ПМЦ 3979999 . ПМИД 24266899 .